肿瘤血管生成 及检测
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• VRF)，VEGF-C(VEGF相关蛋白，VEGF-related protein，VRP)，以及VEGF-D／FIGF和VEGF-E 等成员，它们共同构成VEGF家族
• VEGF受体包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk1／KDR)和 VEGFR-3(Flt-4)
• 2．VEGF及其受体的作用 :
• ①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失 衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；
• ②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内 皮细胞芽生、增殖和迁移；
• ③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻 及管腔；
• ④新生血管管腔的贯通。内皮细胞凋亡、 脱离基底膜和血管壁细胞改变可能是血 管消退的主要病理学事件。
(一)VEGF及其受体家族
1．VEGF家族及其爱体 VEGF又称血管通透性因 子(vascular permeability factor,VPF)，为分子量 34~45kD的同源二聚体糖蛋白，属于碱性蛋白。 VEGF基因通过转录水平的剪切，可产生5种变异 体，即VEGF206、VEGFl89、VEGFl65、 VEGFl45和VEGFl21，分别由206、189、165、 145和121个氨基酸组成。
• ⑤大量管壁退变和钙化的新生血管；
• ⑥增生血管丛呈蛇形密集排列，形成肿瘤与瘤 周组织间的血管屏障；
• ⑦血管内皮区域性极度增生，呈片状的梭形细 胞，构成“假肉瘤化”。
• 二、肿瘤微血管的生物学特性 • ①低反应性
• ②高通透性
• ③低供氧能力
• 最近，Vogelstein B和Kinzler KW采用基因表 达的系列分析(serial analysis of gene expression SAGE)方法，比较研究了结直肠 癌和正常肠黏膜血管内皮细胞的基因表达差异。 结果发现．二者基因表达存在差异。他们得到 了79种差异表达的转录子，其中TEM8仅表达 于肿瘤内皮而不表达于黄体形成中的内皮细胞， 提示肿瘤血管生成和生理状态下的血管生成有 明显不同。这一发现为血管生成的基础和临床 研究提供了重要资料，也引起了血管生成和肿
合成它。
•
• 其功能具有多样性，可促进内皮细胞的有丝分裂、 趋化性和迁移，刺激内皮细胞产生胶原酶降解基 底膜，诱导来源于中胚层和神经外胚层细胞的增 殖和分化。bFGF也表现出亲神经性行为，促进 神经元的存活和分化。
• bFGF和aFGF均与肝素有很强的亲和力，研究表
明这种高亲和力对于FGF与细胞表达的受体结合
• ①血管生成:以两种方式发生,一是肿瘤细胞团先处
于无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子， 从而诱导血管生成；另一种是瘤细胞先依赖宿主组织 已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再 因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成
• ②血管套叠性生长
• ③内皮祖细胞
• 3．肿瘤血管生成的过程
• 以恶性胶质瘤为例，肿瘤组织内新生血 管的主要表现形式有:
• ①梭形内皮细胞呈索状排列，枝状分布，有 或无明显的血管腔，呈原始、幼稚的微血管
• ②内皮细胞增生、肥大，管腔狭小，呈现厚 壁血管
• ③内皮细胞增生，形成球形血管壁内血 管．呈现“肾小球样结构”；
• ④管腔大、管壁较薄的相对较大的微血管， 并形成血管心假菊形团结构；
• 瘤细胞和巨噬细胞 血管生成因子
• (VEGF等) 小血管毛细血管伸展
•
内皮细胞迁移形成毛细血管芽
•
新生毛细血管形成并连通
• 第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
• 肿瘤微血管不仅在形态上不同于正常血管，而 且在生物学功能上也有其特殊性。
• 一．肿瘤微血管形态表现
• 肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组 织，但分布上并不均一。血管生成最活跃、微 血管密度最高的区域被称为所谓“血管热点 区”(hot spots)，这也是进行肿瘤微血管密度 测定的选择区域。很多肿瘤的微血管新生主要 分布在肿瘤生长活跃的边缘。
• 早期血管的形成需要VEGF的调节，它们与内皮 细胞上相应的酪氨酸激酶受体结合，引起内皮细 胞分裂和分化，并形成管腔样结构。
• 在胚胎发育过程中，VEGF(主要是VEGF-A)通过 其受体VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(Flk-1／KDR) 促进内皮分化、增殖、迁移和原始血管形成.
