附录KE粒度和粒度分布测定法

附录H E粒度和粒度分布测定法率，以补偿供试品发生变化时的热效应，从而使供试品与参比 物之间的温度始终保持不变（么了=0)。

由于A T-0，所以供 试品与参比物之间没有附加的热传导。

热流型差示扫描量热 分析仪是在输给供试品与参比物相同的功率条件下，测定供 试品与参比物两者的温度差（4了），通过热流方程将温度差(A T)换算成热量差（dQ/dT)。

热流型差示扫描量热分析仪应用较为广泛。

差示扫描量热分析的定量测定准确度通常好于差热分析。

D T A曲线与D SC曲线的形状极为相似，横坐标均为温度TX或时间0，不同之处仅在于前者的纵坐标为而后者为dQ/d丁。

在两者的曲线上，随样品不同而显示不同的吸热峰或放热峰。

在差热分析或差示扫描量热分析中，可使用《-氧化铝作为惰性参比物，通常可以采用氧化铝空坩埚或其他惰性空坩埚作为参比物应用。

仪器应根据操作规程，定期使用有证标准物质对温度（高 纯铟或锌等)进行校准，以保证检测结果的准确性。

差热分析与差示扫描量热分析可用于下列数据的测量。

1.转换温度D T A或DSC两种实验方法均客观地记录了物质状态发生变化时的温度。

例如熔融曲线可显示熔融发生时的温度(onset值）和峰值温度（peak值）。

但这两种温度值与熔点值可能并不一致（由于升温速率等影响）。

2.转换热焓吸热或放热峰的峰面积正比于相应的热焓变化，即：M-A H=K• A式中M为物质的质量；为单位质量物质的转换热焓；A为实测的峰茴积；K为仪器常数。

先用已知值的标准物质测定仪器常数K后，即可方 便地利用上式由实验求取样品的转换热焓。

当不同样品的化学成分相同，而差热分析或差示扫描量热分析获得的测量转换温度值或转换热焓值发生变化时，表 明不同样品的晶型固体物质状态存在差异。

3.纯度理论上，化学固体纯物质均具有一定的熔点（T。

）或无限 窄的熔距，并吸收一定的热量（熔融热焓任何熔距的展宽或熔点下降都意味着物质化学纯度的下降。

杂质所引起 的熔点下降可由范特霍夫方程表示。

式中T为热力学温度，K;X2为杂质的浓度(摩尔分数A H f为纯物质的摩尔熔融热焓;K为气体常数；• 388 •k为熔融时杂质在固相与液相中的分配系数。

假定熔融时无固溶体形成，即丨=0，此时可对式（1)积 分，得：v(T0— T m)A H f/0、w n^⑵式中T0为纯物质的熔点，K;Tm为供试品的实测熔点，K。

由实验测得丁。

和T m后，代入式（2)即可求得供试 品中杂质的含量。

无定型态固体物质（或非晶态物质）可能没有明确的熔点 (T。

）或呈现宽熔距现象，其熔距宽度与物质的化学纯度或晶型 纯度无关。

无定型固体物质状态亦不符合范特霍夫方程规律。

三、热载台显微镜热载台显微镜可观测供试品的物相变化过程，通过光学 显微镜或偏光显微镜直接观测并记录程序温度控制下供试品 变化情况。

热载台显微镜的观察结果可对热重分析、差热分析、差示 扫描量热分析给予更直观的物相变化信息。

热载台显微镜的 温度控制部分需要校准。

四、测定法热重分析、差热分析、差示扫描量热分析、热载台显微镜分析的测定方法，应按各仪器说明书操作。

为了尽可能得到 客观、准确、能够重现的热分析曲线或相变规律，首先应在室 温至比分解温度（或熔点）髙10〜20°C的宽范围内做快速升温 或降温速率（每分钟10〜20°C)的预试验，然后在较窄的温度范围内，以较低的升温或降温速率（必要时可降至每分钟r c)进行精密的重复试验，以获得准确的热分析结果。

