肿瘤血管生成基础知识
肿瘤血管生成
1991 年,魏德纳(Weidner) 、福克曼等发现乳腺癌 中微血管密度越大,预后越差,第一次报道了血管生
成与肿瘤预后的关系。此后陆续在膀胱癌、前列腺 癌、肺癌、黑色素瘤等肿瘤中发现了这种相关性。
外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一 现象被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik)
等提提出了肿瘤可产生可溶性促血管生成物质的假 设。
将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛 大学福克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
目前研究发现血管生成所涉及的疾病领域已远不止 肿瘤一种,还包括风湿性关节炎、Crohns 病、银屑
病、糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化、先兆子痫 、子宫内膜异位、Alzheimer 氏病、肥胖症等。促
进血管生成对于心血管疾病、器官移植、伤口愈合
也有重要意义。血管生成理论在应用上已分成了抑 制血管生成,治疗性血管生成( therapeutic angiogenesis) 两大领域。
4 抑制整合蛋白分子的药物 整合蛋白(integrin) 是细胞粘附分子,具有粘附、移动及信号转导功能
二、传统细胞毒化疗药物
传统化疗以直接杀伤肿瘤细胞为目标。最近几年来 发现某些化疗药物在低剂量、长时间接触中可选择 性的抑制血管内皮细胞的功能。这称之为小剂量化 疗和抗血管生成化疗。
根据Miller 等在2001 年提出的筛选有实际意义抗 血管生成化疗药物的筛选标准,已被证实的抗血管生 成化疗药物主要有环磷酰胺、紫杉醇、长春新碱、 优氟定和羟基喜树碱等。
肿瘤血管形成
血管形成的分类：.2 据血管形成是发生在 生理过程还是病理过程？
据血管形成 差异性大小？
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织特别 是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
⑺ 较大的癌块中间动、静脉分支吻合可形成血管湖，这些
统称为肿瘤相关性血管病变。
⑻ 血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特性，主要 表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分及代谢特点上。 肿瘤微血管内皮细胞与正常组织来源的微血管内皮细胞相 比 ，具有明显窗孔结构、对生长因子反应性高、粘附因 子表达高等特点 ，是造成肿瘤血管通透性高且新生旺盛 的重要原因 ，导致肿瘤的快速生长和转移。肿瘤微血管 内皮细胞具有异质性 ，受宿主组织、肿瘤类型及肿瘤微 环境的多重影响。了解肿瘤微血管内皮细胞异质性特点及 其可能机制 ，对进行合理的、个性化的、以血管内皮细 胞为靶点的抗血管新生治疗意义重大。
⑶ 肿瘤诱导以芽生方式形成的毛细血管进入肿瘤组织内， 可以见到在瘤细胞之间有漏出的红细胞；而以血管生成拟 态形成的血管有基质衬覆，很少看见红细胞漏出；
⑷ 芽生的微血管中可见微血栓的形成；而血管生成拟态 的血管中很少有微血栓形成。
⑸ 血管生成拟态大约有7 种不同形状的PAS阳性图案: 直 的、平行排列的、十字交叉的、彩虹样的(没有完全封 闭) 、有分支的彩虹样、封闭的环状和网络状的通路(即 最少有3个背靠背的PAS阳性环)。封闭的环形PAS阳性血 管图案往往是那些组织学上具有转移特征的肿瘤。
⑹ 血管生成拟态中PAS阳性血管对肿瘤血管的标记物Ⅷ 因子相关抗原、Ulex、CD31、CD34和KDR检测均为阴 性。
血管生成及其在肿瘤治疗中的作用
血管生成及其在肿瘤治疗中的作用一、血管生成的定义和机制血管生成是指新的血管形成过程，可分为两种类型：物理性血管生成和新生血管生成。
物理性血管生成通常发生在子宫内膜、大脑和肝脏等组织，而新生血管生成通常发生在有肿瘤和其他疾病的组织中。
两种类型的血管生成都涉及多种生物学机制，如细胞迁移、分化、增殖和树突形成等。
物理性血管生成通常发生在生理过程中，如子宫内膜在月经周期中的修复和再生过程中。
此过程通过上皮细胞和内皮细胞分泌相关蛋白质和信号分子来调控。
一些蛋白质，如血小板源性生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等，对血管生成特别重要。