• 由新形成的内皮组装成管腔样结构需要VEGFR-1 的表达和激活，而VEGFR-3的表达与内皮细胞形 成静脉或淋巴管有关。
是非常重要的。
•
• 3．FGF受体 bFGF的生物学作用是通过与其特 异性的细胞表面受体FGF受体(FGFreceptors， FGFR)结合而介导实现的。已经识别4种FGFR， 包括FGFR-1(flg)、FGFR-2(bek)、FGFR-3和 FGFR-4。
• FGFR-1在bFGF／FGFR系统中的作用最大。正 常脑神经元和胶质细胞中FGFR-1的表达呈现明 显的异质性，即组织中有些细胞呈现FGFR-1阳
• 不同类型肿瘤间质的血管没有本质区别，但在 形态和数量上却有不同。
• 生长活跃的恶性肿瘤常富于血管．如内分泌肿 瘤．肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、 胶质母细胞瘤和肝细胞癌等，而硬癌、软骨瘤 和软骨肉瘤中血管甚少。
• 不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质 母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞 呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞 癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。
• （四）血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF)
• PD-ECGF是一个酸性45kD单链多肽。
• 它是内皮细胞特异的有丝分裂素，能刺激人和 猪的内皮细胞增生。用PD-ECGF转染肿瘤细胞， 其裸鼠移植瘤血管密度明显增加。
• (五)wk.baidu.com其他血管生成因子 • Ang和Tie受体家族 EGF TGF 粒细胞集落刺
肿瘤血管生成 及检测
重庆医科大学 病理教研室 叶秀峰
人体肿瘤大部分为实体瘤(solid tumors)。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成， 后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎 细胞及细胞外基质等成分。其中，血管和结 缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。
• 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过 血管生成(angiogenesis)和淋巴管生 成(1ymphangiogenesis)实现的，并 在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起 重要作用。已有研究证明，肿瘤血管
• (二)FGF家族及其受体
• 1．FGF家族 目前研究最为深入的是碱性戒纤 维细胞生长因子(bFGF)和酸性成纤维细胞生长因 子(aFGF)。bFGF和aFGF在结构上是相关的，二 者之间有53％的序列同源。
• 2．FGF的分布和生物学作用 bFGF是体内分布
广泛的生长因子之一，可在不同肿瘤中表达，包 括膀胱癌、神经胶质瘤、肝癌、胃肠癌、乳腺癌、 肾细胞癌和甲状腺癌等许多培养的细胞系都可以
对血管生成起抑制作用。
一、血管生成因子
血管生成的始动需要血管生成因子。一系列血 管生成因子、细胞因子、细胞外基质和黏附分 子及其抑制物，以及代谢性和机械性因子均参 与了血管生成过程。
已知的血管生成因子有数十种，其中VEGF 和Ang家族是已知的、特异性作用于内皮细胞 的生长因子，在血管生成中作用可能也是最为 重要的。
(factorⅧrelated antigenFⅧAg)、CD3l、CD34、 CDl05 • 血管生成因子:VEGF及其受体家族 FGF家族及 其受体 Ang和Tie受体家族 Angiotropin • 血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF)
•
• 二．肿瘤血管生成的基本过程 • (一)血管生成的基本过程 • 血管生成的基本步骤是
• 缺氧是包括胶质瘤细胞在内的许多细胞系产生 VEGF的一个强烈的诱导因子
• 离体条件下，葡萄糖缺乏亦是VEGF表达的诱因。
• VEGF在肿瘤坏死灶周边常呈强表达。
• 肿瘤中诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达水平常与 VEGF呈正相关，NO与VEGF之间具有相互调节 作用。