热分析报告应附测定条件，包括仪器型号、温度的校正值、供试品的取用量和制备方法、环境气体、温度变化的方向 和速率，以及仪器的灵敏度等。

需要指出的是,利用范特霍夫方程测定纯度时，是建立在 杂质不形成固溶体的假设之上的，所以本法的应用具有一定的局限性，特别是当供试品为混晶物质（即不同晶型的混合物 熔点值无差异）或熔融时分解的物质，则难以准确地测定其化 学或晶型纯度。

■[修订]附录K E粒度和粒度分布测定法本法用于测定原料药和药物制剂的粒子大小或粒度分布。

其中第一法、第二法用于测定药物制剂的粒子大小或限度，第三法用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。

第一法（显微镜法）本法中的粒度，系以显微镜下观察到的长度表示。

目镜测微尺的标定■照显微鉴别法(《中国药典》2010年版 一部附录n c)标定。

■[修订]测定法取供试品，用力摇匀，黏度较大者可按各品种项 下的规定加适量甘油溶液（1 — 2)稀释，照该剂型或各品种项附录K E粒度和粒度分布测定法下的规定，量取供试品，置载玻片上，覆以盖玻片，轻压使颗粒 分布均匀，注意防止气泡混人，半固体可直接涂在载玻片上，立即在50〜100倍显微镜下检视盖玻片全部视野，应无 凝聚现象，并不得检出该剂型或各品种项下规定的50pm及以上的粒子。

再在200~500倍的显微镜下检视该剂型或各品种项下规定的视野内的总粒数及规定大小的粒数，并计算其所占比例（％)»第二法（筛分法）筛分法一般分为手动筛分法、机械筛分法与空气喷射筛分法。

手动筛分法和机械筛分法适用于测定大部分粒径大于 75；i m的样品。

对于粒径小于75fim的样品，则应采用空气喷射筛分法或其他适宜的方法。

机械筛分法系采用机械方法或电磁方法，产生垂直振动、水平圆周运动、拍打、拍打与水平圆周运动相结合等振动方式。

空气喷射筛分法则采用流动的空气流带动颗粒运动。

筛分试验时需注意环境湿度，防止样品吸水或失水。

对 易产生静电的样品，可加人0. 5%胶质二氧化硅和（或）氧化 铝等抗静电剂，以减小静电作用产生的影响。

1.手动筛分法(1)单筛分法称取各品种项下规定的供试品，置规定号 的药筛中（筛下配有密合的接收容器），筛上加盖。

按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛。

取筛下 的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占比例（％)。

(2)双筛分法取单剂量包装的5袋（瓶）或多剂量包装的1袋（瓶），称定重量，置该剂型或品种项下规定的上层（孔 径大的）药筛中（下层的筛下配有密合的接收容器），保持水平 状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3分钟。

取不能通过大孔 径筛和能通过小孔径筛的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占 比例（％)。

2.机械筛分法除另有规定外，取直径为200mm规定号的药筛和接收容器，称定重量,根据供试品的容积密度，称取供试品25~100g，置最上层(孔径最大的）药筛中（最下层的筛下配有密合的接收 容器），筛上加盖。

设定振动方式和振动频率，振动5分钟。

取 各药筛与接收容器，称定重量，根据筛分前后的重量差异计算各药筛上和接收容器内颗粒及粉末所占比例（％)。

重复上述 操作直至连续两次筛分后，各药筛上遗留颗粒及粉末重量的差 异不超过前次遗留颗粒及粉末重量的5%或两次重量的差值不 大于0. lg;若某一药筛上遗留颗粒及粉末的重量小于供试品取 样量的5%,则该药筛连续两次的重量差异应不超过20%。

3.空气喷射筛分法每次筛分时仅使用一个药筛。

如需测定颗粒大小分布，应从孔径最小的药筛开始顺序进行。

除另有规定外，取直径 为200mm规定号的药筛，称定重量，根据供试品的容积密度，称取供试品25〜100g，置药筛中，筛上加盖。

设定压力，喷射 5分钟。

取药筛，称定重量，根据筛分前后的重量差异计算药筛上颗粒及粉末所占比例（％)。

重复上述操作直至连续两次筛分后，药筛上遗留颗粒及粉末重量的差异不趄过前次遗留颗粒及粉末重量的5%或两次重量的差值不大于0. l g;若药 筛上遗留的颗粒及粉末重量小于供试品取样量的5%，则连 续两次的重量差异应不超过20%。

