慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识

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慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识

慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家委员会

DOI ：10.3877/cma.j.issn.1674-1358. 2014. 01. 030干扰素α（IFN-α）广泛应用于慢性乙型肝炎（CHB ）

和慢性丙型肝炎（CHC ）的抗病毒治疗，但存在较多不良反应，常见的不良反应有流感样症状、外周血细胞和血小板计数下降、内分泌和代谢性疾病、消化道症状和神经精神异常等[1-5]，发生率见表1。少数患者可引起严重不良反应，如间质性肺炎、自身免疫性溶血或严重精神性疾病等。正确处理IFN-α治疗中的不良反应可提高患者依从性，从而有效提高IFN-α疗效。发生严重不良反应者常需停止治疗，以保证患者的安全。为进一步规范并优化慢性病毒性肝炎患者IFN-α不良反应的管理和治疗，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》及《Infection International （Electronic Edition ）》编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析，形成《慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识》（以下简称共识）。本《共识》是基于目前该领域的最新成果，遵照循证医学原则编写，可作为慢性病毒性肝炎患者干扰素α不良反应临床处理的指导。随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。相应证据及推荐等级见表2。

一、流感样症状

1. 概述与机制：IFN-α可引起包括白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）在内的一系列细胞因子的释放，从而引起流感样症状[7]。

2. 临床表现：流感样症状包括发热、肌肉关节酸痛和乏力等，绝大多数患者可发生，但严重程度存在个体差异，部分患者可仅表现为轻度乏力。流感样症状常发生于初次注射IFN-α者，发热多出现在初次IFN-α注射后2～4 h ，持续2～4 h 后常可自行消退，在随后治疗中发热和肌肉关节酸痛等症状逐渐减轻，但患者仍可感觉乏力[8]

，尤其在CHC 患者的IFN-α联合利巴韦林治疗中，常因利巴韦林所致的贫血，患者乏力症状更加明显。 3. 临床处理：症状不明显者可不予处理。症状明显者建议休息，多饮水；高体温和肌肉关节酸痛明显而难以耐受者可口服如对乙酰氨基酚等解热镇痛药物治疗（A1）。在长期使用IFN-α过程中出现较长时间发热，且与IFN-α注射有一定规律性的发热、肌肉酸痛等，应检查患者血沉及自身抗体以除外自身免疫相关性发热（B1）。　

二、外周血细胞下降

1. 概述与机制：在IFN-α治疗所致的外周血细胞下降中，以中性粒细胞和血小板（PLT ）下降最为明显，其发生机制尚未完全明确，可能与IFN-α直接对骨髓祖细胞（progenitor cells ）增殖的直接抑制有关[9-10]。也可能与粒细胞集落刺激因子（G-CSF ）或巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（GM-CSF ）分泌下降有关[11]。此外，IFN-α所致中性粒细胞计数下降可能与患者基因多态性即IFN-α信号通路基因的单核苷酸多态性（SNPs ）有关，故表现为个体差异[12]。

2. 临床表现：中性粒细胞显著下降常发生在治疗2～314 d （平均47 d ），且低体重患者可能下降程度更加明显[13]。如患者中性粒细胞下降幅度为100%，其中第1周下降约20%，治疗2周下降40%～60%，治疗12周达最低水平[8,12,14]。中性粒细胞下降呈IFN-α剂量依赖[15-16]，常为IFN-α剂量调整的最主要原因，约22%患者因中性粒细胞下降而需调整IFN-α剂量[13]。但目前尚无证据表明IFN-α所致中性粒细胞下降可增加细菌感染率[17]。血小板计数下降更多见于IFN-α联合利巴韦林治疗的CHC 患者，血小板计数与基线相比可下降42%，与中性粒细胞下降相似，在治疗12周降至最低水平，9.3%患者下降至＜ 50 000/μl ，2.8%患者下降至＜ 25 000/μl ；9.3%血小板计数为25 000～50 000/μl 和3

3.3%血小板

计数＜ 25 000/μl 患者发生出血，但严重出血很少见[4]

。

3. 临床处理：①Peg-IFN-α-2a 产品说明书指出：外周血中性粒细胞计数＜ 0.75 × 109

/L 者需调整IFN-α剂量，

而＜ 0.5 × 109

/L 者需停止IFN-α治疗[18]。Soza 等[17]研究表明，虽然18% IFN-α长期治疗者发生细菌感染，但与中

性粒细胞计数下降无显著相关性

[17,19-20]

，故认为中性粒细胞下降者可使用升白细胞药物而无需停药

[17,21]

。但Puoti 等

[22]

队列研究发现中性粒细胞下降与呼吸道感染相关，中性粒细胞下降的CHC 患者使用升白细胞药物较降低干

扰素剂量疗效更佳[23]