• 多种癌基因的激活通过上调VEGF表达而诱导血 管生成，失活的抑癌基因(如突变型p53基因)也参 与了VEGF介导的血管生成过程。
激因子／粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(G-CSF／ GM—CSF)
• VEGF不仅是内皮细胞特异的强效有丝分裂原， 而且能促进内皮细胞产生并调节纤溶酶原激活物 及其抑制因子；增加血管通透性等特性，在血管 生成中发挥重要作用。
• VEGF在几乎所有的人体肿瘤和肿瘤细胞株中皆 有过表达。VEGF及其受体在肿瘤中的表达常与
肿瘤分化程度密切相关。
• 大多数实体瘤VEGF基因均有过表达，VEGF165
• 肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱， 管腔不规则，可表现为狭窄、扩张或扭曲。新 生血管呈血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有 一层内皮细胞；或管壁很厚，但结构上仍然不 完善。内皮细胞～般比较幼稚，细胞间常有裂 隙，且缺乏基底膜，有时血管外的肿瘤细胞可 直接与血管管腔相连。
• 肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性 的结构基础，也是肿瘤转移途径之一。
• (二)肿瘤血管生成的过程
• 1．肿瘤生长的阶段性
• ①无血管期(avascular phase)或称血管 前期(prevascular phase)
• 肿瘤直径不超过1～2mm
• ②血管期(vascular phase)
• 肿瘤迅速生长并发生转移
• 2.肿瘤血管的起源
• 肿瘤中的血管可能有3种来源：
• 其中以VEGF165最具特征性，其次是VEGF121 二者均为可溶性分泌蛋白，扩散力强，易于到达 靶细胞。
• 近年又发现其他一些与VEGF功能相似、结构 上有一定同源性的多肽因子，包括胎盘生长因子 (placentor growth factor，PIGF)，VEGFB(VEGF相关因子，VEGF-related factor，
VEGF121两种VEGF最常见。
• 在VEGF家族中，VEGF-C和VEG-D既可诱导血 管生成，又可诱导淋巴管生成。已有研究报道，
人体多种肿瘤细胞高表达VEGF-C。
• 体内转基因实验也证实，肿瘤细胞VEGF-C的高 表达能选择性地诱导肿瘤组织淋巴管生成。
• 肿瘤组织中的VEGF-C和VEGF-D还来源于浸润的 巨噬细胞。
性，有些则显示阴性；血管内皮细胞亦是如此。
•
• (三) Angiotropin
• AngiOtropin是一个含铜离子的4．5kD核酸与
多肽的聚合物。将angiotropin加入到已汇合的毛 细血管内皮细胞培养基中，它以剂量依赖方式刺 激内皮迁移并快速排列成管样结构，这种效应对 内皮细胞是特异的。由于它是巨噬细胞产生的化 学调节剂，所以它可能启动炎症和伤口愈合中的 血管生成过程。
生成活跃程度对组织病理分级、放射
治疗以及在预后判断上都有重要的评 估价值。
• 第一节 肿瘤血管生成的基本过程
• 一、血管生成现象
• (一)血管生成的概念
• 1945年Algire提出了“肿瘤血管生成 (tumor angiogenesis)”或“血管新生化 (neovasclarzation)”概念。对血管生成 重要性的认识，特别是提出“肿瘤生长 依赖于血管生成”观点，始于1 971年 Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
瘤治疗研究者的重视。
第三节 肿瘤血管生成的调控机制
肿瘤血管生成受多种血管生成因子 (angiogenic factors)和血管生成抑制物 (angiogenesis inhibitors)的调控。肿瘤细 胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧刺激等使局 部微环境发生变化的因素作用而合成和释放 大量血管生成因子从不同环节促进血管生成。 组织中同时也存在内源性血管生成抑制因子，
• 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床 上芽生(sprouting)出新的以毛细血管为主的 血管系统的过程。
• 有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新 血管的过程即血管形成(vasculogenesis)
• (二)血管生成的研究方法
• 鸡胚绒毛尿囊膜试验
• 角膜移植实验
• 开窗实验 • 动物移植瘤等在体模型 • 三维胶分析法 • 细胞联合培养等离体模型 • 识别内皮细胞的免疫学标记物 :第8因子相关抗原