新生血管生成通常发生在有肿瘤和其他疾病的组织中。
此过程主要由至少三个发生序列组成：肿瘤或其他疾病细胞从产生点释放VEGF等信号分子；VEGF等信号分子使毗邻的内皮细胞向肿瘤或其他疾病细胞移动并开始分化；最后，毗邻的内皮细胞形成新的血管。
二、血管生成在肿瘤治疗中的作用血管生成与肿瘤的发生、生长和扩散等相关，因此血管生成也是肿瘤治疗的一个重要领域之一。
血管生成可以通过两种方式来影响肿瘤治疗：（1）通过调节肿瘤生长，影响肿瘤的治疗效果；（2）通过与其他肿瘤治疗方法联合使用，增强治疗效果。
1.调节肿瘤生长血管生成可影响肿瘤生长。
若血管生成过程受到良好的控制，则可阻止肿瘤渐进式生长。
通过控制血管生成，尤其是在早期治疗中，有可能防止肿瘤的扩散和复发。
研究表明，VEGF成为阻断血管生成的常用靶点，靶向抗血管生成药物包括人源化抗VEGF单抗贝伐珠单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼等药物。
在预防乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌和其他恶性肿瘤的扩散方面，这些药物已经显示出了很好的疗效。
2.联合治疗通过联合使用血管生成抑制剂和其他肿瘤治疗方法，可以增强治疗效果。
如将靶向抗VEGF单抗贝伐珠单抗与放疗和化疗联合，可显著提高患者对治疗的反应和生存率。
联合使用这些药物时，如何选择最合适的剂量和方案是非常关键的。
肿瘤血管新生学说
肿瘤血管新生学说
肿瘤血管新生学说是指肿瘤细胞可以诱导新的血管形成，以实现对其所需的营养物质和氧气的供应。
这一过程被认为是肿瘤的生长和转移的关键因素之一。
以下是关于肿瘤血管新生学说的详细介绍：
1. 血管生成的过程
肿瘤血管新生是一种复杂的过程，包括一系列细胞因子、生长因子和细胞信号的调控。
这些因子可以促进新的血管形成并维持其生长。
其中，vEGF（vascular endothelial growth factor）是一种最重要的因子之一，它可以增强血管通透性和促进毛细血管的形成。
其他的因子还包括bFGF（basic fibroblast growth factor）和PDGF（platelet-derived growth factor）。
2. 血管生成与肿瘤发展的关系
肿瘤细胞可以分泌上述的细胞因子，从而诱导周边的毛细血管发生物化反应。
通过这种方式，肿瘤细胞可以获得所需的养分和氧气，从而不断生长和繁殖。
此外，新形成的血管也可以为肿瘤细胞的转移提供便利。
3. 抑制血管生成的治疗方法
由于血管生成是肿瘤发展的一个重要的驱动力，人们开始研究抑制血
管生成的方法。
一种常见的方法是使用抗血管生成药物，如西妥昔单
抗和曲妥珠单抗，这些药物可以靶向肿瘤细胞表面的vEGF受体（VEGFR），从而抑制vEGF的信号传递，减少新的血管的形成。
4. 结论
肿瘤血管新生学说是对肿瘤生长机制的一次重要突破性探索。
通过研
究肿瘤血管新生的机制和方法，人们可以更好地了解肿瘤的发展过程，并制定出更加有效的治疗方法。
肿瘤细胞的新生血管生成和治疗机制
肿瘤细胞的新生血管生成和治疗机制肿瘤是一种极为恶性的疾病，可由多种组织类型形成。
在恶性组织形成过程中，细胞的生长和分裂被异常促进，导致肿瘤扩张和转移。
与此同时，肿瘤细胞新生血管生成也发生了明显的改变。
在本文中，我们将讨论肿瘤细胞新生血管生成的机制和治疗方法。
一、肿瘤细胞新生血管生成机制细胞新生血管生成是一种生理学过程，在此过程中，成血管需要外周血管内皮细胞和外周母细胞构成。
肿瘤细胞往往通过新生血管生成来满足其生长和营养需求。
肿瘤细胞的新生血管生成与外周血管内皮细胞的新生血管生成相比差异明显。
在新生血管生成的过程中，肿瘤细胞通常是通过产生一种名为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质来诱导血管生成。
VEGF在体内广泛存在，它通过与血管内皮细胞相关受体VEGFR1和VEGFR2结合来刺激血管生成。
肿瘤细胞病变过程中产生的大量VEGF可以促进外周母细胞乃至肿瘤新生血管的形成。
此外，肿瘤细胞还通过其他途径诱导新生血管的形成，如基质金属蛋白酶诱导的Ang-1和Ang-2水平的变化等。
肿瘤细胞新生血管生成的过程不仅包括VEGF的产生，还包括细胞外基质，纤维蛋白溶酶体（u-PA）、组织型纤维蛋白溶酶体（t-PA）等基质金属蛋白酶的功能。
基质金属蛋白酶不仅可以溶解基质层，也可以通过释放活性配体来调节Ang-1、Ang-2、VEGF等生长因子及其受体的水平。