。因此，推荐中性粒细胞显著下降者可注射rhG-CSF ，也可口服升白细胞药物，尤其对于免疫功能低下或抑制者，粒细胞刺激因子的应用可能更加重要[24-25]。②Peg-IFN-α产品说明书指出：Peg-IFN-α治疗期间血小板计数为25 000～50 000/μl 者需减少Peg-IFN-α剂量，而＜ 25 000/μl 者需停止Peg-IFN-α治疗。而在急性粒细胞白血病的诱导化疗中，仅血小板计数低于10 000/μl 且有显著出血者需输注血小板进行治疗[26]。

IFN-α治疗CHC ，即使患者血小板计数＜ 50 000/μl ，甚

表1聚乙二醇化干扰素（PegIFN）α-2a/2b不良反应发生率（%）干扰素不良反应不良反应发生率

流感样症状发热41～49肌痛40～56关节痛22～34头痛43～62疲乏60～90食欲下降24～30

外周血细胞

中性粒细胞减少< 0.75 × 109/L22.2～27

< 0.5 × 109/L< 3～6

血小板减少< 100 × 109/L< 5

< 25 × 109/L< 1

神经精神症状抑郁5

躁狂3～15

失眠7

皮肤病变搔痒19～29

皮疹16～24

注射局部反应23～75

脱发28～36

皮肤干燥10～24

内分泌和代谢性疾病

甲状腺功能异常甲状腺功能异常5～15

糖尿病1型糖尿病 2.6

2型糖尿病 1.7

呼吸系统症状呼吸困难13～26

咳嗽10～23

消化道症状体重减轻20～30

腹泻15～25

腹痛10～15

恶心30～40

呕吐10～15

表2循证医学证据与推荐等级（参照GRADE系统[6]）证据等级等级说明

高质量（A）

中等质量（B）

低或极低质量（C）未来研究几乎不可能改变我们当前对于疗效等的评价；

未来研究有可能对于我们对于疗效等的评定产生影响并有可能改变当前的评价；未来研究很有可能改变我们对于疗效的评定，不是对于疗效等的确切估计。

推荐等级等级说明

强烈推荐（1）慎重推荐（2）充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；

证据价值存在差异性，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本等，从而更倾向于较低等级的推荐。

至＜ 25 000/μl者，严重出血发生率极低[4]。因此，在无其他抗病毒方案可选择的情况下，在患者充分知情同意情况下，即使患者血小板计数＜ 25 000/μl，应该权衡利弊也可在严密监测并降低IFN-α剂量进行治疗，而非盲目停药。如血小板计数＜ 20 000/μl，即使仅伴皮肤黏膜出血，建议持谨慎态度，必要时可虑停用IFN-α。

需特别指出，IFN-α本身所致的中性粒细胞和血小板计数下降常为渐进性，临床实践中出现快速或急剧中性粒细胞、血小板计数下降，包括血红蛋白下降，应考虑为IFN-α所致的自身免疫性溶血或血小板下降，三系急速下降者还应考虑再生障碍性贫血。IFN-α治疗期间一旦出现急剧的白细胞、血小板计数和血红蛋白下降，应立即停止IFN-α治疗并请血液科医师进行诊治。

三、神经精神系统

1. 概述与机制：IFN-α可通过改变中枢肾上腺素、5-羟色胺、阿片样物质和神经内分泌因子分泌，诱导患者发生或加重抑郁和其他精神神经系统的不良反应[27-30]。CHC 患者精神异常发生更为常见，与丙型肝炎病毒（HCV）诱导白细胞介素1β（IL-1β）和TNF-α表达有关[30]。

2. 临床表现：IFN-α治疗所致的精神神经系统不良反应包括急性精神紊乱、抑郁、精神恍惚、焦虑、烦躁等，偶尔也有欣快感[31]。神经系统并发症包括癫痫样发作、脑白质病、动眼神经麻痹、三叉感觉神经病变等[31]。急性精神紊乱常见于大剂量IFN-α治疗中，抑郁多见于CHC患者，发生率约为21%～58%[31]，常发生于IFN-α治疗2个月后，3个月后达高峰，而焦虑在第3～4个月达高峰[8]。

3. 临床处理：①精神疾病发生率与治疗前危险因素、IFN-α剂量[31]和治疗时间相关。IFN-α治疗前应仔细询问患者的精神疾病史及家族史，对有此类病史的患者进行蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表评分；②IFN-α治疗过程中出现情绪低落、焦虑和易怒的患者，应及时请心理专科医师进行评估和诊治，症状严重者或伴自杀或伤害他人倾向时应及时停用IFN-α（A1）；③药物治疗不能控制的抑郁或躁狂患者应及时停用IFN-α；④治疗前应由心理专科医师对高危患者进行评估，在充分知情同意的前提下谨慎使用IFN-α，并由心理和精神科专科医师及家人进行严密监测，目前尚无证据表明高危险人群预防用药可获益（B1）。

IFN-α相关神经精神症状预后良好，多数患者经抗