• VEGF受体包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk1／KDR)和 VEGFR-3(Flt-4)
• 2．VEGF及其受体的作用 :
• ①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失 衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；
• ②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内 皮细胞芽生、增殖和迁移；
• ③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻 及管腔；
• ④新生血管管腔的贯通。内皮细胞凋亡、 脱离基底膜和血管壁细胞改变可能是血 管消退的主要病理学事件。
(一)VEGF及其受体家族
1．VEGF家族及其爱体 VEGF又称血管通透性因 子(vascular permeability factor,VPF)，为分子量 34~45kD的同源二聚体糖蛋白，属于碱性蛋白。 VEGF基因通过转录水平的剪切，可产生5种变异 体，即VEGF206、VEGFl89、VEGFl65、 VEGFl45和VEGFl21，分别由206、189、165、 145和121个氨基酸组成。
• ⑤大量管壁退变和钙化的新生血管；
• ⑥增生血管丛呈蛇形密集排列，形成肿瘤与瘤 周组织间的血管屏障；
• ⑦血管内皮区域性极度增生，呈片状的梭形细 胞，构成“假肉瘤化”。
• 二、肿瘤微血管的生物学特性 • ①低反应性
• ②高通透性
• ③低供氧能力
• 最近，Vogelstein B和Kinzler KW采用基因表 达的系列分析(serial analysis of gene expression SAGE)方法，比较研究了结直肠 癌和正常肠黏膜血管内皮细胞的基因表达差异。 结果发现．二者基因表达存在差异。他们得到 了79种差异表达的转录子，其中TEM8仅表达 于肿瘤内皮而不表达于黄体形成中的内皮细胞， 提示肿瘤血管生成和生理状态下的血管生成有 明显不同。这一发现为血管生成的基础和临床 研究提供了重要资料，也引起了血管生成和肿
合成它。
•
• 其功能具有多样性，可促进内皮细胞的有丝分裂、 趋化性和迁移，刺激内皮细胞产生胶原酶降解基 底膜，诱导来源于中胚层和神经外胚层细胞的增 殖和分化。bFGF也表现出亲神经性行为，促进 神经元的存活和分化。
• bFGF和aFGF均与肝素有很强的亲和力，研究表
明这种高亲和力对于FGF与细胞表达的受体结合
• ①血管生成:以两种方式发生,一是肿瘤细胞团先处
于无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子， 从而诱导血管生成；另一种是瘤细胞先依赖宿主组织 已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再 因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成
• ②血管套叠性生长
• ③内皮祖细胞
• 3．肿瘤血管生成的过程
• 以恶性胶质瘤为例，肿瘤组织内新生血 管的主要表现形式有:
• ①梭形内皮细胞呈索状排列，枝状分布，有 或无明显的血管腔，呈原始、幼稚的微血管
• ②内皮细胞增生、肥大，管腔狭小，呈现厚 壁血管
• ③内皮细胞增生，形成球形血管壁内血 管．呈现“肾小球样结构”；
• ④管腔大、管壁较薄的相对较大的微血管， 并形成血管心假菊形团结构；
• 瘤细胞和巨噬细胞 血管生成因子
• (VEGF等) 小血管毛细血管伸展
•
内皮细胞迁移形成毛细血管芽
•
新生毛细血管形成并连通
• 第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
• 肿瘤微血管不仅在形态上不同于正常血管，而 且在生物学功能上也有其特殊性。
• 一．肿瘤微血管形态表现
• 肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组 织，但分布上并不均一。血管生成最活跃、微 血管密度最高的区域被称为所谓“血管热点 区”(hot spots)，这也是进行肿瘤微血管密度 测定的选择区域。很多肿瘤的微血管新生主要 分布在肿瘤生长活跃的边缘。
• 早期血管的形成需要VEGF的调节，它们与内皮 细胞上相应的酪氨酸激酶受体结合，引起内皮细 胞分裂和分化，并形成管腔样结构。
• 在胚胎发育过程中，VEGF(主要是VEGF-A)通过 其受体VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(Flk-1／KDR) 促进内皮分化、增殖、迁移和原始血管形成.
