肿瘤血管生成 及检测
CT及MR评价肿瘤血管生成的研究进展
目前 ， 多学 者 对 Ｃ 许 Ｔ动态增 强 和 灌 注成 像 的影
像 学参 数 ， 与肿 瘤血管 生成 的 生理 参数 之 间相 关 性进 行 了大量 的研 究 ， 出 Ｃ 得 Ｔ影 像参 数 与大 部 分 肿瘤 的
ｌ Ｃ Ｔ在 评 价 肿瘤 血 管 生成 的应 用
Ｃ Ｔ增 强扫描 的基 础在 于 静脉 注射 对 比剂后 小 分 子碘对 比剂 在血管 内 、 外之间扩 散 ， 时间变化可 以观 随 察到 组织 和血管增强 的程度 ， 瘤 血管 的 出现 又会 改 肿
Ｅ ｈ ） 最 大 增 强 值 （ ａｉ ｕ ｔ ｎ ａ ｏ ａ ｅ ｎ％ 、 ｍ ｘｍ ｍ ａ ｅ ｕｔ ｎ ｖｌ ， ｔ ｉ ｕ
生物学特 征等 。其 中多种 影像 学 成像 方 法 （ Ｔ Ｍ Ｉ Ｃ 、Ｒ、 Ｐ Ｔ、 Ｓ ， Ｅ Ｕ ） 尤其 是 Ｃ ＭＲ功能 成像 作 为 一种 无创 的 、 Ｔ、
方 便 的影像 学技术 ， 拥有 定量 反 映 肿瘤 微 血管 特 征及
与肿瘤血管 生成相关 的功 能性 变化 ， 目前 已成 为实 验 及临床研究 热点 ， 已初 步应 用 于临 床 。新 的靶 向的 并 分 子影像学 出现 ， 助于探测 调控血管 生长 、 殖的生 有 增 化因素和途 径 ， 这为 分子 水平 上研 究 肿瘤 血 管开 创
维普资讯
东 南大 学 学
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学版
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Ｃ Ｔ及 ＭＲ评 价 肿 瘤 血 管 生 成 的研 究 进 展
赵 登 玲 ， 钢 邓
得 该层 面内感兴趣 区 的时 间一 密度 曲线 ， 曲线 中 Ｃ Ｔ值
细胞血管形成检测及原理_概述及解释说明
细胞血管形成检测及原理概述及解释说明1. 引言1.1 概述细胞血管形成是生物体内新的血管网络的形成过程，对于正常生理和多种疾病具有重要意义。
它涉及到细胞迁移、增殖以及基质重塑等复杂的生物学过程。
近年来，随着细胞血管形成检测技术的不断发展和改进，我们对于这一过程有了更深入的理解。
本文旨在概述和解释细胞血管形成检测及其相关原理，并详细介绍各种常用的方法和技术。
通过了解这些检测方法及原理，我们可以更好地了解细胞血管形成在正常生理和疾病中的作用，为临床诊断和治疗提供有力支持。
1.2 文章结构文章分为五个主要部分：引言、细胞血管形成检测及原理、细胞血管形成检测方法详解、临床应用及前景展望以及结论。
引言部分主要介绍了本文的概述和目标，并简单描述了细胞血管形成的重要性。
接下来将在第二部分详细阐述相关的检测方法和原理。
第三部分将对细胞血管形成检测方法进行详细解读，包括建立血管生成实验动物模型、光镜下观察血管生成情况以及分子生物学方法检测相关基因和蛋白表达变化。
第四部分将探讨细胞血管形成检测在疾病诊断中的应用潜力，以及抗血管生成药物的开发与应用前景展望，并对未来发展趋势与挑战进行分析。
最后，在结论部分总结了当前细胞血管形成检测技术及原理的重要性，并展望了未来细胞血管形成检测研究的发展方向。
