医学肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化
第三代生命科学论之——现代西方医学治疗肿瘤癌症的策略(二)
《第三代生命科学论》之——现代西方医学治疗肿瘤癌症的策略（二）作者：颜丙强张涛癌症治疗第六大技术：分子靶向治疗（1）分子靶向治疗这是在细胞分子或基因分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物。
药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
舆论说：进入二十一世纪的今天，特别是最近几年，新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。
把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。
舆论说：21世纪，医学科学的不断发展，专业人士对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研讨，基因致癌的机理慢慢清晰起来。
基于致癌基因的高端生物技术不断的被医学临床应用，分子靶向治疗，一种全新的治疗方法逐渐兴起。
根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：①小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；②抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；③抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；④Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；⑤血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin）；⑥抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；⑦IGFR－1激酶抑制剂，如NVP －AEW541；⑧mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；⑨泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；⑩其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
（2）精准医学计划兴起在分子靶向治疗取得进展的基础上，2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。
肿瘤血管生成和肿瘤治疗研究
肿瘤血管生成和肿瘤治疗研究肿瘤是一种由异常细胞增生、分化和形成的病变。
肿瘤细胞具有不受正常细胞调控的生长和扩散能力，这种异常细胞生长和扩散的能力往往会对人体造成非常严重的影响。
其中，肿瘤血管生成是肿瘤形成和发展过程中的一个重要因素。
肿瘤血管生成，也称为肿瘤血管新生，是指肿瘤细胞在局部组织内刺激血管内皮细胞分裂增殖，形成新的血管供应肿瘤组织所需的营养和氧气。
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要环节，与肿瘤形成、生长、转移和预后密切相关。
肿瘤血管生成过程涉及多种细胞类型和多个重要信号通路，其中包括血管内皮细胞、肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞等多种细胞类型。
这些细胞通过分泌和接受多种生长因子、细胞因子等信号分子进行相互作用，调控肿瘤血管生成过程。
肿瘤血管生成的机制主要包括细胞自主模式和诱导模式。
前者主要是指肿瘤细胞自身在缺乏血管供应的情况下，通过分泌生长因子等信号分子来引导血管内皮细胞进行增殖，形成新的血管；后者则是指肿瘤细胞通过诱导周围正常细胞分泌各种生长因子、细胞因子等信号分子，从而诱导血管内皮细胞增殖，形成新的血管。
肿瘤血管生成研究对于肿瘤治疗具有重要意义。
由于肿瘤血管生成与肿瘤的发生、生长、转移和治疗密切相关，因此对肿瘤血管生成过程作出深入研究，有助于发展更有效的肿瘤治疗方法。
当前，一些针对肿瘤血管生成的抗血管生成药物已经被开发并成功应用于临床治疗。
这些药物主要通过干扰肿瘤血管生成过程，阻止肿瘤细胞获得充足的血液供应，从而达到治疗肿瘤的目的。
除此之外，一些新的肿瘤治疗方法也已经被开发出来，如基于免疫检查点抑制剂治疗、CAR-T细胞治疗等。
这些治疗方法的出现，为一些难以治愈的肿瘤患者带来了新的希望。
总之，肿瘤血管生成是肿瘤形成和发展过程中的一个重要因素，对肿瘤治疗具有重要意义。
未来，我们可以通过进一步加强肿瘤血管生成的研究，发展更加有效的肿瘤治疗方法，为广大患者带来更好的临床效果。
抗血管生成与肿瘤治疗
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抗血管生成作用-概述说明以及解释
