国际药典
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– 异烟肼以及 盐酸乙胺丁醇片剂
|3 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
国际药典TB专著
TB药物所包含新规范的优先项目:
WHO 基本药物列表 WHO 特殊疾病项目 (如. Stop-TB, 资格预审)
现有一线和二线TB药物的规格
(APIs 和 FPP)
+ H2N ― R R 异烟肼
文献 & 结构信息“异氰腙”
|19 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
N―R R
异烟肼
文献 & 结构信息 利福平 – 概述
利福平已知降解产物
氧化产物
– 利福平醌类 – 利福平 N-氧化物
水解作用
– 3-甲酰基 利福平 – 25-去乙酰 利福平
光线
S. Singh, Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 7, 298 (2003)
|27 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC片剂 不良 FPP举例
当你打开原始包装时你曾经见过 像这样的TB 4FDC片剂吗?
可能没有 举例: TB 4-FDC 片剂
国际药典 抗结核病药物的质量标准
Caroline Mendy – 技术主任 – 质量保证和安全性: 药物
Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB药物的质量标准 – 是个问题吗?
“[…] 药物的可靠质量绝对是TB项目成效的关键” TB 联盟
“[…] 低质量的药物阻碍病人的康复并增加TB耐药株发生的
免受潮
– “生产” ► 保护性包装 + 确定湿度限定 – QC 测试 ► 保护片剂粉末不吸潮
|26 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
产物
A
B
TB 4FDC片剂 水分吸收举例
FPPs (包装产品)
未包装片剂 (对照)
在 40°下5天以后 C/75%相对湿度 “出血在” 40°下五天以后 C/75% 相对湿度 +
• (无氧条件下)
|21 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
a b cd e
利福平杂质 (TLC)
参考: 国际药典 利福平相关物质测试
– 硅胶 R1 – CHCl3/甲醇 : 85/15 – 日光检测
a 利福平测试物质: 20 mg/ml b 醌类: 0.8 mg/ml (4.0%) c N-氧化物: 0.3 mg/ml (1.5%) d 3-甲酰基利福平: 0.1 mg/ml (0.5%) e 利福平: 0.2 mg/ml (1.0%)
– 可运用试验X或试验Y
|11 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂专著: 鉴定试验
TB 4FDC 专著 描述如下:
应用测试A和测试B或测试C
测试 A 和 B 是 两种HPLC 分析测试
– 与 ICRS 相比保留时间(对照物质)
Test C 是一种 TLC 测试
?√
TB 4FDC 片剂 分析和相关物质
目标 1. 研发以下的分析方法
– TB 4FDC 片剂的所有四种APIs – HPLC 作为唯一选择
2. 研发确定降解产物（相关物质）的方法
– 只对利福平 – HPLC 作为唯一选择
|30 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
文献 & 结构信息利福平
水解作用 (变为 25-去乙酰)
对光敏感
醌
|17 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
氧化作用 (成为 N-氧化
物)
氧化作用
水解作用
(变成醌) (成为 3-甲酰基利福平)
文献 & 结构信息
3-甲酰基利福平
|18 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
乙胺丁醇的性质是分析方法的关键
问题
– 乙胺丁醇在 UV/可见区域缺乏有效吸收峰 • USP 方法 – 在 200 nm检测
2FDC: 利福平 / 异烟肼片剂 利福平 /异烟肼 分散片剂 (新) 异烟肼 / 乙胺丁醇 HCl 片剂
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
利福平 片剂 利福平 胶囊
9专著 !
