2020卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

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PARP抑制剂使用的安全性管理——《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》解读

PARP抑制剂使用的安全性管理——《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》解读

PARP抑制剂使用的安全性管理——《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》解读PARP抑制剂常见血液学不良反应的预防和管理1尽管PARP 抑制剂作为靶向药物,毒性作用较低,但不是完全无毒副作用。

大部分3~4级不良反应为血液学不良反应,而且是调整药物剂量、中断和停止用药最主要的因素。

所有PARP 抑制剂在使用过程中均会发生血液学不良反应,所以使用PARP 抑制剂的患者均需每个月检查血常规,并在开始用药后的第一个月内每周检查血常规,以监测、预防与管理贫血、血小板减少与中性粒细胞减少等血液学不良反应。

贫血是最常见的血液学不良反应,总发生率为30%~50%,3~4级发生率为19%~25%。

推荐临床医生根据血红蛋白水平决定处理方法:当血红蛋白水平降至80~100 g/ L时,可以在监测血常规情况下继续使用 PARP 抑制剂,当血红蛋白水平低于80 g/L时,需要暂停使用PARP抑制剂,必要时采用红细胞输注治疗,待水平高于90 g/L 时开始减量使用PARP抑制剂,并每周监测血红蛋白直至水平稳定。

如果停药28天内血红蛋白仍未能恢复至可用药水平或减至最低剂量仍再次降至80 g/L 以下,需立即停止用药,并进行骨髓检测,以排除血液疾病。

血小板减少也较为常见,总体发生率为14%~61%,3~4级发生率为1%~34%,需要根据血小板的计数来决定处理的方法,血小板计数小于100×109/L时暂停使用PARP 抑制剂,待计数恢复至100×109/L及以上时,根据血小板计数的最低一次数据决定恢复使用PARP 抑制剂的剂量,必要时需给予促血小板生成素等治疗。

如果停药28天内,血小板的计数仍未恢复至可用药水平或减至最低剂量仍发生血小板数量下降,则应停止用药,并进行骨髓检测,以排除血液疾病。

血液学不良反应还包括中性粒细胞减少,总体发生率为18%~30%,其中4%~20%为3~4级不良反应,临床需根据中性粒细胞计数减少程度来制定处理方法。

2020 ASCO 卵巢癌维持治疗相关研究进展

2020 ASCO 卵巢癌维持治疗相关研究进展

Timothy J. Perren et al. N Engl J Med.2011,365;26:2484-96
ICON7:48.9月随访总体人群PFS获益未保持
2011年首次发表PFS结果
• 中位随访19.4月,维持治疗组中位PFS相 比标准化疗组显著延长1.5个月
中位PFS 19个月
中位PFS17.3个月
✓ PAITC研究显示,相比较于尼拉帕利或贝伐珠单抗,奥拉帕利联合贝伐珠单抗可显著改善 患者PFS,无论是在所有人群还是HRD阳性人群
在HRD阳性人群中,(奥拉帕利联合贝伐珠单抗 vs 尼拉帕利:36.0个月 vs 22.0个月,HR=0.57, 95%CI: 0.41~0.80)
在所有人群中,(奥拉帕利联合贝伐珠单抗 vs 尼拉帕利 21.4个月 vs 13.8个月,HR=0.57, 95%CI: 0.47~0.69)
2020NCCN v1
2020 v1
维持治疗的选择问题?
检测的问题?
新诊断晚期 OC
直接或间接 手术
铂类为基础 化疗
+贝伐单抗 >=3个周期
晚期卵巢癌一线维持治疗的选择
HRD 检测
HRD(+)
BRCA突变型
奥拉单药维持: PFS超过51个月获 益
奥拉+贝伐维持: 37.2m vs 17.7m
尼拉单药维持: 21.9m vs 10.4m
• IV期 • III期且术后有残留病灶 • III期且病灶不可切除 • III期且接受新辅助治疗
在PAOLA-1的806例患者中,595例符合PRIMA手术及分期入组标准的高危患者纳入本分析
• 266例PAOLA-1和373例PRIMA患者的HRD检测结果呈阳性,206例PAOLA-1和249例PRIMA患者的HRD检测结果为阴性 • 在对PAOLA-1个体进行加权以匹配PRIMA的niraparib组的基线特征后,有效PAOLA-1样本量为532