1.3 目的本文旨在全面介绍细胞血管形成检测及其原理，为读者提供一个清晰的概述和解释说明。
通过本文的阅读，读者可以了解到不同的细胞血管形成检测方法，并深入了解它们的原理和技术应用。
此外，本文还将介绍该领域在临床应用中的潜力和前景展望，以及未来可能面临的挑战和发展趋势。
对于研究人员和临床医生来说，本文提供了一个全面了解和掌握细胞血管形成检测的基础，促进相关研究的进展并推动在临床实践中的应用。
2. 细胞血管形成检测及原理2.1 细胞血管形成的重要性细胞血管形成是生物体内新血管的生成过程，对于多种生理和病理状态具有重要作用。
在发育过程中，细胞血管形成起着关键的角色，从而满足组织和器官对氧气和营养的需求。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展肿瘤是一种生长异常的细胞群体，它们在人体内的恶性病变往往成为生命威胁。
尽管现在医学技术已经比以前更加发达，但肿瘤的治疗仍然存在许多挑战。
肿瘤抗血管生成治疗就是一种新兴的治疗方法，近年来获得了广泛关注。
血管生成是指由已有血管内皮细胞、成纤维细胞和周质细胞所构成的新的血管形成过程。
肿瘤细胞能够通过产生一些促进血管生成的因子来促进自身生长和扩散，这就是所谓的肿瘤血管生成。
而肿瘤抗血管生成治疗，则是一种阻断肿瘤血管生成的方法，以实现抑制肿瘤生长扩散的目的。
过去，许多人用化疗和放疗来治疗肿瘤。
但是，这些方法的效果一般来说并不太好。
由于肿瘤细胞会逐渐适应这些治疗方法，它们往往会变得越来越难以治疗。
而肿瘤抗血管生成治疗则不同。
因为肿瘤细胞需要血管才能获得氧气和营养物，所以它们往往会在生长过程中产生大量的血管生成因子。
通过抑制这些因子的作用，肿瘤血管生成就可以被阻断，从而达到治疗肿瘤的效果。
目前，肿瘤抗血管生成治疗有多种方式。
最常用的方法是抗血管生成因子药物。
这些药物能够直接针对血管生成因子进行干预，从而达到阻止血管生成的作用。
另外，还有一种方法是使用抑制血管生成的抗体。
这种方法是将抑制血管生成的抗体注入体内，让其针对血管生成因子进行作用。
这些抗体种类不同，对血管生成因子的作用也不同，但最终都能够抑制肿瘤的生长扩散。
另外，还有一种比较新的方法是使用细胞治疗来进行肿瘤抗血管生成治疗。
这种治疗方法是将经过改造的白细胞注射到体内，让其与肿瘤细胞进行反应。
这些白细胞会通过产生一些抗肿瘤因子，最终实现抑制肿瘤的目的。
这种细胞治疗方法具有较高的靶向性和安全性，因此获得了科学家们的广泛关注和研究。
肿瘤抗血管生成治疗方法虽然有许多好处，但也存在一些缺点。
首先，它的疗效并不是百分之百的，即使是在一些晚期肿瘤的治疗中，也无法完全根治病情。
其次，这种治疗方法的费用较高，对于部分患者而言可能并不容易负担。
因此，为了进一步提高这种治疗方法的疗效和可行性，还需要进行更多的研究和探索。
《肿瘤的血管生成》课件
病理组织学检查
通过病理组织学检查，观 察肿瘤组织中的血管密度 、形态和结构，判断肿瘤
血管生成的情况。
肿瘤血管生成的治疗策略
抑制血管生成
通过抑制血管内皮生长因子的表 达或抑制其受体，阻止肿瘤血管 的生成，从而抑制肿瘤的生长和 扩散。
抗血管生成药物
研发针对肿瘤血管生成的特异性 药物，直接抑制肿瘤血管的生长 和功能，达到治疗肿瘤的目的。
