喻东山讲精神药理笔记

喻东山讲精神药理笔记闫少校整理一、多巴胺㈠、中脑-边缘DA通路该通路DA亢进时，突触间隙的DA增加，激动突触厚膜的D2受体，引起阳性症状。

抗精神病药阻断D2受体，DA虽然亢进，但不能激动突触后膜的D2受体，可以治疗阳性症状。

撤药后对D2受体的阻断效应消失，但DA仍然是亢进的，故又可以引起阳性症状而复发。

维持服药可以降低复发率。

抗精神病药只是掩盖了症状，但病因并没有消除，所以需要长期维持治疗。

第一次发病，至少维持1-2年；第二次发病，维持至少5年-终生。

阻断D2受体的强弱：利培酮＞氟哌啶醇＞氯丙嗪＞喹硫平。

把治疗剂量在100mg以下的称为高效价药；把治疗剂量大于100mg的称为低效价药。

㈡、中脑—皮质DA通路分裂症病人该通路DA神经纤维受损，导致DA释放减少，D1受体的功能降低，导致三组症状：阴性症状、认知障碍、抑郁症状DA神经突触前膜上有5-HT2a受体，该受体激动能抑制DA的释放。

新型抗精神病药阻断5-HT2a受体时，DA脱抑制释放，DA释放增加，激动突触后膜的D1受体从而改善以上三组症状。

典型抗精神病药物与不典型抗精神病药物的区别：典型抗精神病药：对D2受体的阻断＞对5-HT2a受体的阻断，只能改善阳性症状不典型抗精神病药：对D2受体的阻断＜对5-HT2a受体的阻断，改善阴性症状、认知症状、情感症状、阳性症状。

㈢、黑质—纹状体DA通路正常情况下，黑质—纹状体DA通路激动时引起DA释放增加，激动突触后膜的D2受体，引起肌张力下降。

阻断D2受体则引起肌张力增高，这是EPS的总机制。

急性椎体外系反应（EPS）表现：1.全身肌张力增高→药源性帕金森症→运动减少、静止性震颤、油脂分泌增加（代谢增强导致）2.全身少量肌纤维张力增高→静坐不能3.个别肌群张力增高→动眼危象、斜颈。

肌张力增高多为无痛性的，但也有个别疼痛性肌张力增高的，表现咀嚼肌酸痛、颈部酸痛、腓肠肌酸痛。

多出现在抗精神病药联合SSRI时。

肌张力增高时的处理：正常情况下D2受体和M1受体维持肌张力的平衡，D2受体激动使肌张力下降，M1受体激动肌张力增强。

D2受体被阻断到80%以上时，可以引起EPS，但阻断到60%以上就可以起到抗精神病作用。

D2受体阻断后M1受体相对增强，导致EPS，这时可以合并苯海索抗胆碱，使D2受体和M1受体再次达到平衡，缓解EPS。

引起EPS的药物：氟哌啶醇是强的D2受体阻滞剂，容易引起EPS，应预防性使用苯海索。

利培酮阻断D2受体比氟哌啶醇还要强，但其EPS并不太严重。

原因是该药同时阻断DA 神经元突触前膜的5-HT2a受体，引起DA的脱抑制释放，部分抵消了药物对D2受体的阻断，使EPS减轻。

属于中等强度的EPS。

氯丙嗪是中等强度的阻挡D2受体，同时还有抗胆碱作用（类似苯海索），减轻了EPS。

另外氯丙嗪还可以抗H1受体，可以强化抗胆碱作用，改善EPS。

所以氯丙嗪的EPS较少。

氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，EPS较轻；另外有较轻的抗胆碱和抗H1受体作用；同时又可以阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体，所以EPS很少见。

㈣、下丘脑—漏斗通路DA通路该通路激动时强效抑制催乳素释放。

氯丙嗪阻断D2受体，催乳素脱抑制释放，高到一定程度时就是高催乳素血症。

当催乳素≥20μg/L，称为高催乳素血症；当催乳素≥30μg/L，可以出现高催乳素血症的症状；当催乳素≥200μg/L，必然有高催乳素血症的症状。

高催乳素血症的症状：1.乳房：男性表现为乳房女子化；女性肥大一般不是问题，但有可能出现胀痛或触痛、溢乳等。

2.生殖症状：正常情况下雌激素和孕激素使子宫内膜增厚，没有受孕就会血管收缩、缺血、缺氧而坏死，子宫内膜脱落而来月经。

催乳素抑制雌激素和孕激素，引起月经延长或闭经（超过3个月不来月经）。

3.雄激素降低：雄激素维持两性性欲。

催乳素增高导致雄激素降低，从而引起男性、女性的性欲下降，男性表现性欲低下、阳痿、快感缺失、精子量下降。

高催乳素血症的处理：1.减药：利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血症的。

利培酮引起EPS较低，但其引起高催乳素血症方面并不轻，因为其阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体在缓解高催乳素血症方面没有发挥多大作用，机制不明。

