药物及其制剂粒度测定法探讨_陈祝康

中国药品标准 2012 年第 13 卷第 6 期 405
谱有一定的影响，但吸收峰强弱变化不大，而盐酸头 孢吡肟原料药与头孢吡肟对照品在结构上一致，因 此建议对该品种红外鉴别项下的规定修订为： 本品 红外光的吸收图谱应与对照品的图谱一致。 3. 2 通过对国内外对照品及样品重结晶前后红外 图谱的比较，发现结晶前后 2 850 cm － 1 ，2 910 cm － 1 波数处吸 收 峰 未 发 生 变 化，因 此 不 存 在 多 晶 现 象。 说明与光谱集对照图谱（ 1184 图） 不一致主要原因 并不是由多晶引起的。 参考文献
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明显，且在 2 600 ～ 3 200 cm － 1 范围内波形与对照图 谱不一致，见图 1。分析如下： ①由于红外图谱的差 异大多数由多晶现象引起，通过重结晶试验发现图 谱在 2 850 cm － 1 ，2 910 cm － 1 波数处吸收峰仍不明 显，且在 2 600 ～ 3 200 cm － 1 范围内波形没有明显变 化，说明供试品及国内外对照品结构相同，且不存在 多晶现象，见图 2； ②考虑水分的影响，通过不同干 燥条件下试验，发现在约 2 850 cm － 1 ，2 910 cm － 1 波 数处吸收峰有所改变，峰强度虽有所增强，但变化不 大，且在 2 600 ～ 3 200 cm － 1 范围内波形与《药品红 外光谱集》1184 图比较未改变，见图 3。 3 讨论 3. 1 通过试验，虽然水分对盐酸头孢吡肟的红外图
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mm /30 再减去筛绳的直径，由于所用筛绳的直径不 同，筛孔大小也不同，因此必须注明筛孔大小 。 1. 2. 3 样品测试 操作步骤详见《中国药典》2010 年版二部附录Ⅸ E 粒度和粒度分布测定法。 1. 2. 4 适用范围 筛分法评估单一药物粉末粒度 分布时，通常适用于至少 80% 的粒子大于 75 μm 的 样品。筛分法的局限在于需要一定量的样品（ 通常 至少 25 g，依据粉末或颗粒的密度和试验筛的直径 而定） ，油性和其他粘性粉末或颗粒由于存在堵塞 筛孔的倾向，用筛分法测定存在困难，此外测量小于 400 目（ 38 μm） 的干燥粉末非常困难。 1. 2. 5 注意事项 使用筛分法测试时，应在样品不 吸收或丢失水分的条件下进行，应对测试环境的相 对湿度进行控制。筛分法通常是在环境湿度下进行 操作，除另有规定外，一般控制相对湿度在 45% 左 右为佳。对于特殊样品，如果需要在特别的条件下 操作，则应在正文品种中规定条件。采用筛分法测 定时，还应注意： ① 在筛网多次使用后往往发生变 形及阻塞，会造成较大的误差，所以在使用后必须小 心清洗并定时重新校准筛孔大小，理想的清洗药筛 的方法是采用空气流或水流； ② 样品应混合均匀， 取样量取决于筛网的直径，待测样品的性质，一般直 径为 200 mm 的药筛，取样为 25 ～ 100 g； ③ 对易产 生静电的样品，可加入不多于 0. 5% 的胶质二氧化 硅和（ 或） 氧化铝等抗静电剂，以减小静电作用产生 的影响； ④ 过筛终止时间一般均根据经验掌握，当 筛中物质量不再有明显变 化，即 可 终 止（ 《中 国 药 典》2010 年版附录中机械筛分法与空气喷射筛分法 已规定了终点判断依据） 。 1. 3 光散射法（ Light diffraction method） 1. 3. 1 概述 光散射法测定粒度是近几年发展起 来且被广泛应用的新方法，是运用粒子被光束照射 时向各个方向散射和光发生衍射的特征，散射光的 角度与颗粒的直径成反比关系，而散射光强随角度 的增加呈对数规律衰减，通过接受散射光能量的分 布，基于 Fraunhofer 衍射和 Mie 散射理论对这些信 号进行数学处理，即可得到粒度分布。颗粒越小，衍 射角越大，因此它更适合小颗粒测定。本法具有操 作简便，速度快，测定准确的优点。通常，激光散射 仪一般标示可测试范围为 0. 02 ～ 2 000 μm，实际测 定范围为 1 ～ 1 000 μm。 1. 3. 2 仪器设备 激光粒度分析仪通常由激光光 源、透镜、颗粒分散装置、测量散射图谱的检测器及 用于仪器控制和颗粒粒度分布的计算机组成。激光
作者简介： 陈祝康，副主任药师； 研究方向： 药物分析及质量控制。Tel： 021 － 38839900-26712； E-mail： czhukang@ yahoo. com. cn