抗血管生成作用-概述说明以及解释1.引言1.1 概述引言概述抗血管生成作用是指一种特定的生物活性物质或药物对血管生成过程的抑制作用。
血管生成是机体生理过程中的重要一环，它在正常生长发育、组织修复以及病理情况下起着至关重要的作用。
然而，异常的血管生成与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、心脑血管疾病和炎症性疾病等。
在过去的几十年里，抗血管生成作用成为了生物药理学和药物研发领域的热点研究方向。
众多研究表明，抗血管生成作用可有效地抑制肿瘤的生长和转移，因此成为了抗肿瘤治疗的重要策略之一。
此外，抗血管生成作用还可用于治疗其他与异常血管生成相关的疾病，如糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。
本文将重点介绍抗血管生成作用的定义、作用机制以及其在疾病治疗中的应用前景。
首先，将介绍相关的背景知识，让读者对血管生成及其重要性有更深入的了解。
接下来，将从定义和作用机制两个方面系统地解析抗血管生成作用。
最后，将总结抗血管生成作用在疾病治疗中的重要性，并展望未来在该领域的研究方向，以期为临床应用提供更好的理论和实践依据。
通过对抗血管生成作用的概述，我们可以更好地认识其在疾病治疗中的重要作用，为进一步的研究和应用提供指导和启示。
希望本文能够对读者对抗血管生成作用有更全面和深入的了解。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构的目的是为了给读者提供一个概览，让读者对整篇文章的内容有一个清晰的了解。
文中将包含以下几个主要部分：1. 引言部分：介绍本篇文章的研究背景和意义，引发读者对抗血管生成作用的兴趣。
2. 正文部分：详细阐述关于抗血管生成作用的相关知识和内容。
主要包括抗血管生成作用的定义、抗血管生成作用的作用机制、以及与抗血管生成作用相关的研究进展和发现。
3. 结论部分：对抗血管生成作用的重要性进行总结，总结已有研究的成果和发现，并提出未来的研究方向和应用前景的展望。
通过以上结构，读者可以对抗血管生成作用有一个全面的了解，从研究背景到具体的作用机制，再到未来研究的方向和应用前景，使读者对这一领域有一个整体的把握。
肿瘤细胞的新生血管生成和治疗机制
肿瘤细胞的新生血管生成和治疗机制肿瘤是一种极为恶性的疾病，可由多种组织类型形成。
在恶性组织形成过程中，细胞的生长和分裂被异常促进，导致肿瘤扩张和转移。
与此同时，肿瘤细胞新生血管生成也发生了明显的改变。
在本文中，我们将讨论肿瘤细胞新生血管生成的机制和治疗方法。
一、肿瘤细胞新生血管生成机制细胞新生血管生成是一种生理学过程，在此过程中，成血管需要外周血管内皮细胞和外周母细胞构成。
肿瘤细胞往往通过新生血管生成来满足其生长和营养需求。
肿瘤细胞的新生血管生成与外周血管内皮细胞的新生血管生成相比差异明显。
在新生血管生成的过程中，肿瘤细胞通常是通过产生一种名为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质来诱导血管生成。
VEGF在体内广泛存在，它通过与血管内皮细胞相关受体VEGFR1和VEGFR2结合来刺激血管生成。
肿瘤细胞病变过程中产生的大量VEGF可以促进外周母细胞乃至肿瘤新生血管的形成。
此外，肿瘤细胞还通过其他途径诱导新生血管的形成，如基质金属蛋白酶诱导的Ang-1和Ang-2水平的变化等。
肿瘤细胞新生血管生成的过程不仅包括VEGF的产生，还包括细胞外基质，纤维蛋白溶酶体（u-PA）、组织型纤维蛋白溶酶体（t-PA）等基质金属蛋白酶的功能。
基质金属蛋白酶不仅可以溶解基质层，也可以通过释放活性配体来调节Ang-1、Ang-2、VEGF等生长因子及其受体的水平。
二、肿瘤细胞新生血管生成治疗方法肿瘤治疗的目标之一是抑制肿瘤细胞新生血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。
现有的治疗方法主要包括以下几种。
1.抑制VEGF和其受体（VEGFR）的药物多种已经FDA批准使用的VEGF抑制剂已经用于治疗肿瘤。
这些药物可通过与VEGF及其受体结合而抑制VEGF/VEGFR信号通路的活性，从而减少血管内皮细胞和血管生成，限制肿瘤形成进程。
其中最为常见的VEGF抑制剂是Bevacizumab，已经广泛应用于包括结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等在内的多种癌症的治疗中。
假说探索循证抗血管生成治疗之路在何方
逆转倍数*
0.75μmol/L阿帕替尼 1.5μmol/L阿帕替尼 3.0μmol/L阿帕替尼
35
32.9
30
ABCB1过度表达的细胞
25
ABCG2过度表达的细胞
阿帕2替0 尼可竞争性结合ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制ABC转运蛋白
的外1排5 作用，增加肿瘤细胞内的药物活性成分，逆转肿瘤细胞的多药耐药性
化疗
肿瘤血管正常化
连续的抗血管生成治疗