专著研发的基本方法: 从上而下
|7 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
国际药典专著: TB FDC 剂型
策略
– 以最复杂的联合用药开始 (4FDC 片剂) – 运用相同的程序直至最简单的状况
|6 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
* 2010 工作计划
国际药典专著: TB FDC 剂型
4FDC: 利福平 /异烟肼 / 吡嗪酰胺 / 乙胺丁醇 HCl 片剂
3FDC: 利福平 / 异烟肼 / 吡嗪酰胺 片剂
利福平 /异烟肼 /吡嗪酰胺 分散片剂 (新) 利福平 /异烟肼 /吡嗪酰胺 HCl片剂 (新)
|5 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
国际药典TB专著 – 即将出版…
卷曲霉素 – 进行中的草案 卷曲霉素注射剂 – 进行中的草案 乙硫异烟胺片剂* 丙硫异烟胺片剂* 特立齐酮* 氧氟沙星片剂* 左氧氟沙星片剂* p-氨基水杨酸颗粒/片剂*
文献信息
吡嗪酰胺
小分子
– 很稳定 – 酰胺基 在很强的作用下可以水解为 吡嗪酸 & 氨
吡嗪酰胺API国际药典专著试验D:
– 5 ml 氢氧化钠煮沸20mg (~200 g/l) TS; 氨, 通过闻及气味而观 察
|24 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
Eth INH PY Rif Tab
TB 4FDC片剂APIs结构
利福平
是
是
异烟肼
UV 吸收组?
否
否
吡嗪酰胺
|15 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
乙胺丁醇
TB 4FDC 片剂专著: 相关物质
FDCs一般推荐 相关物质 (降解产物) 需在FDC产品中测试：
|31 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
分析 TB 4FDC 片剂分析和相关物质
采取策略 1. 现存方法的筛选
– 文献 – 生产者
2. 选择可靠的候选者
– 桌面和实验性评估
3. 所选方法的优化 4. 验证
|32 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
S,S-异构体药物制剂
Cu++
:N—C │
:N—C
文献信息 什么对于专著发展是重要的?
检测以下利福平相关物质
– 利福平 醌 – 利福平 N-氧化物 – 3-甲酰基利福平 – 异氰腙 = 异烟肼化产品 – 25-去乙酰基 利福平
免受光照射 (主要由于利福平)
– 产品 (包装) 以及样本 / 测试溶液
– 地点(Rf),外观 & 场地的强度， 与 ICRS相比 • 在一个试验中注意 3 个参数
– 与点可视化有关的选择 • UV 或可见 (暴露于碘蒸气之后)
|12 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂 专著: 鉴定试验 (专著拷贝)
HF254
可能性
阻止-TB 伙伴
已经完成或正在进行的几个WHO试验研究以监测上市TB药 物的质量
|2 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB药物的质量标准
1. 国际药典中现行专著 2. 专著, 要求以及鉴定试验 3. 分析和相关物质
– 方法研发
4. 溶解度/ 崩解规格
|13 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂 专著: 鉴定试验 (结果)
在 UV (254 nm), 暴露于 I2前
方法 C.2 在光线下, 暴露于 I2 后
方法 C.1
In UV (254 nm), 暴露于 I2 后
|14 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
– 不稳定APIs – 可能不需要非常稳定的 APIs – TB 4FDC若是 片剂时的情况? – 查阅稳定性文献 – 在不同的条件下进行压力测试 (验证的部分)
• 温度, pH, 氧化, 光线, … • API-API 反应
|16 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
– 一年之后到期
照片来源于: S. Singh & B. Mohan, Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 7, 298 (2003)
|28 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂专著: 要求
√
阅读片剂的一半专著
√
|29 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
分析 TB 4FDC 片剂 分析和相关物质
结局
已经发展了两种HPLC 方法
1. 同时分析一种或多种物质的方法
– 异烟肼 – 吡嗪酰胺 – 盐酸乙胺丁醇
2. 利福平的另一方法
– 分析 – 相关物质 (降解产物)
|33 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
分析 TB 4FDC 片剂 异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇 HPLC
利福平
4FDC 3FDC 2FDC
|8 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂 国际药典专著: 信息部分
√ ?