2024《卵巢恶性肿瘤多学科团队协作诊治的专家共识》要点解读(全文)

2024《卵巢恶性肿瘤多学科团队协作诊治的专家共识》要点解读(全文)

2024《卵巢恶性肿瘤多学科团队协作诊治的专家共识》要点解读(全文)全面阐释卵巢恶性肿瘤患者多学科诊疗(MDT)实施方法。

目前,在全球卵巢癌致死率居妇科恶性肿瘤第二位,仅次于宫颈癌。

2020年,卵巢癌造成全球约有20万女性死亡,1990年至2019年的流行病学趋势研究表明,高度发达地区的负荷和死亡率最高[1]。

因其发病隐匿性高,缺少有效筛查手段,70%的患者来医院就诊时已是晚期[2]。

同时卵巢癌患者易复发,尽管标准地经过R0手术和6个疗程以上以铂类为基础的化疗,约70%的患者仍会在2年左右复发[2]。

这些都给治疗带来了极大的挑战。

正是由于卵巢恶性肿瘤治疗的复杂性、长期性,传统的“一医一患”,或者“专科医师治疗专科病”的模式越来越难以提供全面优质的诊治方案,因而患者无法获得满意的治疗结局。

多学科团队(MDT)协作诊治模式,通常由肿瘤外科、肿瘤内科、影像科、病理科、放疗科、心理治疗科、营养科等多个学科共同诊断、共同制定诊治计划,从而保证高质量的诊治方案,避免误诊、误治,使患者生存受益。

2021年12月,中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组专门编撰发布《卵巢恶性肿瘤多学科团队协作诊治的中国专家共识》[3],以期为临床实践中MDT诊疗理念实施提供最新指导,本章将对该专家共识核心内容进行解读。

卵巢恶性肿瘤MDT协作诊治的目的和意义首先,MDT模式提供了全流程的诊治决策和管理方案,其最终目标定位于改善患者生存和提高生命质量。

第二,避免单一专科治疗的局限性,节省多个学科分次诊治的时间,从而降低医疗费用,提高诊治效率。

其三,促进各学科专业人员的交流与协作。

其四,有助于医院、区域甚至全国范围内卵巢恶性肿瘤诊治领域的人才培养和团队建设。

最后,有利于卵巢恶性肿瘤诊治领域高水平临床试验的开展和实施,并促进卵巢恶性肿瘤诊治相关基础研究的开展和研究成果的转化。

卵巢恶性肿瘤MDT协作诊治的执行与实施(一)MDT会议的标准流程●病历汇报及信息汇总:由提请讨论病例的主管医师详细汇报准确的临床病历信息。

PARP抑制剂药物相互作用管理中国专家共识

PARP抑制剂药物相互作用管理中国专家共识

PARP抑制剂药物相互作用管理中国专家共识(2023)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)是近年上市被美国国立综合癌症网络(NCCN)和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐用于上皮性卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤治疗的药物。

大多数PARPi通过细胞色素P450酶代谢,因此与肿瘤患者常用的其他药物之间存在广泛的相互作用。

文章通过组建包括药学专家、临床专家、方法学专家等人员的共识工作组,按照确定临床问题、资料检索评价、德尔菲法形成共识意见,最终形成PARPi相互作用管理的指导性专家意见,为临床医务人员提供实践参考。

【关键词】恶性肿瘤;聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂;药物相互作用;专家共识聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly ADP-ribose polymerase inhibitors, PARPi)是一类新型抗肿瘤靶向药物,自2018年首个PARPi奥拉帕利在中国上市以来,目前已有4个PARPi(奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利)在中国获批,主要用于卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌及乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene, BRCA)突变或同源重组修复基因(homologous recombination repair, HRR)突变的其他肿瘤的治疗。

大多数PARPi(奥拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利)通过肝药酶代谢,与其他药物之间存在广泛的药物相互作用,在临床使用过程中易被忽视,从而造成不良反应增加或疗效下降。