如果连续使用抗血管生成药物，会造成肿瘤血流的持续下降，最终降低对化疗药 物的摄取血管率。
在化疗间歇期使用抗血管生成药物抗，血管有生助成于治在疗 血管正常化的时间窗内加强化疗药 化疗间歇期治疗
物的递送，未降治疗低的不肿瘤良反应。但是肿瘤这血种管正治常疗化 方案肿可瘤血能管会的再促生进长 肿瘤肿细瘤胞血管的再恢次正复常，化所以 要谨慎化疗选择。
Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605–622
肿瘤血管正常化存在剂量依赖性， 用药需选择20 最佳剂量
阿西替尼 4.5ug/kg
与对照组相比，给药后24-54h， 肿瘤内供氧情况无显著变化
阿西替尼 36ug/kg
与对照组相比，给药后27-48h 肿瘤内 供氧情况显著改善，在30h时达到最优
PFS（月） 4.4 2.6 1.7 5.9
OS（月）ຫໍສະໝຸດ Ref.4.7Kindler et al. 2010
2.1
Glantonio et al. 2007
2
Sandler et al. 2006
NS
Reck et al. 2010
子宫颈癌+化疗
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用
抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，通过抑制肿瘤血管生成来阻止肿瘤的生长和扩散。
在结直肠癌的治疗中，抗血管生成治疗已经被证明是一种有效的治疗策略。
结直肠癌是一种常见的消化系统肿瘤，其发展迅速且易于转移，给患者的生活质量和预后带来了很大的挑战。
传统的治疗方法包括手术切除肿瘤、放疗和化疗，但对于晚期或转移性结直肠癌的患者效果有限。
抗血管生成治疗通过靶向肿瘤血管的形成和发展，为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择。
该治疗方法可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性或阻断其受体来干扰肿瘤血管的形成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
在临床应用中，抗血管生成治疗已经显示出显著的效果。
研究表明，与传统治疗相比，使用抗血管生成药物进行治疗可以延缓疾病的进展和提高患者的生存率。
此外，抗血管生成治疗还具有较少的毒副作用和较好的耐受性，对患者的生活质量改善也起到了积极的作用。
然而，抗血管生成治疗并非适用于所有结直肠癌患者。
个体化的治疗方案和合适的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。
因此，在结直肠癌的临床实践中，医生应根据患者的病情和身体状况，综合考虑各种治疗方法，包括抗血管生成治疗，来制定个体化的治疗方案。
综上所述，抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用具有重要的意义。
通过抑制肿瘤血管的形成和发展，该治疗方法为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择，延缓疾病进展并改善患者的生存率。
然而，个体化的治疗方案和适当的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。
概述结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。
它通常起源于结肠或直肠的黏膜细胞，并以恶性肿瘤形式生长和扩散。
发病率结直肠癌的发病率在全球范围内呈增长趋势。
据统计数据显示，结直肠癌在许多国家的恶性肿瘤发病率排名中居前列。
其发病率因地理位置、环境因素和个体遗传等多种因素而异。
病理特征结直肠癌的病理特征包括肿瘤的组织学类型、分级和浸润深度。
根据肿瘤的组织学类型，结直肠癌可分为腺癌、粘液癌、鳞状细胞癌等。
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的作用和进展
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的作用和进展肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，给患者和家属造成了巨大的心理和经济负担。
随着科技的快速发展，抗血管生成治疗作为肿瘤治疗的一种新型手段，正逐渐显示出其在肿瘤治疗中的重要作用，并取得了一定的进展。
抗血管生成治疗是指通过抑制肿瘤血管生成来达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
肿瘤生长需要新的血管来提供氧气和养分，并将废物排出体外。
因此，抑制肿瘤血管生成就成为一种有效的肿瘤治疗策略。
在肿瘤治疗中，抗血管生成治疗主要采用两种方式：抗血管生成药物和抗血管生成基因治疗。
抗血管生成药物是目前最常用的方法，其通过抑制肿瘤相关的血管生成因子如血管内皮生长因子（VEGF）等来达到抗血管生成的效果。