二、肿瘤细胞新生血管生成治疗方法肿瘤治疗的目标之一是抑制肿瘤细胞新生血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。
现有的治疗方法主要包括以下几种。
1.抑制VEGF和其受体（VEGFR）的药物多种已经FDA批准使用的VEGF抑制剂已经用于治疗肿瘤。
这些药物可通过与VEGF及其受体结合而抑制VEGF/VEGFR信号通路的活性，从而减少血管内皮细胞和血管生成，限制肿瘤形成进程。
其中最为常见的VEGF抑制剂是Bevacizumab，已经广泛应用于包括结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等在内的多种癌症的治疗中。
肿瘤血管基础知识
肿瘤血管基础知识肿瘤血管是指在恶性肿瘤中形成的血管网络。
了解肿瘤血管的基础知识对于我们认识肿瘤的发展机制以及癌症治疗的研究具有重要意义。
本文将介绍肿瘤血管的形成机制、结构特点以及其在肿瘤生长和治疗中的作用。
肿瘤血管的形成机制是肿瘤细胞通过血管生成过程，即血管形成过程。
正常情况下，新生血管的形成主要依赖于体内的血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、骨髓衍生生长因子（bFGF）等。
在肿瘤的生长过程中，肿瘤细胞也会分泌这些血管生成因子，刺激周围的正常血管发生新生血管生成，供应肿瘤所需的营养和氧气。
此外，肿瘤细胞还可直接形成血管。
这种过程被称为"凝胶转生"，在凝胶转生中，肿瘤细胞分化为内皮细胞，形成管状结构。
肿瘤血管的结构特点与正常血管有所不同。
肿瘤血管通常异常扭曲，呈现出不规则的形状。
肿瘤血管的内皮细胞形态也较为异常，细胞连接不稳定，容易发生血管渗漏。
此外，肿瘤血管比正常血管更为脆弱，容易破裂出血。
肿瘤血管的壁厚度较正常血管薄，内、外基底膜不完整，使得癌细胞可以轻易穿过血管壁进入血液循环系统，从而实现转移和迁徙。
肿瘤血管在肿瘤生长和治疗中起到重要的作用。
首先，肿瘤血管可以为肿瘤提供足够的营养和氧气，使得肿瘤细胞能够持续生长和扩散。
其次，肿瘤血管的异常构造使得抗癌药物的输送受到限制，导致肿瘤对药物的抵抗性增加。
此外，由于肿瘤血管的不稳定性，药物也更易渗漏到周围组织，导致副作用的发生。
因此，研究肿瘤血管的结构和功能，开发针对肿瘤血管的靶向治疗药物，成为当前癌症治疗领域的研究热点。
目前，针对肿瘤血管的治疗主要包括抗血管生成和抗血管破坏两个方面。
抗血管生成治疗主要通过抑制血管生成因子的作用来达到抑制肿瘤血管生成的目的。
目前应用较多的抗血管生成治疗药物有贝伐珠单抗和曲妥珠单抗。
抗血管破坏治疗主要通过破坏肿瘤血管网络来减少肿瘤的供血，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
常用的抗血管破坏治疗方法包括介入治疗和光动力疗法。
肿瘤的抗血管生成治疗
基于基因组学和蛋白质组学的研究，未来将实现个体化抗血管生成治疗，根据患 者的基因和蛋白质表达情况制定最合适的治疗方案。
05
肿瘤抗血管生成治疗的 案例分析
肺癌的抗血管生成治疗案例
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其 发病率和死亡率均居高不下。抗血管生 成治疗已成为肺癌治疗的重要手段之一。
在肺癌的抗血管生成治疗中，常用的药 物包括贝伐珠单抗、安罗替尼等。这些 药物通过抑制肿瘤血管的生成，切断肿 瘤的营养供给，从而达到抑制肿瘤生长
监测患者接受抗血管生成治疗后的不良反应和耐受情况，以确 保治疗的安全性和可行性。
03
肿瘤抗血管生成治疗现 状
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的应用
肿瘤的生长和扩散依赖于新生血管的 形成，抗血管生成治疗通过抑制肿瘤 血管生成，切断肿瘤的营养供给，从 而控制肿瘤的生长和转移。
抗血管生成治疗可以单独使用，也可 以与其他肿瘤治疗方法（如化疗、放 疗、免疫治疗等）联合使用，提高治 疗效果。
肿瘤血管生成的调控机制
生长因子调控
肿瘤细胞释放血管内皮生长因子等生长因子，调控血 管生成。
信号转导通路
肿瘤细胞通过信号转导通路如PI3K/Akt、MAPK等， 调控血管生成。
基因表达调控
肿瘤细胞通过调控基因表达，如血管生成相关基因， 调控血管生成。
02
抗血管生成治疗原理
抗血管生成治疗的作用机制
克服耐药性
针对耐药性问题，需要深入研究耐药性机制，开发新型抗血管生成药物，或采用联合治疗策略以提高疗效。
抗血管生成治疗的副作用管理