本共识系统总结中国上市PARPi的相互作用资料,形成相关共识意见,为临床医务人员在PARPi相互作用管理工作方面提供参考。

一、共识制定说明本共识针对中国上市的PARPi(奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利)与肿瘤患者常用药物(镇痛药、止吐药、镇静催眠药、抗凝药物、抗菌药物)的相互作用,根据以下流程形成共识内容:(1)确定临床问题,明确PARPi 与目标药物之间是否存在相互作用;(2)搜索、筛查、整理和评价相互作用相关资料;(3)根据资料信息提示,通过德尔菲法形成共识意见。

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(完整版)

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(完整版)

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(完整版)卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。

卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。

虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解,但仍有70%的患者在3年内复发,5年生存率不足50%。

近年来,多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革,一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解(complete response,CR)和部分缓解(partial response,PR)后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存(progression free-survival,PFS)时间,维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。

目前PARP抑制剂已广泛应用于临床,为规范此类药物的使用,中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。

本指南中,卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。

1 PARP抑制剂及其作用机制1963年Chambon等[1]首先发现了PARP,后经证实其参与单链DNA 损伤后的修复过程。

1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复,并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性,提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。

2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因(breast cancersus­ce­ptibility gene,BRCA)1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。

目前已知PARP家族包括17个成员,其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复(base exc­ision repair,BER)途径在DNA单链断裂(single strand break,SSB)修复中发挥重要作用。

中国卵巢上皮性癌维持治疗指南

中国卵巢上皮性癌维持治疗指南
中国卵巢上皮性癌维持治疗指 南
目录
01 一、制定原则
03 三、适应症
02 二、临床应用价值 04 四、治疗方案
目录
05 五、注意事项
07 参考内容
06 六、结论
卵巢上皮性癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一,对于其治疗和管理, 中国妇科肿瘤专家组制定了《中国卵巢上皮性癌维持治疗指南》。本指南的制定 原则和临床应用价值对于提高患者生存率和生活质量具有重要意义。
三、腹膜癌
1、诊断腹膜癌的诊断主要依赖 于病理学检查
2、治疗腹膜癌的治疗以手术为 主,根据病情辅以化疗和放疗
总之,《国际妇产科联盟癌症报告卵巢上皮性癌、输卵管癌和腹膜癌指南》 为妇科医生和癌症研究者提供了一份宝贵的参考材料。该报告详细介绍了卵巢上 皮性癌、输卵管癌和腹膜癌的诊断和治疗要点,强调了综合治疗的重要性,并提 倡根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。随着科学技术的不断进步,相信 未来这些癌症的治疗效果将会得到进一步的提高。
参考内容
一、卵巢上皮性癌
1、诊断报告指出,卵巢上皮性癌的诊断主要依赖于影像学检查和血清肿瘤 标志物检测。常用的影像学检查包括超声、CT和MRI等,而血清肿瘤标志物检测 则包括CA125、HE4等。这些检查手段的综合应用可以提高诊断的准确性。
2、治疗对于早期卵巢上皮性癌,手术治疗是最主要的治疗方式,包括全面 分期手术和肿瘤细胞减灭术。术后根据病理学检查结果,辅以化疗和放疗等综合 治疗措施。对于晚期卵巢上皮性癌,化疗是主要的治疗方式,同时可结合放疗和 其他支持治疗。
1、化疗:推荐使用铂类药物为基础的联合化疗方案,如卡铂联合紫杉醇、 顺铂联合环磷酰胺等。对于复发风险高的患者,可以考虑使用拓扑替康、依托泊 苷等药物治疗。