舒必利是D2受体和D3的阻滞剂，其阻断的效应并不强，但穿过血脑屏障的量较少，故需要大剂量才能维持有效的治疗作用，引起EPS较轻（进入中枢黑质—纹状体通路的药物较少）；但下丘脑—漏斗通路在垂体，位于血脑屏障之外，当大剂量治疗精神病时对该通路作用较强，引起高催乳素血症的作用较强。

2.换药：奋乃静对D2受体阻断较弱，不容易引起高催乳素血症，可以换奋乃静。

氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，催乳素多在正常水平，可以换氯氮平和喹硫平。

但氯氮平容易流口水，而且造成难治性分裂症（再换其他药困难），限制了它的应用。

3.加药：溴隐亭二、抗α1肾上腺素受体效应(一)心脑血管效应：1.镇静作用：中脑后方到桥脑、延髓后方有一个网状结构，当它兴奋时向大脑皮层发出非特定的冲动，维持大脑的兴奋，而该网状上行激活系统是由NE激活α1受体引起的。

过度警醒容易引起注意力不集中、失眠、焦虑。

生理状态下，脑干网状结构上行激活系统：NE↑→α1↑→唤醒，导致焦虑、失眠；氯丙嗪阻断α1受体，引起镇静、嗜睡。

镇静不一定引起嗜睡，如果之前是焦虑状态，使用氯丙嗪后引起平静；如果正常状态则引起迟钝、思睡。

焦虑时认知下降（注意力不集中），平静时认知改善，迟钝时认知也下降。

只有在镇静引起迟钝和思睡时才影响认知，如果对于焦虑状态的病人，镇静还能抗焦虑而改善认知。

对于失眠的病人，镇静作用还可以治疗失眠。

镇静而引起思睡、迟钝时会导致心绪不良，行为上出现阻滞，驾驶技能下降。

2.心肌收缩力下降。

当NE作用于心肌时，心肌收缩力增强、心血输出量增加；氯丙嗪阻断α1受体，导致心肌收缩力下降，但这种下降有限，对于心脏正常人影响不大；但对于心功能下降（临界心衰）的人，可能引起充血性心力衰竭。

这就是为什么氯丙嗪不能用于严重心脏功能不良的人的原因。

3.直立性低血压。

NE通过激动α1受体引起血管收缩，血压升高。

NE不能皮下注射，就是因为局部血管的收缩作用。

氯丙嗪由于阻断了α1受体，血管舒张，血压下降，最先缺血的往往是头上（头上缺血只能耐受6秒钟），处于蹲位或卧位时可能显不出来，但直立时可能导致晕厥。

直立性低血压又叫体位性、姿位性低血压。

表现有：轻则两眼发黑，重则晕厥。

此时颈动脉窦可以调节交感神经，使交感神经兴奋，兴奋NE，刺激α1受体引起血管收缩，舒张压上升；刺激β受体引起心率加快（而β受体阻滞剂如心得安科引起心率变慢），心输出量增加，收缩压上升；刺激汗腺的乙酰胆碱引起出汗。

结果自身调节而血压上升。

但收缩时首先收缩外周血管，导致面色苍白、四肢厥冷，心率加快为反射性的心动过速，出汗为冷汗。

见到直立性低血压时，处理有三条：①可去枕平卧，头低脚高位；②50%GS 60ml静推；③还不缓解时，予可拉明。

预防：改变体位要慢，出现头晕立即回复原来的低体位或躺下，逐渐上升体位。

服药事前要交代、事后要询问。

（二）生殖泌尿效应性生理过程：一次性活动有四个过程：性欲→性兴奋，有植物神经系统反应→性乐高潮→消退。

1.性欲：植物神经无改变2.性兴奋（男）：当性兴奋时，副交感神经兴奋，刺激骶部乙酰胆碱神经元释放乙酰胆碱，乙酰胆碱激动M受体时，而M受体激动时会抑制NE的释放，血管上的α1受体激动减少，使血管处于舒张状态，引起阴茎勃起。