管腔形成
内皮细胞重新排列形成管腔结构，完成新 血管的构建。
04
肿瘤血管生成的诊断与治疗
肿瘤血管生成的诊断方法
影像学检查
通过CT、MRI和PET等影 像学检查，观察肿瘤内部 的血管形态和血流情况， 判断肿瘤的血管生成状态
。
生物标志物检测
检测血液或组织中的生物 标志物，如血管内皮生长 因子（VEGF）等，评估肿
肿瘤细胞旁分泌机制还涉及到一些细胞因子的释放，如白细 胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些 细胞因子可以吸引免疫细胞和内皮细胞等，促进血管生成和 肿瘤生长。
肿瘤细胞诱导血管生成因子
肿瘤细胞通过诱导血管生成因子的表达，如VEGF、bFGF 、PDGF和TGF-β等，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分 化，进而诱导新血管的形成。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径
涉及多种生长因子和细胞因子信号转导，与肿瘤血管生成密切相关。
血管生成的细胞生物学过程
内皮细胞增殖
在肿瘤组织中，内皮细胞受到刺激后增殖 ，形成新的血管。
基质降解
内皮细胞通过分泌蛋白水解酶降解细胞外 基质，为新血管的形成创造空间。
细胞迁移
内皮细胞从原有血管向肿瘤组织迁移，形 成新的血管。
肿瘤血管生成评估研究进展
（ ａｃ ｌ ｎ ￣ ｌ ｌＧ ｔ ａｔｒＲ ｃ ｏ． Ｅ Ｆ Ｖ ｓｕ ｒＥ ｄ ａ ｉ ｍｗｈ Ｆ ｃｏ ｅ￣ｔｒ Ｖ Ｇ Ｒ） ａ
物实验均 已证 明， 如果没 有新 生的血管供应 营养 ， 肿 瘤 在达到 ｌ ｍ 的直径 或厚 度后 ， ｌ 个 细胞 一２ｒ ｌ ｆ 即 左右将 不在增大 。
型 。细 胞因子 （） ｋ ｅ Ｃ 是指 由免 疫 细胞 （ 单 ｅ ｏｉ ，Ｋ） ￣ ｎ 如
核／ 巨噬细胞 、 Ｔ细胞 、 Ｂ细胞 、 Ｋ细胞 等 ） Ｎ 或某 些非 免疫 细胞 （ 血管 内皮 细胞 、 皮 细 胞 、 维 细 胞 如 表 纤 等）经刺 激而合成分 泌 的一类 生物 活性 物 质， ， 多属 于小分子多肽或糖蛋 白。血管 生长因子主要有血管 内皮细 胞生 长 因子 （ ａｃｌ ｎ ｏ ｅａ Ｇｏ ａ． Ｖｓｕ ｒＥ ｄｔ ｌ ｌ ｒ ａ ｈ ｉ ￣ｈＦｃ ｔ ａ ｕ ｒ ｅｍａｉ ｙ ａｔ ， Ｅ Ｆ Ｖ Ｆ 和酸性或 ｏ ｓ ｌ ｒ ｅｂ ｉ ｃ ｒ Ｖ Ｇ ／ Ｐ ） ￣Ｖ ｃ ａ Ｐ ｌ Ｆ ｏ ｔ 碱性成 纤维细胞生长 因子 （ｃ ／ ａ ｒｂ ｓｃｇ ｗｈ ａｉ ｂｓ ｆｏｌ ｔ ｒ ｔ ｄ ｅｉ ａ ｉ ｏ ｆ ｔ ，Ｆ Ｆ ｂ Ｇ ） 。当前 ， 肿 瘤血 管 生 成 的评 ａ ｏ ａＧ／ Ｆ Ｆ 等 ｃｒ 在 估中， 微血管定量 已成为研究 的焦点之一 ， 包括微血 管 密度 （ ｉ ｏｅ ｅ Ｄ ｎｉ ， Ｄ 和血管 生 长因子的 Ｍｃ ｖ ｓｌ ｅｓｙＭＶ ） ｒ ｓ ｔ 检测两个方面。
肿瘤血管生成的影像学研究及进展
总
论
肿瘤血管生成的影像学研究及进展
浙江大 学医学院附属 第一 医院放射科 审校