2023卵巢癌全程管理指南与实践

2023卵巢癌全程管理指南与实践

2023卵巢癌全程管理指南与实践70%的卵巢癌患者确诊时处于晚期,70%的患者在一线治疗达到临床缓解后2年内复发。

晚期卵巢癌患者容易多次复发,随着复发次数增加,PFS 和PFI 逐渐缩短,珀敏感最终转变成箱耐药;且化疗累积毒性随每个周期增加。

既往卵巢癌的治疗模式以手术+化疗为主,近年来研究发现,PARP 抑制剂维持治疗能够显著改善患者的预后。

本文中,济宁医学院附属医院彭存旭教授对卵巢癌的全程管理进行了详细介绍。

一、卵巢癌的全程管理模式卵巢癌发病率降低,但现患率升高的原因:诊断的准确率提高 基因检测的广泛应用 新辅助化疗的应用 手术彻底性(RO)的提高 腹腔热灌注化疗的应用死亡典拉期∣J.尼拉麻J. FDAMWTmMJW渗断.手术评估、影像学检意奥拉伯利士贝伐球单质.尼拉阚:FDA 获批3βntf7二漱手术iUR卢卡帕利:FDACUttSS特治疗化疗的规范贝伐珠单抗进入一线及维持治疗PARP抑制剂维持治疗的应用多种生物药物的联合应用二、手术治疗(-)手术可以最大限度减轻肿瘤负荷旨在通过减瘤手术尽可能切除更多肿瘤细胞;无可见残留病灶是诊断晚期卵巢癌后患者长期生存的最重要预测因素。

多项研究均显示,对于晚期卵巢癌患者,RO的患者生存期最长,获益最大。

另有研究显示,满意的肿瘤细胞减灭术每增加10%,生存率将提高5.5%β基于美国国家癌症数据库研究结果:不考虑肿瘤负荷的前提下,应该首选PCS,不能手术者可以推荐NACT ePCS-RO组的预后最好,mOS达到62.5个月;PCS-R1组和NACT-RO组的生存率基本相当;NACT-R1组预后最差,mOS为29.8个月。

(二)NACT+IDS或PDS的选择对于晚期卵巢癌患者x EORTC-NCIC.CHORUS.SCORPION这3项大型多中心、前瞻性、随机对照研究证实NACT-IDS获益。

来自中国学者的META分析显示:新辅助化疗组围手术期结果更好,满意肿瘤减灭术率更高,而不影响患者的PFS和OS e1、新辅助化疗选择时机:患者年老或其他情况不能耐受广泛的手术时;评估不太可能直接达到RO切除时;基于手术团队经验。

PARP抑制剂临床相关研究

PARP抑制剂临床相关研究

PARP抑制剂临床相关研究PARP抑制剂是一类新型的抗癌药物,它们通过抑制多聚腺苷酸核糖酶(PARP)的活性来增强DNA损伤修复的缺陷,从而导致肿瘤细胞死亡。

近年来,PARP抑制剂在临床上取得了显著的突破,被广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗中,并被证实具有显著的疗效。

1.PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的应用:乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤,PARP抑制剂在其治疗中具有重要的应用潜力。

研究表明,PARP抑制剂可与其他化疗药物协同作用,显著提高乳腺癌患者的生存率和治疗效果。

目前,已有一些PARP抑制剂在乳腺癌治疗的临床试验中取得了良好的结果。

2.PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用:卵巢癌是一种高度依赖DNA修复的肿瘤,PARP抑制剂可以通过阻断PARP的活性,使卵巢癌细胞无法修复DNA损伤,从而导致其死亡。

临床研究显示,PARP抑制剂在治疗卵巢癌的效果上具有显著的优势,特别是对于BRCA基因突变携带者的患者。

目前,已有多款PARP抑制剂获得了卵巢癌治疗的临床批准,成为改善患者预后的重要药物。

3.PARP抑制剂在前列腺癌治疗中的应用:PARP抑制剂在前列腺癌治疗中也显示出良好的疗效。

研究表明,PARP抑制剂可以显著提高前列腺癌患者的生存率和治疗反应率。

此外,PARP抑制剂还可以增强放射治疗的效果,使前列腺癌细胞更加敏感。

目前,PARP抑制剂已被列入前列腺癌的治疗指南,并广泛应用于临床。

除了以上几个常见的肿瘤类型,PARP抑制剂还在其他一些肿瘤的治疗中进行了研究。

例如,PARP抑制剂在胰腺癌、大肠癌等消化系统肿瘤的治疗中显示出一定的活性。

此外,PARP抑制剂还被研究用于结合免疫治疗,增强免疫检查点抑制剂的疗效。

综上所述,PARP抑制剂作为一类新型的抗癌药物,在临床上取得了显著的突破。

它们在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗中显示出卓越的疗效,已被纳入临床治疗指南。

此外,PARP抑制剂还在其他肿瘤类型的治疗中进行了研究,并取得了一定的进展。

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一,也是最致命的妇科恶性肿瘤。

PARP(聚合酶及其相关蛋白)抑制剂是一类新型的抗癌药物,可以通过抑制肿瘤细胞中的PARP修复酶活性,增强DNA损伤在细胞中的积累,从而增加化疗和放疗的敏感性,提高治疗效果。