√
|9 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂专著: 要求
√
阅读片剂的一般专著
文献信息 盐酸乙胺丁醇
小分子
很稳定
• (2-氨基丁醇 – 合成杂质)
吸水 (水中溶解度: 50% m/m)
– 在 FDC 片剂乙胺丁醇可以吸收水分 • 吸收的水分可以加速利福平的降解
形成金属络合物
– FDC 分析测试中很有用
|25 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
√ ?
|10 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂专著: 鉴定试验
要求: 特异于 4FDC 片剂的每个API
– 鉴定需对APIs的存在/缺失做出结论
1. 不只一项试验应用于总结性鉴定APIs
– 试验 X 和 Y
2. 在不同的试验间有选择
|22 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
文献信息 异烟肼
小分子
– 很稳定 – 在应激条件下水解为 内异烟酸 & 肼 – 伯胺 – 与醛类反应, 例如
• 降低糖类 / 乳糖 • 3-甲酰基/ 利福平 (利福平降解产物)
|23 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
|4 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
国际药典TB专著
异烟肼 异烟肼片剂 吡嗪酰胺 吡嗪酰胺片剂 利福平 硫酸链霉素 硫酸链霉素注射用粉剂 氨硫脲 换环丝氨酸 环丝氨酸胶囊 盐酸乙胺丁醇 (修订)
阿米卡星 (修订) – 2009年10月 阿米卡星硫酸盐 (修订) – 2009年10月 阿米卡星注射剂 – 2009年10月 卡那霉素单硫酸酯 – 2009年10月 硫酸卡那霉素 – 2009年10月 卡那霉素注射剂 – 2009年10月
与异烟肼反应
– 异氰腙 • 3-(异氰肼甲基)利福平
|20 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
文献 & 结构信息利福平
API的特殊储存条件?
国际药典:
利福平需保存在
– 密闭容器中 • (排除暴露于空气 – 水分和氧气) – (低渗透性容器)
– 预防光照射 以及 – 储存在不超过 15°C温度下, 或 – 在氮气中 不超过 30°C温度
分析 TB 4FDC 片剂 分析和相关物质
HPLC方法 1. 减少 HPLC 方法的数目
– 不是4 HPLC 分析 4 APIs的方法
2. 分析的柱状条必须可以随时可得 3. 运用平衡资料而不是梯度资料
– 该测试可在任何实验室中进行
4. 分析方法必须具有稳定性指示 5. 如果可以运用所使用的分析方法测定相关物质将十分有益
|3 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
国际药典TB专著
TB药物所包含新规范的优先项目:
WHO 基本药物列表 WHO 特殊疾病项目 (如. Stop-TB, 资格预审)
现有一线和二线TB药物的规格
(APIs 和 FPP)
+ H2N ― R R 异烟肼
文献 & 结构信息“异氰腙”
|19 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
N―R R
异烟肼
文献 & 结构信息 利福平 – 概述
利福平已知降解产物
氧化产物
– 利福平醌类 – 利福平 N-氧化物
水解作用
– 3-甲酰基 利福平 – 25-去乙酰 利福平
光线
S. Singh, Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 7, 298 (2003)
|27 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC片剂 不良 FPP举例
当你打开原始包装时你曾经见过 像这样的TB 4FDC片剂吗?
可能没有 举例: TB 4-FDC 片剂
国际药典 抗结核病药物的质量标准
Caroline Mendy – 技术主任 – 质量保证和安全性: 药物
Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB药物的质量标准 – 是个问题吗?
