组织设计-选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用及机制

性，介于其自身作用通路或干扰 ＥＲ信号传导通路，为开发新 及子宫肌瘤体积与用药前相比无明显变化，雷洛昔芬组在用
一代ＳＥＲＭ提供了方向（７１０
药后 ６，９及 １２个周期 （每周期 ２８天）减小分别为 １３例
１．６ 非基因效应 ＳＥＲＭ。如他莫昔芬可不依赖于核受体， （４１．９％），２４例（７７．４％）和２６例（８３．９％），提示雷洛昔芬
物的ＥＲ有两种亚型（ＥＲａ，ＥＲｐ）。两种 ＥＲ亚型功能及分 布的差异在某种程度上可以解释 ＳＥＲＭ的选择性作用。目
前ＥＲ作用模型有两种［２）：经典的ＥＲＥ途径及 ＡＰ－１途径。
前者为雌激素或 ＳＥＲＭ。与 ＥＲ结合，引起 ＥＲ与伴随蛋白分 离，暴露 ＡＦ－２（ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃ ｔｉｖａｔｉｏｎｄ ｏｍａｉｎ２ ） 活性表面与 共调节蛋白相互作用，已发生二聚化的 ＥＲ与共调节蛋白形 成复合体与靶基 因启 动子 的雌激 素反应 元件 （ｅｓｔｒｏｇｅｎｒ ｅ－ ｓｐｏｎｓｅｅ ｌｅｍｅｎｔ，ＥＲ Ｅ）结合，从而启动目的基因转录。而 ＡＰ－１
列腺组织的选择性作用进展综述如下，重点介绍雷洛昔芬。 １ ＳＥＲＭ的作用机制
通路，配体与 ＥＲ结合后，并不与 ＥＲＥ结合，而是与 ＡＰ－１蛋 白ｃ－Ｊｕｎ和 ｃ－Ｆｏｓ结合从而启动不同的反应元件转录。引人 注意的是 ＳＥＲＭ，较雌激素能更有效地激活 ＡＰ－１途径，雌激 素能更有效地激活 ＥＲＥ途径。二者通过不同的作用途径表
【关 键 词 】 选择性雌激素受体调节剂；雷洛昔芬
中图 分 类 号：Ｑ５７９．１十３ 文献标识码；Ａ 文章编号：１００４－ ７３７９（２００８）０２－ ０１３９－ ０４
选择 性 雌 激素受体调节剂是指一类结构多样的化合物， 可与雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒ ｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ ）结合，在不同的靶组 织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为雌激素激动 剂或拮抗剂的作用。依 ＳＥＲＭ化合物的结构主要可分为以 下几类：三苯乙烯类，以他莫昔芬（ｔａｍｏｘｉｆｅｎｅ，ＴＡ Ｍ）为代表， 其他如托瑞米芬（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ，ＴＯ Ｒ） ，屈洛昔芬；二氢奈类，代 表为奈氧咙；苯并唾吩类，代 表为雷 洛昔 芬 （ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ，
现出不同的临床特性［３］。
１．２ 靶基因的启动子元件 ＳＥＲＭ之间或 ＳＥＲＭ与雌激素 之间调节的基因大多数不相同，例如雷洛昔芬调节的基因只 有２７％与他莫昔芬相同，雌激素和 ＳＥＲＭ作用于 Ｍｏｔ或 ＥＲ（３可以产生完全相反的作用。在某些基因调节方面表现 出完全不同的作用和功能与ｗ体受体介导的复杂的转录有 关，要了解 ＳＥＲＭ如何调节不同的基因，需要进一步研究这 些靶基因的启动子元件。除了已知的ＥＲＥ，ＡＰ －１元件外，还 有 Ｓｐｌ，ＮＦＫＢ，另外有些启动子元件并不含已知结构的经典
ＲＡＬ）；以及一些近年发展的新合成化合物＂１ｏ Ｓ ＥＲＭｓ除了