副作用类型
抗血管生成治疗常见的副作用包括高血压、蛋白尿、出血、血栓形成等。
副作用管理
医生应密切监测患者的副作用情况，及时调整药物剂量或停药，并给予相应的 对症治疗。
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径肿瘤细胞循环和血管生成是肿瘤发展和转移过程中的重要环节。
肿瘤细胞循环指的是肿瘤细胞通过血液或淋巴系统进入体内其他部位的过程，从而形成远处转移灶。
血管生成是指新生血管在肿瘤周围形成的过程，提供肿瘤细胞所需的氧气和营养物质，同时还为肿瘤细胞的转移提供通道。
肿瘤细胞循环和血管生成的分子机制和调控途径非常复杂，下面将从几个重要的方面进行介绍。
1.血管生成与VEGF家族：血管内皮生长因子（VEGF）家族是调控血管生成的重要家族基因。
VEGF主要包括VEGF-A、B、C、D和血管内皮生长因子蛋白表达赖氨酸酶（VEGF-E）。
VEGF-A是其中最重要的成员，能够促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
这些VEGF通过结合细胞上的受体，如VEGFR-1、2和3来介导血管生成过程。
2.血管生成与炎症因子：炎症过程中产生的一系列炎症因子也能够调控血管生成。
例如，肿瘤组织中过度表达的白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）会刺激血管内皮细胞的增殖和迁移。
此外，还有一些其他的炎症因子如炎症相关因子-α（LIF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）等也被发现参与血管生成。
3.血管生成与纤维蛋白溶酶系统：纤维蛋白溶酶系统也是调控血管生成的重要机制之一、纤维蛋白溶酶系统由纤维蛋白溶酶原、纤维蛋白溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶原激活物抑制物等多个组分组成。
当肿瘤组织需要血管生成时，纤维蛋白溶酶原会被激活为纤维蛋白溶酶，进而降解基底膜，为新血管的形成提供通路。
4. 血管生成与肿瘤相关因子：在肿瘤组织中，还有一些特殊的肿瘤相关因子也参与了血管生成的调控。
例如，肿瘤壮观霉素（Angiopoietin）家族成员是促进血管生成的重要因子。
调控血管生成的另一个重要因子是肿瘤血管内皮生长因子（Angiopoietin-like proteins），这些蛋白质被认为是VEGF和Angiopoietin成员的功能对抗物，其作用机制值得进一步研究。
肿瘤的血管生成ppt课件
肿瘤的血管生成
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VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
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⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
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⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
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⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤血管生成的名词解释
肿瘤血管生成的名词解释当今社会，肿瘤已成为危害人类健康和生命的重大疾病之一。
而肿瘤的快速生长和扩散，很大程度上依赖于血管供应。
肿瘤血管生成是一种复杂而关键的生物过程，它允许肿瘤细胞获取营养和氧气，并向周围伸展和扩散。
本文将对肿瘤血管生成进行名词解释，并探讨其在肿瘤治疗中的重要性。
一、肿瘤血管生成概述肿瘤血管生成，又称为血管新生或血管生成，是指在肿瘤发展过程中形成新的血管网络的过程。
肿瘤细胞通过释放一系列的信号分子来刺激附近的微血管内皮细胞、间质细胞和炎症细胞等，促进新血管的生成和生长。
肿瘤血管生成的成功将为肿瘤提供充足的营养和氧气，从而推动其快速生长和扩散。
二、肿瘤血管生成的机制肿瘤血管生成的过程主要包括血管内皮细胞迁移、增殖、管腔形成和血管稳定等多个阶段。
首先，肿瘤细胞通过释放血管生成诱导因子（例如血管内皮生长因子VEGF）来促进附近血管内皮细胞的迁移和增殖。