（此过程“两头兴奋、中间抑制”）。

3.性乐高潮（男）：泄精：NE激动时引起α1受体激动，引起平滑肌收缩而泄精。

此时交感神经兴奋，NE升高，激动输精管道上的α1受体激动，平滑肌蠕动收缩，完成泄精过程。

交感神经兴奋的程度决定NE的兴奋程度，也决定泄精过程的快慢。

当NE升高时，激动膀胱内括约肌的α1受体，膀胱内括约肌收缩，关闭膀胱。

射精：当精子到底尿道球部时，尿道球部的横纹肌收缩，引起射精。

4.消退过程：射精时NE浓度是平时的12倍，开始激动阴茎血管上的α1受体，引起血管收缩，阴茎逐渐缩小。

病理过程：泄精时交感神经兴奋，NE增高，对于冠心病的病人，引起心输出量增加，心脏不能承受，而引起心梗。

青少年首次性交，极度兴奋，导致交感神经过度兴奋，NE增高过快，还来不及泄精就开始刺激阴茎血管上的α1受体而引起阴茎收缩，导致阳痿。

激动输精管道上的α1受体，泄精过快，引起早泄。

可以用氯丙咪嗪阻断平滑肌的α1受体，治疗早泄。

每晚服氯丙咪嗪25mg，可以改善200%，50mg可以改善500%。

药理过程：氯丙嗪阻断α1受体，输精管道平滑肌蠕动变慢，泄精时间延长，射精延迟或射精不能。

当膀胱内的α1受体被阻断，膀胱内括约肌关闭不全，导致逆向射精。

没有性活动时，膀胱内括约肌关闭不全则导致小便失禁或遗尿。

氯丙嗪阻断阴茎血管上的α1受体，引起血管扩张，海绵体充血，引起阴茎异常勃起。

三、抗α2肾上腺素受体NE神经元：NE 神经元突触前膜和突触后膜都有α2受体，突触前膜的α2受体是自身受体，激动它可以引起NE 释放减少。

奎硫平阻断突触前膜的α2受体，引起NE 释放增加：1.NE 激动突触后膜的α1受体，引起唤醒和血压升高；2.激动突触后膜的α2受体，可以改善认知；3.激动突触后膜的β受体，可以改善认知、抗抑郁、心率加快。

比如文拉法辛，是NE 再摄取阻滞剂，激动NE 。

其相对应以上机制的效应是：1.唤醒导致焦虑、失眠；血压增高；2.改善认知；3.改善认知、抗抑郁、加快心率。

奎硫平由于阻断NE 神经元突触前膜的α2受体引起NE 脱抑制释放增加，激动突触后膜的α1受体而引起唤醒（易激惹、烦躁、失眠）（约占10%）。

但大部分是抗焦虑、抑郁的，是因为奎硫平同时阻断突触后膜的α1受体，可以治疗焦虑、失眠，或引起嗜睡，造成低血压（约占80%）。

由于受体敏感性的不同，服用奎硫平的人，约占20%的人阻断突触前膜的α2受体较强，导致NE 脱抑制释放，引起焦虑、失眠、易激惹，阻断突触后膜的α2受体导致认知损害。

但对β受体没有阻断，可以激动突触后膜的β受体而改善认知、抗抑郁。

所以奎硫平可以抗情感障碍。

但也会引起心动过速。

奎硫平有两种情况：如果病人的抗α1受体效应大于抗α2受体效应，可以导致镇静和低血压。

如果抗α2受体效应大于抗α1受体效应，表现失眠、焦虑、易激惹和高血压。

后一种情况相对少见。

米氮平也有这样的问题。

米氮平阻断突触前膜的α2受体，导致NE 释放增加；但又同时阻断α1受体，也阻断后膜的α2受体，所以只能激动β受体，而改善认知、抗抑郁、轻度心率增加。

有个别的病人，对α2受体的阻断强于对α1受体的阻断，结果脱抑制释放的NE 激动α1受体引起唤醒，导致焦虑、失眠、高血压。

四、抗胆碱能效应主要是抗毒蕈xun 碱效应。