以下是卵巢癌PARP抑制剂临床应用的指南。

一、PARP抑制剂的适应症PARP抑制剂目前主要用于卵巢癌维持治疗的指南中,适用于满足以下条件的患者:1.BRCA1/2突变阳性患者:20-25%的卵巢癌患者带有BRCA1或BRCA2基因突变,这类患者对PARP抑制剂治疗具有很好的应答率。

2.多次复发的卵巢癌:多次复发的卵巢癌患者常常对常规化疗药物产生耐药性,PARP抑制剂可以用于改善治疗效果。

3.前线治疗后的复发卵巢癌:对于前线治疗后复发的卵巢癌患者,PARP抑制剂可以作为维持治疗延长生存期。

二、PARP抑制剂的给药方案根据临床试验的结果,PARP抑制剂的给药方案可以是连续给药或间断给药:1. 连续给药方案:每日口服剂量,一般为300-600mg/d。

2. 间断给药方案:每日口服剂量,一般为300-400mg/d,每隔7-14天停药1-7天。

三、PARP抑制剂的不良反应PARP抑制剂的主要不良反应包括但不限于:1.恶心、呕吐、腹泻:这是常见的轻度胃肠道不适症状,多数患者可以通过对症治疗进行缓解。

2.肝功能异常:包括ALT升高、AST升高等,患者在用药期间需要定期检测肝功能指标,如异常应及时调整治疗方案。

3.骨髓抑制:PARP抑制剂可能对造血系统产生抑制作用,导致贫血、白细胞减少、血小板减少等血液系统不良反应,应定期检测血常规。

四、PARP抑制剂的注意事项1.妊娠和哺乳期妇女禁用:PARP抑制剂对胎儿和新生儿可能有致畸作用,孕妇和哺乳期妇女应避免使用。

2.合理用药,个体化治疗:PARP抑制剂的疗效和耐受性存在个体差异,应根据患者的病情、基因突变类型等因素进行个体化的治疗选择。

SPP1基因在制备增强卵巢癌患者对PARP抑制剂敏感性的药物中的应用[发明专利]

SPP1基因在制备增强卵巢癌患者对PARP抑制剂敏感性的药物中的应用[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010920298.3(22)申请日 2020.09.04(71)申请人 大连医科大学附属第二医院地址 116027 辽宁省大连市沙河口区中山路467号(72)发明人 程海凌 刘丕旭 易婧妍 桑晓琳 刘冲亚 (74)专利代理机构 北京预立生科知识产权代理有限公司 11736代理人 朱萍 李红伟(51)Int.Cl.C12Q 1/02(2006.01)C12N 5/071(2010.01)C12N 5/095(2010.01)A61K 31/713(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称SPP1基因在制备增强卵巢癌患者对PARP抑制剂敏感性的药物中的应用(57)摘要本发明公开了SPP1基因在制备增强卵巢癌患者对PARP抑制剂敏感性的药物中的应用。

本发明证明了SPP1基因与卵巢癌细胞对PARP抑制剂敏感性有关,抑制SPP1基因表达的试剂可以通过下调SPP1基因表达提高卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性;此外,本发明构建了具有肿瘤干细胞特性的卵巢癌PARP抑制剂稳定耐药细胞株。

SPP1基因的应用对卵巢癌细胞的耐药性逆转、卵巢癌耐药分子机制和有效联合用药方案的研究具有重要的意义。

权利要求书1页 说明书11页序列表2页 附图6页CN 111979290 A 2020.11.24C N 111979290A1.一种卵巢癌PARP抑制剂耐药性细胞株的构建方法,其特征在于,所述构建方法包括先梯度加药再大剂量冲击的组合筛选方法。