“[…] 药物的可靠质量绝对是TB项目成效的关键” TB 联盟
“[…] 低质量的药物阻碍病人的康复并增加TB耐药株发生的
免受潮
– “生产” ► 保护性包装 + 确定湿度限定 – QC 测试 ► 保护片剂粉末不吸潮
|26 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
产物
A
B
TB 4FDC片剂 水分吸收举例
FPPs (包装产品)
未包装片剂 (对照)
在 40°下5天以后 C/75%相对湿度 “出血在” 40°下五天以后 C/75% 相对湿度 +
• (无氧条件下)
|21 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
a b cd e
利福平杂质 (TLC)
参考: 国际药典 利福平相关物质测试
– 硅胶 R1 – CHCl3/甲醇 : 85/15 – 日光检测
a 利福平测试物质: 20 mg/ml b 醌类: 0.8 mg/ml (4.0%) c N-氧化物: 0.3 mg/ml (1.5%) d 3-甲酰基利福平: 0.1 mg/ml (0.5%) e 利福平: 0.2 mg/ml (1.0%)
– 可运用试验X或试验Y
|11 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂专著: 鉴定试验
TB 4FDC 专著 描述如下:
应用测试A和测试B或测试C
测试 A 和 B 是 两种HPLC 分析测试
– 与 ICRS 相比保留时间(对照物质)
Test C 是一种 TLC 测试
?√
TB 4FDC 片剂 分析和相关物质
目标 1. 研发以下的分析方法
– TB 4FDC 片剂的所有四种APIs – HPLC 作为唯一选择
2. 研发确定降解产物（相关物质）的方法
– 只对利福平 – HPLC 作为唯一选择
|30 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
文献 & 结构信息利福平
水解作用 (变为 25-去乙酰)
对光敏感
醌
|17 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
氧化作用 (成为 N-氧化
物)
氧化作用
水解作用
(变成醌) (成为 3-甲酰基利福平)
文献 & 结构信息
3-甲酰基利福平
|18 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
乙胺丁醇的性质是分析方法的关键
问题
– 乙胺丁醇在 UV/可见区域缺乏有效吸收峰 • USP 方法 – 在 200 nm检测
2FDC: 利福平 / 异烟肼片剂 利福平 /异烟肼 分散片剂 (新) 异烟肼 / 乙胺丁醇 HCl 片剂
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
利福平 片剂 利福平 胶囊
9专著 !
专著研发的基本方法: 从上而下
|7 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
国际药典专著: TB FDC 剂型
策略
– 以最复杂的联合用药开始 (4FDC 片剂) – 运用相同的程序直至最简单的状况
|6 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
* 2010 工作计划
国际药典专著: TB FDC 剂型
4FDC: 利福平 /异烟肼 / 吡嗪酰胺 / 乙胺丁醇 HCl 片剂
3FDC: 利福平 / 异烟肼 / 吡嗪酰胺 片剂
利福平 /异烟肼 /吡嗪酰胺 分散片剂 (新) 利福平 /异烟肼 /吡嗪酰胺 HCl片剂 (新)
|5 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
国际药典TB专著 – 即将出版…
卷曲霉素 – 进行中的草案 卷曲霉素注射剂 – 进行中的草案 乙硫异烟胺片剂* 丙硫异烟胺片剂* 特立齐酮* 氧氟沙星片剂* 左氧氟沙星片剂* p-氨基水杨酸颗粒/片剂*
文献信息
吡嗪酰胺
小分子
– 很稳定 – 酰胺基 在很强的作用下可以水解为 吡嗪酸 & 氨
吡嗪酰胺API国际药典专著试验D:
– 5 ml 氢氧化钠煮沸20mg (~200 g/l) TS; 氨, 通过闻及气味而观 察
|24 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
Eth INH PY Rif Tab
TB 4FDC片剂APIs结构
利福平
是
是
异烟肼
UV 吸收组?
否
否
吡嗪酰胺
|15 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
乙胺丁醇
TB 4FDC 片剂专著: 相关物质
FDCs一般推荐 相关物质 (降解产物) 需在FDC产品中测试：
|31 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
分析 TB 4FDC 片剂分析和相关物质
采取策略 1. 现存方法的筛选
– 文献 – 生产者
2. 选择可靠的候选者
– 桌面和实验性评估
3. 所选方法的优化 4. 验证
|32 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
S,S-异构体药物制剂
Cu++
:N—C │
:N—C
文献信息 什么对于专著发展是重要的?