• 由新形成的内皮组装成管腔样结构需要VEGFR-1 的表达和激活，而VEGFR-3的表达与内皮细胞形 成静脉或淋巴管有关。
是非常重要的。
•
• 3．FGF受体 bFGF的生物学作用是通过与其特 异性的细胞表面受体FGF受体(FGFreceptors， FGFR)结合而介导实现的。已经识别4种FGFR， 包括FGFR-1(flg)、FGFR-2(bek)、FGFR-3和 FGFR-4。
• FGFR-1在bFGF／FGFR系统中的作用最大。正 常脑神经元和胶质细胞中FGFR-1的表达呈现明 显的异质性，即组织中有些细胞呈现FGFR-1阳
• 不同类型肿瘤间质的血管没有本质区别，但在 形态和数量上却有不同。
• 生长活跃的恶性肿瘤常富于血管．如内分泌肿 瘤．肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、 胶质母细胞瘤和肝细胞癌等，而硬癌、软骨瘤 和软骨肉瘤中血管甚少。
• 不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质 母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞 呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞 癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。
• （四）血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF)
• PD-ECGF是一个酸性45kD单链多肽。
• 它是内皮细胞特异的有丝分裂素，能刺激人和 猪的内皮细胞增生。用PD-ECGF转染肿瘤细胞， 其裸鼠移植瘤血管密度明显增加。
• (五)wk.baidu.com其他血管生成因子 • Ang和Tie受体家族 EGF TGF 粒细胞集落刺
肿瘤血管生成 及检测
重庆医科大学 病理教研室 叶秀峰
人体肿瘤大部分为实体瘤(solid tumors)。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成， 后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎 细胞及细胞外基质等成分。其中，血管和结 缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。
• 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过 血管生成(angiogenesis)和淋巴管生 成(1ymphangiogenesis)实现的，并 在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起 重要作用。已有研究证明，肿瘤血管
• (二)FGF家族及其受体
• 1．FGF家族 目前研究最为深入的是碱性戒纤 维细胞生长因子(bFGF)和酸性成纤维细胞生长因 子(aFGF)。bFGF和aFGF在结构上是相关的，二 者之间有53％的序列同源。
• 2．FGF的分布和生物学作用 bFGF是体内分布
广泛的生长因子之一，可在不同肿瘤中表达，包 括膀胱癌、神经胶质瘤、肝癌、胃肠癌、乳腺癌、 肾细胞癌和甲状腺癌等许多培养的细胞系都可以
对血管生成起抑制作用。
一、血管生成因子
血管生成的始动需要血管生成因子。一系列血 管生成因子、细胞因子、细胞外基质和黏附分 子及其抑制物，以及代谢性和机械性因子均参 与了血管生成过程。
已知的血管生成因子有数十种，其中VEGF 和Ang家族是已知的、特异性作用于内皮细胞 的生长因子，在血管生成中作用可能也是最为 重要的。
(factorⅧrelated antigenFⅧAg)、CD3l、CD34、 CDl05 • 血管生成因子:VEGF及其受体家族 FGF家族及 其受体 Ang和Tie受体家族 Angiotropin • 血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF)
•
• 二．肿瘤血管生成的基本过程 • (一)血管生成的基本过程 • 血管生成的基本步骤是
• 缺氧是包括胶质瘤细胞在内的许多细胞系产生 VEGF的一个强烈的诱导因子
• 离体条件下，葡萄糖缺乏亦是VEGF表达的诱因。
• VEGF在肿瘤坏死灶周边常呈强表达。
• 肿瘤中诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达水平常与 VEGF呈正相关，NO与VEGF之间具有相互调节 作用。