接着，这些内皮细胞将形成新的管腔结构，并融入到已有的血管网络中。
最后，细胞外基质和支持细胞将参与血管的增稳和成熟过程。
三、肿瘤血管生成的影响因素肿瘤血管生成受到多种影响因素的调控。
除了肿瘤本身释放的血管生成诱导因子外，炎症反应、缺氧环境、细胞外基质成分以及免疫细胞等都可能对血管生成过程产生影响。
此外，肿瘤的遗传背景和肿瘤微环境的特征也可能为血管生成提供有利条件。
四、肿瘤血管生成与肿瘤治疗肿瘤血管生成在肿瘤治疗中具有重要作用。
正常的血管系统为众多治疗手段（如放疗、化疗、免疫疗法）提供了有效的途径，但肿瘤血管生成的存在却限制了这些治疗效果。
肿瘤血管生成的抑制有助于减弱肿瘤的营养供应和氧气供应，从而抑制其生长和扩散。
因此，抗血管生成疗法成为近年来肿瘤治疗的热点领域之一。
五、抗血管生成疗法的发展针对肿瘤血管生成的抗血管生成疗法主要包括靶向血管生成诱导因子、阻断血管生成信号传导通路和抑制肿瘤血管生成细胞等多个策略。
抗血管生成疗法的研究与发展使得我们能够更好地理解肿瘤的血管生成机制，并为肿瘤治疗提供新的思路和方法。
肿瘤细胞分泌因子促进血管生成机制
肿瘤细胞分泌因子促进血管生成机制一、肿瘤细胞与血管生成的关系肿瘤细胞的生长和扩散依赖于充足的血液供应，而血管生成是肿瘤获取营养和氧气的关键途径。
肿瘤细胞通过分泌多种因子来促进血管生成，这些因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。
这些因子能够激活血管内皮细胞，促进其增殖、迁移和形成新的血管结构。
1.1 肿瘤微环境中的血管生成肿瘤微环境是一个复杂的系统，包括肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质等。
在这一环境中，肿瘤细胞与周围细胞和基质相互作用，共同影响血管生成的过程。
肿瘤细胞分泌的因子能够改变微环境，使其更有利于血管生成。
1.2 血管生成因子的作用机制血管生成因子通过与血管内皮细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
例如，VEGF与其受体VEGFR结合后，能够激活PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路，促进血管内皮细胞的存活和增殖。
1.3 肿瘤血管的特殊性肿瘤血管与正常血管相比，具有不规律的形态、不稳定的血管壁和异常的血流动力学特性。
这些特点使得肿瘤血管更容易发生渗漏，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供了条件。
二、肿瘤细胞分泌因子的分类与功能肿瘤细胞分泌的因子种类繁多，它们在促进血管生成中发挥着不同的作用。
以下是一些主要的肿瘤细胞分泌因子及其功能：2.1 血管内皮生长因子（VEGF）VEGF是促进血管生成的最关键因子之一。
它能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移和血管管腔的形成。
VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，它们通过与不同的VEGFR受体结合，发挥不同的生物学功能。
2.2 成纤维细胞生长因子（FGF）FGF家族包括多种成员，如FGF-1、FGF-2等，它们通过与FGFR受体结合，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
FGF还参与调节细胞外基质的合成和降解，影响血管的稳定性。
血管生成与肿瘤新生血管的形成机制
血管生成与肿瘤新生血管的形成机制肿瘤是一种常见的疾病，它的发展离不开供应养分和氧气的血管。
在正常情况下，血管生成是一个精密而复杂的过程，需要多种细胞、信号通路和分子机制的紧密调控。
然而，肿瘤的异常血管生成使得其生长和扩散变得更加便利，甚至可以逃避免疫系统的攻击。
本文将探讨血管生成与肿瘤新生血管的形成机制。
最初的血管生成是由内皮细胞的分裂和迁移开始的。
当肿瘤细胞增殖时，它们会释放一种被称为血管生成生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，简称VEGF）的信号分子。
VEGF会绑定内皮细胞表面上的受体，从而诱导内皮细胞增殖和迁移。
这种过程称为血管内皮细胞的趋化。
在此过程中，VEGF与另一种被称为基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，简称MMPs）的酶类分子共同作用，通过降解基底膜，使血管内皮细胞能够穿过细胞间隙，向外延伸，形成新的血管。
