非布司他(非布索坦)原料及片剂(化药6类)调研报告

非布司他（非布索坦）原料及片剂（化药6类）调研报告

2015年1月非布司他（又名非布索坦；Febuxostat）首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。

一、基本信息

1、类别：原料+制剂，化学6类

2、名称：

通用名：Febuxostat

中文名：非布司他、非布索坦

中文化学名: 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸

英文化学名：

2-[3-Cyano-4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid 分子结构：

CAS: 144060-53-7

分子式：C16H16N2O3S

分子量：316.3748

3、商品名：优络瑞克（ULORIC，美国武田制药北美公司）

4、剂型：片剂

5、规格：80mg、120mg

6、用法用量：

非布司他推荐剂量为40mg或80mg/天，推荐起始剂量40mg/天，使用起始剂量2周后，血清尿酸水平没有降至6mg/dL以下时，推荐使用80mg/天剂量。

7、适应症：

非布司他为黄嘌呤氧化酶（XOR）抑制剂，用于痛风患者高尿酸血症的慢性治疗。非布索坦不推荐用于无症状的高尿酸血症治疗。

8、国外上市应用情况

非布司他为最新一代抑制尿酸合成药物，由日本TAP制药公司原研，2008年5月在欧盟获批，2009年2月获FDA批准在美国上市，目前已在全球推广上市。

9、国内研发上市情况

上市——非布司他原料3家；制剂3家

10、知识产权

非布司他为化药6类，不存在专利侵权

11、医保：暂未进入。

12、价格及原料：暂无。

二、作用特点

目前临床上降尿酸药分为促尿酸排泄药和抑制尿酸合成药，前者治标不治本，且起效慢，副作用大，而后者虽然起效快，长期使用可显著缓解甚至根治痛风，但过去此类药物开发相对较缓慢且副作用较大。30年来，别嘌呤醇是临床上唯一

一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶（XOR）有抑制作用，其清除XOR作用不彻底；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，在治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重肾毒性甚至致命的不良反应。

非布司他为最新一代抑制尿酸合成药物，由日本TAP制药公司原研，2008年5月在欧盟获批，2009年2月获FDA批准在美国上市，目前已在全球推广上市。本品是新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用。非布索坦在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的其他酶活性没有影响，并且非布索坦对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布索坦与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。动物研究显示，非布索坦能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。

非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响，其对肾脏的影响远低于同类抗尿酸药。临床试验表明：在一项包括1832名患有痛风和高尿酸血症的受试者（其中295名年龄大于65岁）的Ⅲ期、双盲、随机、阳性对照和安慰剂对照的临床试验中，非布索坦能在2周内明显降低尿酸水平，与别嘌醇组和安慰剂组相比，采用非布索坦治疗的患有痛风和高尿酸血症的病人成功的将血浆尿酸水平降低到了6.0 mg/dL以下，而且未观察到非布索坦任何剂量相关的副反应。

三、市场概况

痛风是一种全球性的代谢性疾病，无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势。我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为0.84％。不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，如老年人高尿酸血症患病率可高达24％以上。血尿酸过高的患者如果不注意饮食控制和治疗，约5％～12％最终会发展成为痛风。预计非布司他未来将成为抗痛风药物市场的主导药物。

四、原料合成路线

该路线合成步骤为5步，不需要氢化，对设备要求不高。另有其他多条路线可选，总之，非布司他合成难度不大。

五、小结

1、优点：

➢合成难度低

➢市场前景广阔

2、缺点和风险：

➢国内申报比较多，原料加制剂超过100家申报，已经批准3家制剂上市➢晶型可能存在专利限制，需要绕过

七、开发建议：

建议对制剂进行开发研究，原料药来源可选择与国内外原料药厂家合作。