2.根据权利要求1所述的构建方法构建的卵巢癌PARP抑制剂耐药性细胞株;优选地,所述细胞株具有肿瘤干细胞的特性;更优选地,所述细胞株中SPP1基因高表达。

3.权利要求2所述的细胞株在研究肿瘤干细胞模型中的应用。

4.SPP1基因在制备增强卵巢癌患者对PARP抑制剂敏感性的药物中的应用。

PRAPi在卵巢癌中的应用与安全

PRAPi在卵巢癌中的应用与安全

100mg/胶囊 口服
300mg/片 口服
PA R P i - - -
维 用法
300mg,2次/d
300mg或200mg,qd* 600mg,2次/d
持 治
用药前评估
肿瘤标志物和影像学评估(有其他远处转移者酌情评价该处转移灶),为后续评 价疗效提供基线情况


起始时间
化疗结束后患者经过评估达到部分缓解或完全缓解,血常规恢复正常后尽早开始 用药,一般在化疗结束后4 ~ 8周
70%
表观分布容积
(158±136)L
(1220±1114)L
稳态分布容积113 ~ 262L
代谢 半衰期
CYP3A4 / 5 (14.9±8.2)h
羧酸酯酶→无活性的代谢 主要通过CYP2D6酶,较少通
产物→葡萄糖酸化
过CYP1A2酶、CYP3A4酶
36-48h
17 ~ 19 h
Madariaga A, Bowering V, Ahrari S, et al.Manage wisely: poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi) treatment and adverse eventsInternational Journal of Gynecologic Cancer 2020;30:903-915. 中华医学会妇科肿瘤学分会.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J].现代妇产科进展 2020,29(05):321-328.
PARPi---ADR
➢由于临床试验是在差异很大的条件下进行的,因此在一种药物的临床试验中观察 到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较,也 不能反映实际中观察到的不良反应率。
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卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。

卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。

虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解,但仍有70%的患者在3年内复发,5年生存率不足50%。

近年来,多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革,一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解(complete response,CR)和部分缓解(partial response,PR)后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存(progression free-survival,PFS)时间,维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。

目前PARP抑制剂已广泛应用于临床,为规范此类药物的使用,中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。

本指南采用以下推荐级别(表1)。

本指南中,卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。

1 PARP抑制剂及其作用机制1963年Chambon等[1]首先发现了PARP,后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。

1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复,并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性,提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。

2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。

目前已知PARP家族包括17个成员,其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复(base excision repair,BER)途径在DNA单链断裂(single strand break,SSB)修复中发挥重要作用。

PARP抑制剂经历了3次更新换代,第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础,具有活性高、选择性好等优点。

多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP 抑制剂进行维持治疗获益显著。

1.1作用机制BRCA1/2基因是抑癌基因,在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。

该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力,引起同源重组缺陷(homologous recombination deficiency,HRD),即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失,使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologous recombinant repair,HRR),最终导致癌变。

PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。

在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复,PARP抑制剂又阻断单链修复,从而形成“合成致死”效应,导致肿瘤细胞死亡。

PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面:①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争,抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成;②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋,造成构象异构,稳定DNA-PARP的可逆解离,使PARP保持对DNA的结合,这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获(trapping)”,从而导致DNA-PARP复合物长期存在,抑制DNA后续修复过程[5]。

越来越多的临床研究表明,PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者,铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益,其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。

1.2药理学特性不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同,已获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)、中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准和正在临床研究中的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。

1.2.1奥拉帕利(olaparib)包括片剂和胶囊2种剂型(胶囊剂型未在中国申报上市),片剂口服给药后1.5h达到中位血浆峰浓度。

其体外蛋白结合率约为82%,表观分布容积(apparent volume of distribution,V d)为(158±136)L,在体内主要通过CYP3A4酶代谢;300mg单次给药后,半衰期为(14.9±8.2)h。

1.2.2尼拉帕利(niraparib)胶囊剂型。

绝对生物利用度约为73%,口服给药后3h内达血浆峰浓度。

其与人类血浆蛋白的结合率为83.0%,V d为(1220±1114)L,主要通过羧酸酯酶代谢,形成无活性代谢产物,随后发生葡糖苷酸化,平均半衰期为36 h。

1.2.3卢卡帕利(rucaparib)片剂。

平均绝对生物利用度为36%(范围为30%~45%),口服给药1.9h达血浆峰浓度,稳态分布容积(steady-state volume,SSV)为113~262L。