与 ＥＲ结合发挥作用外，其选择性作用机制还涉及多方面因 素，从而增加了研究的复杂性。此外，人体内大部分组织均 为雌激素的靶组织，包括骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前列腺 等组织，ＳＥＲＭｓ对各组织的选择性作用也成了研究热点。现
将ＳＥＲＭ。的作用机制以及在骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前
调控基因的启动子元件［’］。
１．３ 共调节蛋白 共调节蛋白分为共激活子和共抑制子。 不同组织共调节蛋白表达种类和比例的不同及与不同结合 态 ＥＲ的相互作用可能是不同ＳＥＲＭ表现出不同临床作用的 重要因素。这些有着转录激活或抑制功能的共调节蛋白将
可能成为继ＥＲａ， ＥＲｐ之后的治疗着眼目标ｆｓｌ０
１．４ 细胞内信号通路 ＳＥＲＭ生物活性的变化有可能取决 于细胞内信号通路的活性。例如，ｃＡＭＰ可阻碍他莫昔芬－ ＥＲａ复合体募集共抑制子 ＳＭ－ＲＴ，也可增强他莫昔芬诱导 Ｍ ｏｔ的活性，从而增进其激动作用。载脂蛋白Ｄ在乳腺癌细 胞内与雌激素受体结合后，可抑制雌激素受体的作用通路，
使他莫昔芬无法通过ＥＲ对乳腺癌细胞产生杀伤作用闹。
１．５ 雌激素受体相关受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅ ｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｒｅ ｃｅｐｔｏｒ，
ＥＲＲ） ＥＲＲ家族的 ＤＮＡ序列与雌激素受体高度同源。尽
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管 ＥＲＲ对雌二醇并不直接产生反应，但它能和 ＥＲ靶基因 也较持续联合 ＨＲＴ治疗组少。
元件如 ＥＲＥ１２ ，４１。他莫昔芬较雷洛昔芬能更有效地激活
ＥＲａ调控基因的启动子元件，雷洛昔芬则更优先激活 ＥＲｐ
近年 对 Ｓ ＥＲＭ的组织选择性作用机制的研究取得了很 大的进展，主要涉及 ＳＥＲＭ。的自身特性、细胞内ＥＲ两种亚 型的表达、共调节子、靶基因启动子结构、细胞内信号通路、 非基因效应以及雌激素受体相关受体等多方面因素。这些 因素是 ＳＥＲＭｓ在不同组织中发挥不同作用的分子基础。 １．１ ＳＥＲＭ。与ＥＲ的相互作用 目前发现人类和啮齿类动
选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用及机制
的研究进展
·综 述 ·
蒋 莉 综述，张绍芬 审校
（上海市复旦大学附属妇产科医院，上海 ２０００１１
【摘 要 ｌ 选择性雌激素受体调节剂（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅ ｓｔｒｏｇｅｎｒ ｅｃｅｐｔｏｒｍ ｏｄｕｌａｔｏｒ，ＳＥＲＭ）是一类结构多样的 化合物，能在不同组织发挥不同的雌激素激动或拮抗作用。其选择性作用机制与自身分子结构、雌激素 受体、共调节蛋白以及非基因效应等多方面因素有关，目前仍未完全明确。因雷洛昔芬在骨和心血管组 织中表现为雌激素激动作用，在子宫和乳腺组织表现为雌激素拮杭作用，受到了关注，而它在脑、前列腺 等组织中的作用尚待研究。现对 ＳＥＲＭｓ的选择性作用机制，以及在骨、子宫、乳睐、心血wk.baidu.com、脑、前列腺 组织的选择性作用做一综述，重点介绍雷洛昔芬。
ＥＲＥ相结合。提示 ＥＲＲ与 ＥＲ的生物活性可能存在重叠。 ２．２．２ 对子宫肌瘤的影响 Ｐａｌｏｍｂａ等〔１６１随机将７１例自
据报道，ＥＲＲ具有影响雌激素调节基因网的潜在能力。ＥＲＲ 然绝经子宫肌瘤患者分组，接受每日６０ｍｇ雷洛昔芬或安慰
各亚型在乳腺、骨、血管和中枢神经系统的表达呈组织选择 剂，每３｝ －月检测子宫和子宫肌瘤的大小，安慰剂组的子宫