除了VEGF和MMPs，还有一些其他的信号通路也参与了血管生成的调控过程。
例如，血小板衍生生长因子（Platelet-Derived Growth Factor，简称PDGF）可以促进血管平滑肌细胞的增生和分化，从而参与血管管壁的形成。
而转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，简称TGF-β）则可以抑制内皮细胞的增殖和迁移，对血管生成起到负调控作用。
这些信号通路的活化和抑制共同调控了血管生成的过程，使得新生血管可以按需生成。
然而，当这些信号通路在肿瘤中过度激活时，就会导致肿瘤血管的异常生成。
肿瘤细胞释放的VEGF可以超过正常范围，诱导更多的内皮细胞聚集和迁移，形成不规则的、不完整的血管。
这些异常血管往往是脆弱的，血管壁不稳固，导致易发生破裂出血。
此外，由于肿瘤细胞的高度增殖，导致其与血管内皮细胞之间的供需不平衡，血管生成跟不上肿瘤细胞的快速发展，从而形成低氧环境。
这一低氧环境会进一步促使肿瘤细胞释放更多的VEGF，形成恶性循环。
肿瘤血管生成的机制与治疗研究
肿瘤血管生成的机制与治疗研究肿瘤是一种严重危害健康的疾病，世界卫生组织估计全球每年有900多万人死于癌症。
肿瘤内的血管生成（angiogenesis）是一种供应肿瘤需要的血管，是肿瘤发展的关键因素之一。
因此，研究肿瘤血管生成的机制以及开发相关治疗方法具有重要意义。
一、肿瘤血管生成的机制血管生成是指新生的血管从已有的血管或内皮细胞外形成，这一过程涉及许多调节因子和信号通路，并且与肿瘤细胞、肿瘤微环境、炎症及免疫系统的相互作用密切相关。
肿瘤血管生成的机制主要包括以下三个方面：1.肿瘤血管生成的刺激因子：血管内皮生长因子（VEGF）和血小板源性生长因子（PDGF）等是促进血管生成的主要分子。
2.血管生成的抑制因子：血管抑制素（endostatin）、血管基底膜抑素（angiostatin）等是已知的促进机体对肿瘤血管生成的负反馈调节因子。
3.肿瘤细胞和其微环境的相互作用：肿瘤细胞中的遗传变异、表观遗传改变和激素受体的作用如ER/PR等可引起VEGF等血管生成分子的异常表达。
肿瘤微环境中的炎症、氧化应激和蛋白质降解等因素也可对血管生成产生影响。
二、治疗肿瘤的方法通过研究肿瘤血管生成的机制，可以开发治疗肿瘤的方法。
目前，治疗肿瘤的方法主要包括：化学治疗、放疗、手术治疗、免疫治疗、靶向治疗等。
其中，针对肿瘤血管生成的靶向治疗，是近年来得到广泛关注和持续发展的研究方向之一。
靶向治疗主要针对肿瘤细胞表面和其周围的血管生成环境中的特异分子，以抑制肿瘤生长和扩散。
已经通过临床试验的一些肿瘤靶向治疗药物则主要促使肿瘤血管生成的阻遏，抑制肿瘤生长，并达到治疗效果。
比较典型的肿瘤靶向治疗药物就是阻断VEGF对内皮细胞的刺激，抑制血管生成及肿瘤生长的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
目前，这类药物在临床试验中的疗效已得到证实，并已成为肾癌和结直肠肿瘤的治疗药物。
三、需要更深入的研究一个多年的长期临床实践表明，肿瘤靶向治疗不同于传统的化学治疗、放疗和手术治疗等，这种治疗方式的缺陷也越来越明显。
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血管
新生血管向肿瘤供养
血管 血管
癌细胞通过血管扩散
“抗血管生成疗法”示意图
抗血管生成治疗的优势
1、血管内皮细胞基因组相对稳定，针对血管内皮细胞的治疗不 易产生耐药。 2、正常血管内皮细胞处于静止状态，肿瘤血管内皮细胞增殖活 跃，并会出现许多相对特意性的标记分子。如VEGF受体是正常 内皮细胞表达的50倍。 3、肿瘤血管本身是靶点，血液中的药物容易到达靶点并有较高 的浓度。 4、一个内皮细胞估计要饲养5-100个肿瘤细胞，针对内皮细胞的 治疗壁直接针对肿瘤的治疗效率更高。
血管内皮细胞的Notchl受体与Dll4 配体结合后，发生级联放大反应， 抑制细胞活化，防止过多的端细胞 形成血管突起。
当环境中VEGF浓度升高时，Ang 一2促进新生血管萌芽；当环境中 VEGF浓度降低时，Ang一2使血管 退化。 Ang-2和Tie-1可下调Ang-1介导 的Tie-2信号传导，Ang的作用还进 一步被VEGF-A和整合素调整。
肿瘤血管生成的启动
促血管生成因子和抗血管生成因子的动态平衡 决定肿瘤血管生成的开关。当二者之间的活性 达到平衡时。此开关处于关的状态。 当促血管生成因子活性占优势，有利于血管生 成时，抗血管生成因子就会启动血管生成。