在治疗浓度下,卢卡帕利与人类血浆蛋白的结合率为70%,主要通过CTP2D6酶代谢,较少通过CYP1A2酶和CYP3A4酶代谢,平均终末半衰期为17~19 h。

1.2.4氟唑帕利(fluzoparib)胶囊剂型。

单次口服后半衰期为10.2~15.0 h,主要通过CYP3A4酶代谢。

其治疗铂敏感复发性卵巢癌适应证已进入中国NMPA 优先审评程序,一线维持治疗Ⅲ期临床试验正在进行中。

1.3获批情况目前美国FDA批准3种PARP抑制剂、中国NMPA批准2种PARP 抑制剂应用于临床,其适应证见表2。

1.4应用PARP抑制剂的生物标志物BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP 抑制剂应用生物标志物。

1.4.1BRCA基因检测BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物[16]。

BRCA基因突变包括胚系突变和体系突变,从肿瘤组织检测的突变可用tBRCAmut描述。

国内外多采用二代基因测序(next generation sequencing,NGS)检测,突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。

BRCA基因检测报告解读依据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)分类标准(表3)。

国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。

1.4.2HRD检测除BRCA1/2基因突变外,其他HRR基因,如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD,因此HRD作为PARP抑制剂敏感的生物标志物已应用于临床[17]。

HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。

目前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用后者,它不仅可以检测BRCA状态,还可以分析基因不稳定状态类型。

目前国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台:Foundation Medicine's LOH检测平台和Myriad Genetics myChoice® HRD检测平台。

Foundation Medicine's LOH检测包括2个主要因素:肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)。

tBRCA突变,无论LOH比率多少均为HRD阳性;tBRCA无突变,高LOH(LOH比率≥16%)的患者也归为HRD阳性;BRCA为野生型且LOH比率<16%则定义为HRD阴性。

Myriad Genetics myChoice® HRD检测主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分,即LOH、端粒等位基因不平衡(telomeric allelic imbalance,TAI)、大片段迁移(large-scale transition,LST)。

若分值≥42分或BRCA1/2突变,则定义为HRD阳性;若分值<42分,且BRCA为野生型,则定义为HRD阴性。

目前国内HRD检测产品尚不成熟,大多是从基因水平利用NGS平台对同源重组通路相关基因进行检测。

该方法存在一定的缺陷:①除BRCA基因外,其他基因的检出率均较低;②不同的HRR基因通道纳入基因存在差异,缺乏公认的标准;③不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变(如BRCA1启动子区甲基化),因此存在一定的假阴性比例;④不同基因对同源重组通路功能影响不同,缺乏量化指标;⑤经济成本效益也需要考虑并知情告知。

HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。

2 卵巢癌的一线维持治疗卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予后续治疗,旨在推迟复发,改善生存预后。

应用化疗药物进行维持治疗的临床疗效难以肯定,目前不再推荐临床应用。

应用抗血管生成药物贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用,除高复发风险患者外,一般人群的PFS时间延长不够理想。

近年来,PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验,疗效显著,已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。

2.1SOLO-1研究[13]针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)患者,在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂进行Ⅲ期临床随机对照试验。

全球数据中位随访时间为41个月,与安慰剂组相比,奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%,两组患者的3年PFS率分别为60%和27%(HR=0.30,95%CI:0.23~0.41,P<0.001),中位复发时间推迟到3年以上。

中国亦参与了此项研究,队列的疗效(独立盲法评估的HR=0.39,95%CI:0.17~0.86,P=0.0168)和安全性数据与全球数据基本一致。

2.2PAOLA-1研究[18]这是一项Ⅲ期临床随机对照试验,针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者,在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。

与贝伐珠单抗联合安慰剂相比,贝伐珠单抗联合奥拉帕利治疗使BRCA突变患者中位PFS时间延长15.5个月(37.2个月∶21.7个月),复发或死亡风险降低69%(HR=0.31,95%CI:0.20~0.47);BRCA野生型/HRD 阳性患者中位PFS时间延长11.5个月(28.1个月∶16.6个月),复发或死亡风险降低57%(HR=0.43,95%CI:0.28~0.66);BRCA野生型/HRD阴性/未知患者中位PFS时间延长0.9个月(16.9个月∶16.0个月),复发或死亡风险降低8%(HR=0.92,95%CI:0.72~1.17),但差异无统计学意义。

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