抗血管生成基因治疗则通过转染携带抗血管生成基因的载体进入肿瘤细胞，并使其产生抗血管生成因子，从而达到抑制肿瘤血管生成的效果。
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的作用主要表现在以下几个方面：首先，抗血管生成治疗可以直接抑制肿瘤的生长和转移。
肿瘤生长和转移依赖于新的血管生成，抑制肿瘤血管生成可以削弱肿瘤的生长能力，从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
其次，抗血管生成治疗可以增强其他肿瘤治疗方法的疗效。
肿瘤治疗往往采用综合手段，而抗血管生成治疗可以与化疗、放疗等方法相结合，从而提高肿瘤治疗的疗效。
研究表明，抗血管生成治疗可以改善肿瘤血供状况，增加其他抗肿瘤治疗方法在肿瘤内的作用浓度，使其更易于进入肿瘤细胞，并发挥更好的疗效。
此外，抗血管生成治疗还可以减轻肿瘤的症状和改善患者的生活质量。
肿瘤病人常常伴随有疼痛、压迫症状和肿瘤相关的其他症状，而抗血管生成治疗可以改善肿瘤内的缺血和缺氧状况，减轻肿瘤相关的症状，提高患者的生活质量。
近年来，抗血管生成治疗在肿瘤治疗中取得了一定的进展。
目前，已经有多种抗血管生成药物被广泛应用于临床。
其中，贝伐单抗、曲妥珠单抗等已经获得了食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为肿瘤治疗的重要药物。
肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化讲义
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔ure,2000, 407(6801): 249-257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
恩度的研发思路
恩度（Endostar）是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的重组人血管内皮抑制素（Endostatin），由我国自主开发，是世界上第一个血管生成抑制剂。
恩度的研发思路可以概括为以下几点：
针对血管生成的关键因子：血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程，其中血管内皮生长因子（VEGF）是关键的调节因子。
恩度的作用机制就是针对VEGF，抑制其与内皮细胞受体的结合，从而阻断肿瘤血管的生成。
创新的药物设计：恩度的研发过程中，通过基因工程技术，将可抑制内皮细胞增殖的蛋白片段与可识别并结合VEGF的内皮细胞蛋白片段连接起来，从而实现了对VEGF的靶向抑制。
独特的抗肿瘤作用：恩度不仅可以抑制肿瘤血管的生成，还可以通过诱导肿瘤血管正常化、改善肿瘤微环境等途径，发挥独特的抗肿瘤作用。
这些作用有助于缩小肿瘤体积、抑制肿瘤转移、提高患者生存期。
临床试验的验证：恩度的研发过程中，经历了多轮临床试验的验证。
这些试验表明，恩度对多种肿瘤都具有一定的疗效，且不良反应相对较轻，具有良好的耐受性和安全性。
知识产权的保护：作为我国自主研发的创新药物，恩度的研发过程中得到了知识产权的保护。
这有助于保障研发机构的权益，推动我国医药产业的发展。
总之，恩度的研发思路是基于对血管生成和肿瘤生长机制的深入理解，通过创新的药物设计和独特的抗肿瘤作用机制，实现对肿瘤的治疗。
这一药物的研发成功也彰显了我国在医药领域的创新能力。
血管生成在肿瘤进展中的作用
血管生成在肿瘤进展中的作用肿瘤是一种严重的疾病，它盘踞在人体内部，通过破坏正常组织和器官来不断增长和扩散。
在肿瘤的进展过程中，血管生成起着非常重要的作用。
血管生成是指机体内部形成新的血管，以供应组织和细胞所需的氧气和营养物质。
在健康的情况下，血管生成是一个正常、有序的过程，对机体的生长和修复至关重要。
但是，当遭遇肿瘤这种异常的细胞生长时，血管生成就成为了肿瘤进展的推动力。
肿瘤细胞需要强大的能量和营养来维持其不断增长和分裂的活动。
因此，当肿瘤组织体积增大时，肿瘤细胞的需求也随之增加。
如果缺乏足够的供应，肿瘤细胞就会休眠或死亡。
为了满足这个需求，肿瘤细胞开始释放各种信号分子来引导周围的细胞分化、增殖和迁移，以形成新的血管网络，并将其连接到已有的血管系统上。
这个过程被称为肿瘤血管生成（tumor angiogenesis），具有其自身的特点。
肿瘤血管生成是由不同的信号通路和细胞类型媒介的，其中包括肿瘤细胞、周围的组织细胞、内皮细胞、支持细胞和免疫细胞。
在这些细胞之间存在着极其复杂的相互作用和信号传递。
比如，肿瘤细胞会释放VEGF（vascular endothelial growth factor）等信号分子，在周围组织产生广泛的血管生成反应。
VEGF会促进内皮细胞的增殖和迁移，从而形成新的血管。
同时，VEGF还会激活周围的免疫细胞，使其释放更多的VEGF，形成“VEGF正反馈回路”，加速血管生成的速度。
