化学制药工艺学~重点

化学制药工艺学：是药物研究开发过程中，与设计和研究先进、经济、安全、高效的化学药物合成工艺路线有关的一门学科，也是研究工艺原理和工业生产过程、制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。

化学合成药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节机体功能的有机化合物称作有机药物，其中采用化学合成手段，按全合成或半合成方法研制和生产的有机药物称为有机合成药物，也叫做化学合成药物。

全合成：由结构简单的化工原料经过一系列化学反应过程制成。半合成：具有一定基础结构的天然产物经过结构改造而制成。

化学制药工业：利用基本化工原料和天然产物，通过化学合成，制备化学结构，确定具有治疗、诊断、预防疾病或调节改善机体功能等作用的化学品的产业。

NCEs新化学实体：新发现的具有特定生物活性的新化合物。

先导化合物：也成原型药，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性的化学结构，具有特定药理活性，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的前提。

手性药物：是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。

中试放大：在实验室小规模生产工艺路线打通后，采用该工艺在模拟生化条件下进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时的工艺一致性。

化学稳定性：催化剂能保持稳定的化学平衡和化学状态。

耐热稳定性：在反应条件下，能不因受热而破坏其理化性质，同时在一定温度内，能保持良好的稳定性。

机械稳定性：固体催化剂颗粒具有足够的抗摩擦、冲击重压和温度、相变引起的种种应力的能力。

外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子有较大亲和力时，那么只有一个（+）分子进行结晶，则将只有（+）分子在其上增长，（-）分子情况与此相同，每个晶核中只含有一种对映体结构。

外消旋化合物：当同种对映体之间力小于相反对映体的晶间力时，两种相反的对映体总是配对的结晶，即在每个晶核中包含两种对映体结构，形成计量学意义上的化合物，称为外消旋化合物。

外消旋固溶体：当一个外消旋的相同构型分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差甚少时，则此外消旋体所形成的固体，其分子排列是混乱的，即在其晶核中包含有不等量的两种对映异构体。

优先结晶：加入不溶的添加物即晶核，加快或促进与之晶型或立构体型相同的对应异构体结晶的生长。

逆向结晶：是在外消旋的溶液中加入可溶性某一构型的异构体，该异构体会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶的表面，从而抑制这种异构体结晶生长，而外消旋体溶液中的相反构型的构体结晶速率就会加快，从而形成结晶析出。

包含拆分法：利用非共价键体系的相互作用而使外消旋体与手性拆分剂发生包含，再通过结晶方法将2个对应体分开。

酶拆分法：利用酶对光学活性异构体有选择性的酶解作用而使外消旋体中的一个优先酶解，而另一个光学异构体难以酶解被保留而达到分离的方法。

平均动力学拆分法：两个具有互补立体选择性的手性试剂使底物的2个异构体在竞争反应中保持最适的1:1比例，从而得到最大的ee值和转化率的两个对映异构体。

动力学拆分：利用外消旋体的两个对映异构体在不对称的环境中反应速率不同，分离出简洁活性产物和低活性产物。

动态动力学拆分法：指在进行动力学炒粉的同时，通过改变反应条件或加入消旋催化剂将没有参加反应的无用的光学异构体现场立体转化，从而达到由消旋体直接转化成单一光学纯度化合物的方法。

质量作用定律：当温度不变时，化学反应的瞬间反应速率与直接参加反映的物质瞬间浓度成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应中各反应的系数。

固定化酶：借助物理或化学方法将酶固定于水溶性载体而制成一种制剂形式。

趋近与定向效应：酶催化时分子活性中心上的基因可以与底物相互接近，并且底物基因与酶活性中心上的催化基因按照正确的方向几何定向，这有利于中心产物的形成和催化反应的进行。

构想变化效应：当酶分子与底物分子相互接近时，酶分子和底物分子发生构象变化，从而有利于酶与底物的结合反应，使反应速率大大提高。

药物合成路线设计的目的：1.创制新药 2.天然产物的全合成及结构改造 3.新药生产和老工艺革新。

相转移催化剂应具有的性能：1.首先应具备形成离子对的条件，即结构中含有阳离子部分，便于与阴离子形成有机离子对，或者能够与反应物形成复离子。2.必须有足够的碳原子数。

3.R基团的位阻尽可能小，R基团一般为直链居多。

4.在反应条件下应是化学稳定的，并便于回收。

影响相转移催化反应的因素：1.反应溶剂的影响和选择。2.相转移催化剂的选择和用量。3.相转移反应中水的作用。4.其他因素：搅拌对反应速率的影响，相转移催化反应中卤离子性质对反应的影响。5.想转移催化剂的分离和再生。

相转移催化剂的种类：季铵盐类相转移催化剂聚醚类相转移催化剂相转移催化树脂手性转移催化剂

区别三种外消旋体的方法：将少量纯的对映体加入到外消旋混合物中，通常会导致熔点升高；加入到外消旋化合物中，通常会导致熔点下降；而加入到外消旋固溶体中，不会引起明显的变化。另外，外消旋混合物和外消旋固溶体的饱和溶液，对于其对映体是饱和的；但是外消旋化合物的饱和溶液，对于其对映体是不饱和的。

盐拆分法的局限性：1.拆分剂和溶剂的选择较盲目 2.拆分的产率和产品的旋光纯度不高 3.适用于手性拆分的化合物类型不多。

选择拆分剂的基本原则：1.必须与外消旋体形成非对映异构体盐且容易除去2.在普遍性溶剂中，形成的两种非对映异构体盐的溶解度差别必须显著，且至少二者之一必须能形成良好的结晶3.拆分剂的来源要放百年，价格要便宜，解析后回收率要高4.拆分剂的光学纯度要高，化学稳定性要好。

手性药物与生物活性的关系：1.一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱 2.两个异构体有完全相反的药理作用 3.一个对映体有毒或有严重的副作用4.一种药理作用立体选择性很高，另一种药理作用则无立体选择性或立体选择性很低 5.两个对映体的药理作用不同，但合并用药有力。

影响优先拆分结晶的因素：1.外消旋体的盐比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分2.溶解度小于2时比溶解度大于2时更有利于优先结晶法拆分3.适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利，但不能太高4.所使用的晶种的颗粒大小和组成必须均匀5.尽可能的减少溶液中和存在的其他离子和颗粒，以免影响结晶。

动态动力学拆分（DKR）必备的条件：1.动力学拆分过程不可逆 2.底物的构型不稳定，能够在反应条件下发生立体转化（即消旋体）3.E值应尽量最大，一般不低于20 4.在高E的情况下，至少要与快反应对映体的KR相当，当E为中等时，则要求Kinv大约比KR大10