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1. 1. 2 仪器设备 光学显微镜、透射电子显微镜、 颗粒图像处理仪等。 1. 1. 3 样品测试 显微镜法测定所需的样品量极 少，因此取样和制样时要保证样品的代表性和良好 的分散性。制备样片的介质应具有良好的浸润性而 且不溶解 样 品，且 与 样 品 的 折 射 率 接 近。 《中 国 药 典》选用甘油（ 1 →2） 作为黏度较大样品的分散介 质，除甘油外，全氟化碳、癸烷等长链烷烃等也是较 常用的分 散 介 质。 操 作 步 骤 详 见《中 国 药 典 》2010 年版二部附录Ⅸ E 粒度和粒度分布测定法。 1. 1. 4 注意事项 显微镜法测定时，还应注意： ① 物镜、目镜的正确选择； ②所用器具应清洁； ③盖盖 玻片时，用 镊 子 夹 取 盖 玻 片，先 使 其 一 边 与 药 物 接 触，慢慢放下，以防止气泡混入，轻压使颗粒分布均 匀； ④盖玻片、载玻片应平整、光洁、无痕、透明度良 好，以免引起散射等现象； ⑤直接取样时，取样量应 适量，若量过多时，粒子重叠不易观察、判断，若过少 代表性差； ⑥如为混悬液，振摇时要有一定力度，振 摇后应快速取样； ⑦如为混悬型软膏剂、混悬型眼用 半固体制剂或混悬凝胶剂，在取样混匀过程中应缓 慢混匀，以免产生气泡。 1. 1. 5 适用范围 显微镜法是《中国药典》2010 年 版规定粒度测定的第一法，可用于测定原料药、混悬 剂、乳剂、混悬型乳膏剂、散剂和其他粉粒的粒子大 小或限度。 1. 2 筛分法（ Sieving method） 1. 2. 1 概述 筛分法是粒径分布测量中使用最早 的方法 。制药方面，通常选择筛分法对较粗的粉末 或颗粒进行分级。筛分法可采用湿法过筛或干法过 筛，湿法过筛常用于液体中的物质或干筛时易成团 的粒子，脆性物质最好也用湿筛方法； 但目前各国药 典中采用的方 法 均 为 干 法 过 筛。 《中 国 药 典 》2010 年版二部附录粒度与粒度分布测定法第二法（ 筛分 法） 中，分人工筛分法、机械筛分法与空气喷射筛分 法； 人工筛分法的重复性有时不理想，机械筛分法规 定了振动方式与振动频率，避免了人为误差； 当筛孔 较细时（ 一般小于 75μm） ，其精确度不易保证，粉 末也不易快速通过筛子，为了防止筛孔被粒子所堵 塞，宜采用空气喷射筛分法。 1. 2. 2 仪器设备 各国药典所用试验筛的标准筛 号及筛孔大小有所不同，《中国药典》在 R40 /3 系列 规定了药筛的九个筛号。筛号常用“目”表示，“目” 系指在筛面的 25. 4 mm（ 1 英寸） 长度上开有的孔 数，如开有 30 个 孔，称 30 目 筛，孔 径 大 小 是 25. 4
文献标识码： A
文章编号： 1009 － 3656（ 2012） － 6 － 405 － 4
Discussion about Particle Size Analysis for Drug and Pharmaceuticals
Chen Zhukang1 ，Chen Guiliang1 ，Li Huiyi2 （ 1. Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai 201203； 2. Chinese Pharmacopoeia
对于湿法测定，选择适宜的分散介质，建立良好 的、稳定的分散体系是获得准确结果的关键。通常 对于一个未知样品，分散体系的制备技术应考虑下 列几个因素： ①分散介质的选择； ②分散剂及其浓 度的选择； ③外加机械力及其强度的选择； ④稳定 体系的保持。选择的分散介质应满足最基本的条件 是： ①液体与颗粒无反应； ②颗粒在液体中无溶解， 也不会使颗粒膨胀； ③液体在激光波长下应是可透 过（ 不吸收） 的，为不带入外来杂质，应使用高纯的 分散介质，若使用有机介质时，若样品或介质内有微 量的水，会使颗粒团聚难以分散，此时样品就应注意 脱水，要预先烘干； ④液体与颗粒的折射率不同。常 用的分散介质有水、丙三醇水溶液、乙醇、乙醇和丙 三醇混合液等。不同粒径的样品对浓度要求稍有区 别，较小粒径的样品颗粒因有较强的光散射性，浓度 可略低于大颗粒。同样，较强激光功率的仪器（ 通 常为 5mW） ，也因有较强的散射光信号，而要求更低 的样品颗粒浓度。制备的样品分散体系的浓度既要 满足仪器检测灵敏度的要求，又要保证粒子以单个 原始态存在，未发生团聚。分散后再凝结的程度，一 方面取决于粉末颗粒及分散液体的特性，另一方面 取决于使用的外力。可采取的帮助分散的外力有： ①使用机械方法处理，如超声处理、机械搅拌等； ② 使用表面活性剂，降低固 / 液间的表面张力； ③添加 离子化合物，在颗粒表面形成双电子层； ④改变分散 体系的 pH 值，使颗粒表面带有适量电荷，当排斥力 大于吸引力 （ 范德华引力） 时，颗粒会互相排斥而 形成稳定的分散体系。
定方法时，同一样品在一定的条件下获得的粒度及 其分布应一致，且各方法间的总体趋势应是一致的。 本文对常用粒度测定方法、粒度测定注意事项以及 粒度标准物质的情况进行了探讨，供开展此项研究 工作参考。 1 常用粒度测定方法 1． 1 显微镜法（ Microscopic method） 1. 1. 1 概述 显微镜法是应用最广泛的一种粒度 测定方法，是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得 粒径的方法，光学显微镜可以测定微米级粒径，电子 显微镜可以测定纳米级粒径。显微镜法除了测定粒 径，同时还可以观察粒子的形态。其优点为简单、直 观，但缺点为操作相对繁琐，测量时间长，易受人为 因素影响，且取样量少，代表性不强，只适合粒度分 布范围较窄的样品。
Commission，Beijing 100061）