影响肿瘤血管生成启动的因素
代谢刺激：低氧、低血糖、酸性环境 机械刺激；肿瘤增殖产生的压力 基因突变：癌基因和抑癌基因 肿瘤微环境细胞及因子作用
VEGF家族包括VEGF-A， VEGF-B(VEGF相关因子， VEGF-related factor， VRF)，VEGF-C(VEGF相关 蛋白，VEGF-related protein，VRP)，以及 VEGF-D／FIGF和VEGF-E 等成员，胎盘生长因子 (placentor growth factor， PIGF)，它们共同构成 VEGF家族。
逃避凋亡，对生长抑制信号不敏感
概念
血管生成（ angiogenesis ）是指在原有血管的基 础上，内皮细胞以发芽的模式形成新血管的过 程。这个过程包括了原始血管网扩张，形成动 脉﹑静脉和毛细血管周细胞和平滑肌细胞环绕 形成完整的新生血管。
血管发生（vasculogenesis）是指在没有血管 存在的情况下，内皮前体细胞移行和分化，从 头产生血管的过程。
镶嵌体血管
血管选定（vessel cooption，VC） 血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM ）
肿瘤血管生成的基本过程
①促血管生成因子的产生过多使之与 抑制因子失衡，导致内皮细胞激活， 产生血管生成表型；
②血管部位基底膜降解，细胞外基质
改变，产生的缝隙为内皮细胞的迁移 做好准备；（MMP和尿激酶纤溶酶原激活因
3.抑制VEGF可抑制新血管系统形成 •在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF 治疗后血管再生情况 •对照组
植入前
1天后
6天后
9天后
•抗VEGF治疗
（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少
子等介导）
③ 内皮细胞侵入周围基质，向肿瘤细 胞迁移和增殖
④新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻及管腔；血管周围支Fra bibliotek细胞包绕血 管
四：肿瘤血管的特征
肿瘤血管在组织结构、细胞组成、功能 特点上与正常血管不同
肿瘤血管组织结构：肿瘤血管结构紊乱，管腔 高度无序、迂曲、膨胀、粗细不均、分支过多 。进一步导致肿瘤组织血流紊乱、缺氧、酸性 物质堆积。有利于对缺氧耐受的细胞的克隆。 这些改变可能是由于血管生成调控因子作用不 平衡造成。
肿瘤血管生成中主要要信号通路
Dll4-Notch信号传导系统
Notch信号系统能增强血管稳定性 ，并通过降低大动脉内皮细胞对局部 血管生长因子(如VEGF)的应答增加大 动脉内径。 在胚胎发育中Dll4一Notch系统的 缺失可导致胚胎的死亡。
Ang-Tie-2信号传导系统
Tie-2是Ang-1的唯一受体，Ang-l结 合Tie-2后可引起酪氨酸磷酸化，然后 通过一系列信号传导途径增强内皮细胞 存活率、细胞间的稳定性以及毛细血管 的形成，抑制毛细血管通透性。
。
肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿 瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤迅 速生长并可发生侵 袭、转移
二﹑肿瘤血管生成的启动
正常血管系统的动态平 衡是靠血管调节因子共同 作用而维持，调节血管生 成的因子有两类，即血管 生成激活因子和抑制因子 。当二者之间的平衡被打 破时，就会启动血管生成 或血管退化。
肿瘤血管生成 基础
湖南省肿瘤医院 曾伟 2015.4.13
主要内容
肿瘤血管生成的意义 肿瘤血管生成的启动 肿瘤血管生成的过程 肿瘤血管的特征 肿瘤血管生成的机制 抗肿瘤血管生成的治疗 存在的问题
恶性肿瘤的生物学行为特征
无限增殖 侵袭和转移 血管的生成
自分泌生长因子
恶性肿瘤细胞
肿瘤血管生成中主要要信号通路
VEGF-VEGFR信号传导系 统
VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化 并通过激活RAS—RAF— MEK—ERK和P13激酶途径，使 转录因子激活或降解其mRNA 使蛋白失活，从而表达其活性 。
•VEGFRl还可以激活肿瘤的进展和转移 。 •VEGFR2可促进原有血管基础上的有丝 分裂，增加血管通透性，并在诱导血管 生成等一系列活动中起首要作用。 •VEGFR3为是原发或继发恶性肿瘤淋巴 内皮细胞的特异性标记物。
四：肿瘤血管的特征
细胞组成：肿瘤血管壁并非由单一的内皮