除了VEGF之外，还有很多其他的信号分子，如FGF （fibroblast growth factor）、PDGF（platelet-derived growth factor）和TGF-β（transforming growth factor beta）等，都参与着血管生成的过程。
这些信号分子通过激活复杂的信号通路，调节着血管内皮细胞的增殖、迁移和分化，从而形成新的血管。
肿瘤血管生成不仅推动着肿瘤的进展，还给肿瘤治疗带来了很大的挑战。
关于抗血管生成药物，还有你不知道的事
关于抗⾎管⽣成药物，还有你不知道的事2018年全球肺癌新发病例⾼达209万余例，肺癌造成的死亡⼈数⾼达176万余例[1]。
⽽⾮⼩细胞肺癌在肺癌病例中占⽐超过80%[2]。
以铂类为基础的双药化疗⽅案是治疗晚期N S C LC 的传统标准⽅案，但对应的5年⽣存率依然不⾜5%[3]。
越来越多的实验数据表明，新⽣⾎管⽣成在多种实体肿瘤的⽣长、增殖和转移中发挥着关键作⽤[4]。
对于近年来在肿瘤治疗中越来越重要的抗⾎管⽣成药，你了解多少呢？科普君今天就带⼤家来聊⼀下，关于抗⾎管⽣成药你不知道的事。
肿瘤要想⽆限增殖需要从周围的微环境中汲取充⾜的养分，这就需要瘤块内形成⽑细⾎管⽹形成，为实体瘤的后续⽣长及转移提供物质基础。
越来越多的研究表明，良性肿瘤⾎管稀少，⾎管⽣长缓慢；⽽⼤多数恶性肿瘤的⾎管⽣成密集且⽣长迅速。
抗⾎管⽣成药物是⼀类可作⽤于肿瘤微环境，使现有肿瘤⾎管退化，同时抑制肿瘤新⽣⾎管⽣成的肿瘤治疗药物。
抗⾎管⽣成药物就是阻断⾎管长进肿瘤⾥，这样肿瘤就⽆法获取养分，就会“饿死”。
⽬前国内已有3个抗⾎管⽣成药物获批⽤于治疗晚期N S C LC 患者，包括⾎管内⽪⽣长因⼦抑制剂贝伐珠单抗[5]、重组⼈⾎管内⽪抑制素恩度[6]和⼩分⼦多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼[7]。
这三种药品均已进⼊国家医保⽬录。
贝伐珠单抗[5]适应症：贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇（化疗）⽤于不可切除的晚期、转移性或复发性⾮鳞状细胞⾮⼩细胞肺癌患者的⼀线治疗（诊断以后的⾸轮治疗）。
禁忌症：贝伐珠单抗禁⽤于已知对中国仓⿏卵巢细胞产物或者其它重组⼈类或⼈源化抗体过敏的患者。
不良反应：肺出⾎/咯⾎、动脉⾎栓栓塞、⾼⾎压、疲劳或乏⼒、腹泻和腹痛等。
抗⾎管⽣成药物是什么同样是肺癌患者应该选择哪⼀种药物？No.1恩度[6]适应症：长春瑞滨和顺铂（化疗）联合恩度⽤于治疗初治（诊断以后的⾸轮治疗）或复治（⼀线治疗后，患者再次出现肿瘤进展后的治疗包括⼆线和三线）的Ⅲ/Ⅳ期⾮⼩细胞肺癌患者。
抗肿瘤原理
抗肿瘤原理
抗肿瘤原理是指通过阻断肿瘤细胞的生长、分裂和侵袭，从而抑制肿瘤的发展和转移的治疗方法。
以下是几种常见的抗肿瘤原理：
1. 细胞周期阻断：肿瘤细胞的生长需要通过细胞周期的各个阶段，包括G1、S、G2和M期。
抗肿瘤药物可以针对不同细胞周期阶段的特定靶点，干扰细胞的正常周期进行阻断，抑制肿瘤细胞的增殖。
2. DNA损伤：一些化疗药物可以直接或间接地引起肿瘤细胞DNA的损伤，例如交联DNA、断裂DNA链等。
这种损伤会阻碍DNA的复制和修复，导致肿瘤细胞死亡。
3. 抗血管生成：肿瘤细胞需要通过生成新的血管来获取养分和氧气的供应。
抗血管生成治疗试图通过抑制肿瘤血管的生成，从而使肿瘤细胞失去养分供应，达到抗肿瘤的效果。
4. 免疫增强：肿瘤细胞具有一定的免疫逃逸能力，即可以规避免疫系统的攻击。
通过增强免疫系统的功能，可以增加对肿瘤细胞的攻击和清除能力，达到抗肿瘤的效果。
5. 信号通路抑制：细胞内的多种信号通路在肿瘤细胞的生长和转移过程中发挥重要作用。
抗肿瘤药物可以通过抑制特定的信号通路，降低肿瘤细胞的生存和增殖能力。
以上是一些常见的抗肿瘤原理，不同类型的肿瘤可能存在不同
的分子机制和治疗靶点，因此抗肿瘤治疗的选择和策略需要根据具体情况进行个体化定制。
血管生成与肿瘤转移的关系研究
血管生成与肿瘤转移的关系研究肿瘤转移是导致肿瘤死亡的关键过程，研究如何控制肿瘤转移一直是肿瘤学领域关注的热点问题。
近年来，肿瘤微环境研究表明，肿瘤转移涉及到多种因素的相互作用，其中血管生成在肿瘤微环境中具有重要作用。
本文将对血管生成与肿瘤转移的关系进行探讨。
一、血管生成的定义和过程血管生成是指从已有的血管系统中形成新的血管系统的过程，也称新生血管形成。
在该过程中，内皮细胞会从血管壁分化出来，进而形成管状结构并周围有周质细胞支持。
血管生成过程可分为以下四个步骤：1. 激活信号通路：血管生成的最初步骤是从细胞或化学物质中获得信号。
这一步骤将会激活细胞的生长和增殖，并诱导新的血管形成。
2. 血管母细胞移动：血管生成的第二个步骤是移动血管母细胞到新的生长点。
血管母细胞包括内皮细胞和外周神经系统的周围神经鞘细胞。
3. 血管分支：一旦血管母细胞到达新的生长点，其将形成血管结构，支撑新生血管的形成。
4. 血管收缩：新生血管通常必须经历一定的收缩过程，以使其不受牵拉或热度变化的影响，并支撑血液流动。
二、血管生成与肿瘤微环境关系多年来的研究表明，肿瘤的恶性程度和血管生成之间存在着密切的关系。