检测以下利福平相关物质
– 利福平 醌 – 利福平 N-氧化物 – 3-甲酰基利福平 – 异氰腙 = 异烟肼化产品 – 25-去乙酰基 利福平
免受光照射 (主要由于利福平)
– 产品 (包装) 以及样本 / 测试溶液
– 地点(Rf),外观 & 场地的强度， 与 ICRS相比 • 在一个试验中注意 3 个参数
– 与点可视化有关的选择 • UV 或可见 (暴露于碘蒸气之后)
|12 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂 专著: 鉴定试验 (专著拷贝)
HF254
可能性
阻止-TB 伙伴
已经完成或正在进行的几个WHO试验研究以监测上市TB药 物的质量
|2 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB药物的质量标准
1. 国际药典中现行专著 2. 专著, 要求以及鉴定试验 3. 分析和相关物质
– 方法研发
4. 溶解度/ 崩解规格
|13 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂 专著: 鉴定试验 (结果)
在 UV (254 nm), 暴露于 I2前
方法 C.2 在光线下, 暴露于 I2 后
方法 C.1
In UV (254 nm), 暴露于 I2 后
|14 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
– 不稳定APIs – 可能不需要非常稳定的 APIs – TB 4FDC若是 片剂时的情况? – 查阅稳定性文献 – 在不同的条件下进行压力测试 (验证的部分)
• 温度, pH, 氧化, 光线, … • API-API 反应
|16 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
– 一年之后到期
照片来源于: S. Singh & B. Mohan, Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 7, 298 (2003)
|28 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂专著: 要求
√
阅读片剂的一半专著
√
|29 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
分析 TB 4FDC 片剂 分析和相关物质
结局
已经发展了两种HPLC 方法
1. 同时分析一种或多种物质的方法
– 异烟肼 – 吡嗪酰胺 – 盐酸乙胺丁醇
2. 利福平的另一方法
– 分析 – 相关物质 (降解产物)
|33 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
分析 TB 4FDC 片剂 异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇 HPLC
利福平
4FDC 3FDC 2FDC
|8 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂 国际药典专著: 信息部分
√ ?
√
|9 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂专著: 要求
√
阅读片剂的一般专著
文献信息 盐酸乙胺丁醇
小分子
很稳定
• (2-氨基丁醇 – 合成杂质)
吸水 (水中溶解度: 50% m/m)
– 在 FDC 片剂乙胺丁醇可以吸收水分 • 吸收的水分可以加速利福平的降解
形成金属络合物
– FDC 分析测试中很有用
|25 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
√ ?
|10 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
TB 4FDC 片剂专著: 鉴定试验
要求: 特异于 4FDC 片剂的每个API
– 鉴定需对APIs的存在/缺失做出结论
1. 不只一项试验应用于总结性鉴定APIs
– 试验 X 和 Y
2. 在不同的试验间有选择
|22 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
文献信息 异烟肼
小分子
– 很稳定 – 在应激条件下水解为 内异烟酸 & 肼 – 伯胺 – 与醛类反应, 例如
• 降低糖类 / 乳糖 • 3-甲酰基/ 利福平 (利福平降解产物)
|23 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
|4 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
国际药典TB专著
异烟肼 异烟肼片剂 吡嗪酰胺 吡嗪酰胺片剂 利福平 硫酸链霉素 硫酸链霉素注射用粉剂 氨硫脲 换环丝氨酸 环丝氨酸胶囊 盐酸乙胺丁醇 (修订)
阿米卡星 (修订) – 2009年10月 阿米卡星硫酸盐 (修订) – 2009年10月 阿米卡星注射剂 – 2009年10月 卡那霉素单硫酸酯 – 2009年10月 硫酸卡那霉素 – 2009年10月 卡那霉素注射剂 – 2009年10月
与异烟肼反应
– 异氰腙 • 3-(异氰肼甲基)利福平
|20 Tutorial workshop, Beijing, March 2010
文献 & 结构信息利福平
API的特殊储存条件?
国际药典:
利福平需保存在
– 密闭容器中 • (排除暴露于空气 – 水分和氧气) – (低渗透性容器)
– 预防光照射 以及 – 储存在不超过 15°C温度下, 或 – 在氮气中 不超过 30°C温度
分析 TB 4FDC 片剂 分析和相关物质
HPLC方法 1. 减少 HPLC 方法的数目
– 不是4 HPLC 分析 4 APIs的方法
2. 分析的柱状条必须可以随时可得 3. 运用平衡资料而不是梯度资料
– 该测试可在任何实验室中进行
4. 分析方法必须具有稳定性指示 5. 如果可以运用所使用的分析方法测定相关物质将十分有益