细胞构成。有可能完全由肿瘤细胞构成即 血管拟态。或者肿瘤细胞与内皮细胞镶嵌 构成即血管镶嵌（约占肿瘤血管的15% ）。 肿瘤组织缺乏正常的淋巴管结构。
功能特点：肿瘤血管具有高度的血管渗透性。 肿瘤血管壁细胞间隙增宽，产生许多缺口，基 底膜不完整，同时结构的紊乱导致血流动力的 变化增加血管渗漏。导致肿瘤容易侵袭和转移 。 肿瘤血管内皮细胞表面粘附分子表达不均一， 加之血流动力学紊乱导致白细胞难以与管壁接 触和相互作用。
肿瘤血管生成中主要要信号通路
血管内皮生长因子 (VEGF )
血管内皮生长因子（
vascular endothelial growth factor, VEGF）又称血管通透 性因子(vascular permeability factor,VPF )，
为分子量34-45kD的同源二聚 体糖蛋白。
与传统的以肿瘤细胞为靶点治疗方法( 放疗、 化疗) 相比， 血管生成抑制剂以肿瘤血管内皮 细胞为靶点， 具有低毒 (无细胞毒性) 、 广谱 ( 不受肿瘤细胞异质性的影响) 、 特异性高( 特异 作用于激活的内皮细胞) 及不易产生抗药性( 内 皮细胞极少发生自发突变) 的优点。
抗血管生成治疗药物主要靶点是VEGFVEGFR信号通路
2.抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化 1. 抑制VEGF可导 致现存微血管结 构退化
在临床前模型中 VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管 血流减少，内皮细胞 凋亡
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间 压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限VEGF抑制可以降低 血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内 间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状 更加规则。
Activator
VEGF bFGF PDGF
Inhibitor
Angiostatin Endostatin Thrombospondin-1
在疾病情况下比如肿瘤，血管生 成促进因子作用更强，就表现为 新生血管生成。
内源性促／抗血管生成因子
Stimulators VEGF bFGF PIGF PDGF TGF-a/b TNF-a IL-8 HGF Angiogenin IL-3 Proliferin Leptin G-CSF Inhibitors Interferons a/b Angiostatin Endostatin Vasostatin Canstatin Tumstatin Platelet factor-4 Thrombospodin-1 IL-12 16 kD prolactin fragment IL-18 IP-10 53 kD antithrombin III
VEGF只有与其特异性受体结合后才能 发挥生物学功能。目前，已鉴定并克隆出 3种受体，即VEGF受体l (VEGFR-1，又称 flt-1)、VEGF受体2 (VEGFR-2，又称flk1或KDR)及VEGF受体3 (VEGFR-3又称 flt-4), 均属酪氨酸激酶受体，称为Flt家族 。前两种受体一般只表达于血管内皮细胞 表面，但偶尔在其它类型细胞，如肿瘤细 胞中也有表达。
六﹑抗血管生成治疗
血管生成是肿瘤发生发展的重要因素， 新生血管不仅为病理组织提供养分 ，保证其生长增殖，同时使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相通，是恶 性肿瘤发生远处转移播散的必要条件。因此抗肿瘤血管生成的研究成为医学工 作者研究肿瘤的非常重要的方面。
肿瘤生长
细胞癌变
小肿瘤
肿瘤休眠
分泌生长因子 诱发新生血管
五、肿瘤血管生成的机制
促血管生成因子和抗血管生成因子相互作用作 用于血管内皮细胞。通过信号传导通路把促进 血管生成的信号传达到血管内皮细胞。引起内 皮细胞的迁移、增殖和血管管壁的形成。 VEGF-VEGFR信号传导系统、Ang-Tie-2信号 传导系统、Dll4-Notch信号传导系统是主要的 血管生成信号传导系统。
一、肿瘤血管生成的意义
1、支持肿瘤增殖 肿瘤在体积不超过1-2mm3
可仅靠弥散获取营养。肿瘤继续进一步生长增殖时必须 形成肿瘤血管供应氧、营养必需物质、代谢产物和能量 信息交换。