• 多种癌基因的激活通过上调VEGF表达而诱导血 管生成，失活的抑癌基因(如突变型p53基因)也参 与了VEGF介导的血管生成过程。
激因子／粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(G-CSF／ GM—CSF)
• VEGF不仅是内皮细胞特异的强效有丝分裂原， 而且能促进内皮细胞产生并调节纤溶酶原激活物 及其抑制因子；增加血管通透性等特性，在血管 生成中发挥重要作用。
• VEGF在几乎所有的人体肿瘤和肿瘤细胞株中皆 有过表达。VEGF及其受体在肿瘤中的表达常与
肿瘤分化程度密切相关。
• 大多数实体瘤VEGF基因均有过表达，VEGF165
• 肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱， 管腔不规则，可表现为狭窄、扩张或扭曲。新 生血管呈血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有 一层内皮细胞；或管壁很厚，但结构上仍然不 完善。内皮细胞～般比较幼稚，细胞间常有裂 隙，且缺乏基底膜，有时血管外的肿瘤细胞可 直接与血管管腔相连。
• 肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性 的结构基础，也是肿瘤转移途径之一。
• (二)肿瘤血管生成的过程
• 1．肿瘤生长的阶段性
• ①无血管期(avascular phase)或称血管 前期(prevascular phase)
• 肿瘤直径不超过1～2mm
• ②血管期(vascular phase)
• 肿瘤迅速生长并发生转移
• 2.肿瘤血管的起源
• 肿瘤中的血管可能有3种来源：
• 其中以VEGF165最具特征性，其次是VEGF121 二者均为可溶性分泌蛋白，扩散力强，易于到达 靶细胞。
• 近年又发现其他一些与VEGF功能相似、结构 上有一定同源性的多肽因子，包括胎盘生长因子 (placentor growth factor，PIGF)，VEGFB(VEGF相关因子，VEGF-related factor，
VEGF121两种VEGF最常见。
• 在VEGF家族中，VEGF-C和VEG-D既可诱导血 管生成，又可诱导淋巴管生成。已有研究报道，
人体多种肿瘤细胞高表达VEGF-C。
• 体内转基因实验也证实，肿瘤细胞VEGF-C的高 表达能选择性地诱导肿瘤组织淋巴管生成。
• 肿瘤组织中的VEGF-C和VEGF-D还来源于浸润的 巨噬细胞。
性，有些则显示阴性；血管内皮细胞亦是如此。
•
• (三) Angiotropin
• AngiOtropin是一个含铜离子的4．5kD核酸与
多肽的聚合物。将angiotropin加入到已汇合的毛 细血管内皮细胞培养基中，它以剂量依赖方式刺 激内皮迁移并快速排列成管样结构，这种效应对 内皮细胞是特异的。由于它是巨噬细胞产生的化 学调节剂，所以它可能启动炎症和伤口愈合中的 血管生成过程。
生成活跃程度对组织病理分级、放射
治疗以及在预后判断上都有重要的评 估价值。
• 第一节 肿瘤血管生成的基本过程
• 一、血管生成现象
• (一)血管生成的概念
• 1945年Algire提出了“肿瘤血管生成 (tumor angiogenesis)”或“血管新生化 (neovasclarzation)”概念。对血管生成 重要性的认识，特别是提出“肿瘤生长 依赖于血管生成”观点，始于1 971年 Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
瘤治疗研究者的重视。
第三节 肿瘤血管生成的调控机制
肿瘤血管生成受多种血管生成因子 (angiogenic factors)和血管生成抑制物 (angiogenesis inhibitors)的调控。肿瘤细 胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧刺激等使局 部微环境发生变化的因素作用而合成和释放 大量血管生成因子从不同环节促进血管生成。 组织中同时也存在内源性血管生成抑制因子，
• 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床 上芽生(sprouting)出新的以毛细血管为主的 血管系统的过程。
• 有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新 血管的过程即血管形成(vasculogenesis)
• (二)血管生成的研究方法
• 鸡胚绒毛尿囊膜试验
• 角膜移植实验
• 开窗实验 • 动物移植瘤等在体模型 • 三维胶分析法 • 细胞联合培养等离体模型 • 识别内皮细胞的免疫学标记物 :第8因子相关抗原