肿瘤由于内部缺乏血液供应，就需要通过创建新的血管系统以获得足够的营养和氧气供应，从而促进肿瘤的生长和转移。
肿瘤细胞和血管内皮细胞分泌血管生成因子，如VEGF、FGF、PDGF、TGF-β和IL-8等，这些因子诱导纤维肉瘤细胞、内皮细胞、成骨肉瘤细胞以及黑色素瘤细胞向肿瘤微环境内血管生长，在一定程度上，这些血管生长一方面提供了足够氧气和营养，然而，另一方面也促进了肿瘤生长和转移。
临床研究表明，大多数恶性肿瘤（如结直肠癌，乳腺癌，肺癌和肝癌），其肿瘤组织中富含血管活性物质，如VEGF等，这些物质会产生新的血管支持肿瘤的生长和转移，而血管生成的数量和质量的改变往往会伴随恶性程度的加重。
三、肿瘤转移与血管生成的关系目前的研究表明，血管生成在肿瘤转移中发挥着至关重要的作用。
肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成(ppt)
抗血管生成VS细胞毒药物
毒性低 肿瘤内血管不成熟，对药物敏感 放大效应 内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少 200余种抗血管生成药物在研究，40
MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标
Normal Tumor
Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky
肿瘤新生血管生成机制
肿 癌基因活化和/或
瘤
抑癌基因失活
肿瘤 生长
新 血
缺氧
HIF-1
管
VEGF
生
成
内皮细胞活化增殖 血管通透性
血管抑素 内皮抑素 其他：TIMP、PF-4、IL－12、
TSP－1等
血管抑素 angiostatin
纤溶酶原水解产物 38kD ,350个氨基酸 Kringle 区是关键结构
Structure of human plasminogen
Structure of angiostiostatin4:5
碱性成纤维细胞生长因子
bFGF
155个氨基酸，18Kd 诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化 影响内皮细胞迁移，促进管腔形成 刺激内皮细胞分泌胶原酶 脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的
有效指标
血管生成素 Ang
4个成员：Ang1-4 2种受体：Tie-1和Tie-2(TEK) 在血管重建和稳定中起关键作用
VEGF、Ang-1、Ang-2 决定血管形成方向
➢高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡 血管增生 ➢高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2 血管成熟 ➢低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2 血管退化
proliferation and formation of primitive venous plexus
血管正常化与肿瘤免疫治疗
血管正常化与肿瘤免疫治疗曾俊莉;袁冬梅;刘红兵;宋勇【摘要】免疫治疗是一种颇有前景的抗肿瘤策略。
然而，肿瘤中的免疫抑制微环境阻碍了免疫治疗的发展。
异常肿瘤血管造成的缺氧，使免疫细胞趋向免疫抑制。
并且异常血管通过分泌生长因子及细胞因子，改变免疫细胞的增殖、分化及功能，最终形成免疫抑制的微环境。
因此，有效的利用血管生成及肿瘤免疫之间的相互作用，适当的抑制血管形成，促进肿瘤血管正常化，可以改变肿瘤的免疫抑制微环境，成为改善免疫治疗的新策略。
现就血管正常化与肿瘤免疫的关系，及二者的联合治疗进行综述。
%Immunotherapies, as a promising anticancer therapy stratrgy, has been paid more and more attentions. However, the abnormal tumor vasculature creates a hypoxic microenvironment that make immune cells toward immune sup-pression. hTe immunosuppressive microenvironment seems to impede the development of immunotherapies. Hence, normal-ization tumor vascular by anti-angiogenesis properly could improve the immunosuppressive miroenvironment. Consequently, the effcacy of the immunotherapies was enhanced. Here, we discuss the effects of vascular normalizing on tumor immunity and propose a potentially strategy to re-engineer the tumor-immune microenvironment and improve cancer immunotherapy.