第三法（光散射法）单色光束照射到颗粒供试品后即发生散射现象。

由于散 射光的能量分布与颗粒的大小有关，通过测量散射光的能量 分布（散射角），依据米氏散射理论和弗朗霍夫近似理论，即可 计算出颗粒的粒度分布。

本法的测量范围可达0.02〜3500pm。

所用仪器为激光散射粒度分布仪。

1.对仪器的一般要求散射仪光源发出的激光强度应稳定，并且能够自动扣 除电子背景和光学背景等的干扰。

采用粒径分布特征值W(0. l)、d(0. 5)、d(0. 9)〕巳知的 “标准粒子”对仪器进行评价。

通常用相对标准偏差（RSD)表 征“标准粒子”的粒径分布范围，当R SD小于50% (最大粒径 与最小粒径的比率约为10 ：1)时，平行测定5次，“标准粒 子”的^0.5)均值与其特征值的偏差应小于3%,平行测定的 R SD不得过3% 标准粒子”的d(0.1)和d(0. 9)均值与其特 征值的偏差均应小于5%，平行测定的RSD均不得过5% ;对 粒径小于lOfxm的“标准粒子”，测定的d(0. 5)均值与其特征 值的偏差应小于6%，平行测定的RSD不得过6%;d(0.1)和d(0. 9)的均值与其特征值的偏差均应小于10%,平行测定的 R SD均不得过10%。

2.测定法根据供试品的性状和溶解性能,选择湿法测定或干法测定；湿法测定用于测定混悬供试品或不溶于分散介质的供试品，干法 测定用于测定水溶性或无合适分散介质的固态供试品。

湿法测定湿法测定的检测下限通常为20nm。

根据供试品的特性，选择适宜的分散方法使供试品分散成稳定的混悬液；通常可采用物理分散的方法如超声、搅拌 等，通过调节超声功率和搅拌速度，必要时可加人适量的化学 分散剂或表面活性剂，使分散体系成稳定状态，以保证供试品 能够均匀稳定地通过检测窗口，得到准确的测定结果。

只有当分散体系的双电层电位（（电位）处于一定范围 内，体系才处于稳定状态，因此，在制备供试品的分散体系时，应注意测量体系彳电位，以保证分散体系的重现性。

湿法测量所需要的供试品量通常应达到检测器遮光度范 围的8%〜20%;最先进的激光粒度仪对遮光度的下限要求可低至0.2%。

干法测定干法测定的检测下限通常为200mn。

通常采用密闭测量法，以减少供试品吸潮。

选用的干法 进样器及样品池需克服偏流效应，根据供试品分散的难易,调 节分散器的气流压力，使不同大小的粒子以同样的速度均匀稳定地通过检测窗口，以得到准确的测定结果。

对于化学原料药，应采用喷射式分散器。

在样品盘中先 加人适量的金属小球，再加人供试品，调节振动进样速度、分• 389 •附录X c 溶出度测定法20.2±0.1单位:mm图1转篮结构—74.0±5.0 ——单位：mm 图2搅拌桨结构测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮 底部距溶出杯的内底部25mm±2mm 。

分别量取经脱气处理 的溶出介质，置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏 差应不超过±1%，待溶出介质温度恒定在37°C±0.5°C 后，取 供试品6片（粒、袋），分别投人6个干燥的转篮内，将转篮降人 溶出杯中，注意供试品表面上不要有气泡，按各品种项下规定 的转速启动仪器，计时;至规定的取样时间（实际取样时间与规 定时间的差异不得过±2%),吸取溶出液适量（取样位置应在 转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁不小于10mm 处；须多 次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%之 内，如超过总体积的1%时，应及时补充相同体积的温度为 37°C±0.5°C 的溶出介质，或在计算时加以校正），立即用适当的 微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。