化学论述题

化学论述题

药物化学

●生物技术药物与传统药物相比特点（21）

1.生物技术药物绝大多数为生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物

2.稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活

3.分子量大，以多聚体形式存在为主，难以透过胃肠道黏膜上皮细胞层，吸收少，不口服一般注射给药，对于长期给药的病人而言，是很不方便的

4.临床使用剂量少，药理活性高，副作用少，过敏反应少

5.体内半衰期短，从血中消除较快，作用时间短，没有充分发挥其作用

●先导化合物发现途径（22:药物研发，答了这个知识点）

1.从天然产物得到先导化合物，青霉素是从药用植物黄花蒿中分离出来的含有过氧桥的倍半萜内酯化合物

2.以现有药物作为先导化合物：

(1)由药物副作用发现先导化合物：吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来

(2)通过药物的代谢研究发现先导化合物：羟布宗是保泰松的活性代谢物

(3)以现有突破性药物作为先导化合物：兰索拉唑是以奥美拉唑为先

导化合物结构改造得到的，其活性比奥美拉唑更强

3.用活性内源性物质作先导化合物：以炎症介质5-羟色胺为先导化

合物研发了抗炎药吲哚美辛

4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物：通过一定的合成模块

组合构建大量不同结构的化学物，高通量筛选具有生物活性的化合物，再

确定其结构

5.利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物：以生物靶点为基础，利

用计算机软件对华和我进行靶向合理筛选

●简要说明药物代谢在药物研究中的作用并举例从药物代谢中发现的

新药

1.作用

（1）设计和发现新药：寻找和发现新的先导化合物，对先导化合物

的结构修饰，对新药研究的指导作用

（2）优化药物的药动学性质：通过修饰缩短或延长药物的作用时间，指导设计适当的剂型

（3）解释药物的作用机制

2.举例

（1）羟布宗是保泰松的活性代谢物

（2）奥沙西泮是地西泮的活性代谢物

新药研发的方法

1.新药发现通常分为治疗靶分子的确定和选择，靶分子的优化，先导

化合物的治疗靶标后，获得与所选择的靶标能相互作用的具有确定生物活

性的化合物；先导化合物的优化，即对先导化合物的结构进行修饰和改造，提高化合物的活性和选择性，降低毒性，建立构效关系，理解分子的作用

模式，评估化合物的药代动力学性质，确定候选药物。

2.对候选药物进行开发，即按照规定要求进行较为系统的临床前研究

和临床研究。临床前研究主要包括药学研究、药效学、药动学和安全性评估，临床研究是在人体进行的药物系统性研究，以确证新药的疗效和安全性，大致分为I~III期。

●孪药设计的目的、方式

1.目的

（1）挛药是指两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀

合成新的分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性

或产生新的药理活性

（2）将两个相同药理作用的药物或同一药物的两个不同分子拼合，

产生协同作用的，如阿司匹林和对乙酰氨基酚缀合成副作用较小的贝诺酯（3）将两个不同药理作用的药物拼合产生新作用，如泼尼松龙和苯

丁酸氮芥缀合形成抗肿瘤药物泼尼莫司汀，降低苯丁酸氮芥的毒性

2.方式

（1）与前药相同的方法，使孪药加入体内后裂解为两个原药后起作用，如贝诺酯

（2）体内不裂解，如血管扩张药肼屈嗪和B-受体阻滞剂拼合成综合作用的普齐地洛

●以联苯双酯为例，叙述如何从传统药物/中药中发现新药

1.从传统药物中分离提取出有效成分，进行结构鉴定，以此有效成分作为药物或作为先导物直接进行结构修饰，得到较优药物，这就是利用现代药物化学的方法来研究、开发新药的手段

2.本例中分离时得到的有效成分含量太少，全合成难度较大，难以提供足够的样品进行药理研究，故而转向其合成中间体进行研究，成功开发出肝病辅助药联苯双酯

●基因治疗目前的问题和解决途径

1.需要更多切实有效的治疗基因：有赖于人类基因组计划，尤其功能基因组学的发展

2.缺乏高效特异的基因导入系统：问题关键在于载体构建

3.治疗基因表达缺乏可调控性：实现可调控性表达的最理想方式是模拟人体内基因本身的调控形式，如采用特异的调控元件控制基因表达的时空性

●苯乙胺类肾上腺素能激动剂SAR（17）

1.B-苯乙胺基本结构为活性必须

2.B位上的羟基对活性有显著影响，B-碳的绝对构型为活性构型，活性较好

3.a位上引入甲基则因空间位阻，使作用时间延长，外周减弱，中枢加强

4.儿茶酚胺结构存在可显著增加a、B活性

5.R上甲基到叔丁基，a效应减弱，B效应增强，B2选择性高（叔丁基）

●去甲肾上腺素合成、对寻找新药的启示

1.合成：由酪氨酸羟化酶将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺，之后在多巴胺B-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素

2.对寻找新药的启示

（1）影响NA生物合成、贮存、代谢

（2）影响受体附加NA浓度，模拟或阻断NA对受体的作用

（3）影响突触后膜调节作用

●比较肾上腺素与麻黄碱的结构特点、作用异同

1.具有邻苯二酚结构的肾上腺素作用虽强，但易受COMT代谢，使口服活性低

2.麻黄碱：

（1）无酚羟基

（2）a-碳上有甲基取代，增加空间位阻，不易被MAO代谢，稳定性增强，活性低于肾上腺素，但作用时间比肾上腺素大大延长