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2014(000)003【总页数】4页(P273-276)【关键词】异常血管形成;免疫抑制微环境;血管正常化;抗肿瘤免疫【作者】曾俊莉;袁冬梅;刘红兵;宋勇【作者单位】510515 广州，南方医科大学研究生院; 210002 南京，南方医科大学研究生院，南京军区南京总院呼吸内科;210002 南京，南方医科大学研究生院，南京军区南京总院呼吸内科;;210002 南京，南方医科大学研究生院，南京军区南京总院呼吸内科【正文语种】中文血管生成是肿瘤生长的一个重要过程，在正常组织中，促血管生成及抗血管生成处于平衡状态，但是在肿瘤中，这种平衡被打破。
抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状
RAINFALL研究设计
分层因素： ECOG PS(0 vs. 1), 原发肿瘤部位(胃 vs. 胃食管结合部)，疾病可测量性 (可测量 vs. 不可测量)，地理位置主要终点：PFS次要终点：OS, PFS2, ORR, DCR, TTP, DOR, QOL, PK, 安全性，免疫原性探索性终点：生物标志物
RAM+PTX（N=327）
PBO+PTX（N=329）
不良事件
各级（%）
>=3级（%）
各级（%）
>=3级（%）
出血
41.9
4.3
17.9
2.4
鼻紐
30.6
0
7.0
0
高血压
25.1
14.7
5.8
2.7
蛋白尿
16.8
1.2
6.1
0
胃肠道反应
10.1
3.7
6.1
1.5
肾功能
6.7
1.8
4.3
0.9
感染
安慰剂 8mg/kgIV 第1、8天，Q21d至PD顺铂 80mg/m2IV 第1天，Q21d,6个周期卡培他滨1000mg/m2PO BID,第1-14天，Q21d至PD
筛选
A
B
1:1N=616
随机分组
2016年ASCO-GI最新报道的阿柏西普依然是阴性结果，可见抗血管药物在晚期胃癌的一线治疗仍需进行更多的探索
20％29％
N.S
3.6月3.3月
P=0.66
10.5月9.0月
P＝0.42
关于肿瘤血管正常化与肿瘤治疗的分析
2016.09临床经验117关于肿瘤血管正常化与肿瘤治疗的分析曾龙武湖南省肿瘤医院病理科 湖南省长沙市 410013【摘 要】对于以往的抗血管生成疗法来说，其目的是限制肿瘤的转移和生长所依赖的营养通道。
本文从肿瘤血管正常化的相关问题、临床优势和分子机制方面进行了探究，希望为相关肿瘤研究工作者提供有益的借鉴和参考。
【关键词】肿瘤血管；正常化；肿瘤治疗肿瘤血管可以提供肿瘤组织必须的营养，并且输送代谢的产物，能够促进肿瘤的转移和侵袭等恶性进程。
当前，临床上应用的抗肿瘤血管生成药物正是应用以上原理，通过限制肿瘤组织血管的产生并且摧毁已经出现的血管，让相关的肿瘤组织处在没有营养和没有血管的状况下。
以往的抗血管生成疗法虽然已经临床应用了较长的时间，但是相应的治疗效果的争议还比较大，并且具有增强药物耐药性的风险。
引发这一后果的原因可能是相应促血管因子的大量释放和表达，让肿瘤组织表现出一种功能异常和结构异常的状态。
就此，相关学者就提出了肿瘤血管正常化的医学理论。
大量研究表现，肿瘤血管正常化可以当作抗肿瘤治疗的有效补充疗法。
1 肿瘤血管和正常血管的功能和结构不相同1.1 肿瘤血管功能方面的异常肿瘤血管结构方面的异常会导致血流无序的局部停滞，并且引发血流紊乱，表现出空间和时间的不均一性，增加无效循环。
因为血管壁的屏障功能的不足会引发局部的血液渗漏问题，提升IFP ，阻滞肿瘤组织的血流。
上述相应的裱画会引发营养和氧的传递被抑制、血流灌注，并且构成恶性肿瘤的代谢微环境（IFP 升高、酸中毒、缺氧等）。
相应的微环境能够通过下面的方式让肿瘤血管进入一个持续异常化的循环中。
第一，促进基质细胞和肿瘤细胞分泌促血管生成因子，让血管异常更严重。
一些临床前研究结果表明，过分的阻碍VEGF 会导致肿瘤的转移。
第二，限制氧和化疗药物的递送，削弱肿瘤对于放疗和化疗的敏感度。
第三，改变肿瘤细胞的固有特点，让相应的肿瘤细胞通过血管壁裂缝转移灶或者转移。
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化
抗肿瘤血管生成治疗的发展史
肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman） 肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏
止肿瘤生长 （1971，Folkman） 分离出第一个血管生成因子（FGF） 贝伐单抗（Avastin）获美国FDA批准上市（2004） 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005） 抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用，提出
抗血管治疗促进血管正常化机理
合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血 管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。 如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这 种动态变化机理尚未阐明。
抑制VEGF信号传导通路? Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活
跨血管NO梯度的产生？
肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤 的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。
肿瘤血管生成五种方式
血管生成（angiogenesis）即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过“ 芽生”方式形成新血管；
血管发生（vasculogenesis）即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血 管；
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
Willett研究
抑制G蛋白信号转导调控因子5（Rgs5）
Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553-563 Kashiwagi S, et al . Nat Med, 2008, 14(3): 255-257. Hamzah J, et al . Nature, 2008, 453(7193):410-414.
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔样结构。
. Carmeliet P.. Nature,2000, 407(6801): 249-257
• 局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗 • 治疗方案-贝伐单抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再
联合5-FU方案与放疗治疗3个周期，7-9周后进行手术 • 评价疗效-PET，血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、
血浆VEGF，组织IFP
研究结果
• 肿瘤明显缩小，肉眼未见肿瘤 • 第12天肿瘤血容量、血管密度下降，周细胞覆盖血管的比
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
肿瘤血管功能正常化
Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62
肿瘤血管功能正常化
乏氧细胞比例降低（PIMO）
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤血管结构正常化
肿瘤血管功能正常化
改善了肿瘤的乏氧 增加了放疗、化疗的敏感性
肿瘤血管正常化的理论（ Jain ）
肿瘤血管生成
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠 状态。
当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产 物的排出就出现不足。
一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变 为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
1、肿瘤血管表现为 高度无序、迂曲、 膨胀、粗细不匀, 分 支过多等。这种分 布状态可导致血流 紊乱、缺氧及酸性 物质堆积区形成。
恶性循环
2、管壁细胞间隙 增宽, 内皮细胞表 现为形态异常、重 叠生长、突入管腔 等, 这些改变导致 肿瘤血管泄漏增加 ，IFP增大。
恶性循环
恶性循环
3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织 间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
率增加，IFP降低了 • 评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管，使残留的肿瘤血管在
结构和功能上出现正常化
内皮抑素（恩度）
内源性血管生成抑制因子，胶原ⅩⅧ的剪切片段； 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反