肿 瘤血管 生成 是肿瘤 生长与转移 的先决条件 ，但 传统 的定量分析 肿瘤血 管生成 的 “ 金标 准”——
Ｍ Ｄ计数 ，因其有创性 、对准确取 材的依 赖性 、 离体性 、非功能性评价等缺点而未能成 为理 想的检 查手段 。随 Ｖ
为 公认 的评 价肿 瘤 血管 生成 的 “ 标 准 ” 金 。但 是 ， 该 方法 因具有 有 创 性 、 准确 取 材 的依赖 性 且无 法 对 对
肿瘤 血 管 生成 活性 进 行 功能 评 价等 缺 点 ， 而不 能 成 为一 种理 想 的检查 手段 。
肿 瘤 血管 生 成 或 新 生 是 肿 瘤 生 长 与转 移 的 先
面 积增 大 、 流 阻 力 下 降 ， 血 均利 于肿 瘤 自身 供 血 供
决条件 ，它可以反映肿瘤 的生物学行 为与特点 ， 已 成为 近年肿 瘤研 究 的热点 与新 领域 。传 统 的定 量 分
析 肿瘤 血 管 生成 的 “ 标 准 ” 金 —— 微 血 管 密 度
ＭＶ Ｄ计数有 良好相关性 ， 从而使无创性影像技术逐 渐代替 有创 的 ＭＶ Ｄ计数 成 为可 能 。本 文 对各 种 影
像 技 术 在 评 价 肿 瘤 血 管 生 成 方 面 的 研 究 及进 展 予
以综述 。
一
分子 。 国际上 常 用 的 ＭＶ Ｄ计 数 方 法是 Ｗｅ ｎｒ ｉ ｅ 改 ｄ 进 法 。免 疫组 化染 色 后 ， 先用 低倍 镜 （０或 １０ ） ４ ０倍
着现 代 影 像 学技 术 的发 展 ， 无创 、快 捷 、 活体 评 价 肿 瘤 血 管 生 成 与 抗 血 管 生 成 疗 效 ， 以及 显 示 肿 瘤 全 貌 已成 为 可 能 。综 述 各 种 影 像 学技 术 在评 价肿 瘤血 管生 成 方 面的 研 究 现状 与新 进 展 。 关键 词 血 管 生成 ；肿 瘤 ；影像 学 ； 分子 生物 学
体内成血管实验报告(3篇)
第1篇一、实验目的1. 了解血管生成的基本原理和过程。
2. 掌握体内成血管实验的方法和步骤。
3. 分析实验结果，探讨血管生成过程中的关键因素。
二、实验原理血管生成是指血管新生的过程，包括血管形成和血管再生两个阶段。
血管生成在生理和病理过程中都具有重要意义，如组织修复、肿瘤生长等。
本实验采用体内成血管实验，通过构建一个模拟血管生成的模型，观察血管生成的过程，分析影响血管生成的因素。
三、实验材料1. 实验动物：C57BL/6小鼠，雌雄各5只，体重20-25g。
2. 实验试剂：血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肝素钠、透明质酸酶等。
3. 实验仪器：显微镜、手术器械、组织切片机、凝胶成像系统等。
四、实验方法1. 术前准备：实验动物术前禁食12小时，自由饮水。
实验前1小时给予肝素钠0.5ml静脉注射，以防止血栓形成。
2. 手术操作：（1）将小鼠麻醉，消毒腹部皮肤。
（2）沿腹部正中线切开皮肤，暴露腹壁。
（3）将腹壁两侧的肌肉组织分离，暴露腹主动脉。
（4）在腹主动脉下端用细线结扎，形成一段无血管区域。
（5）将VEGF、PDGF、肝素钠和透明质酸酶混合均匀，注入无血管区域。
（6）缝合腹壁，无菌敷料包扎。
3. 观察与记录：（1）术后第3天、第7天、第14天，观察小鼠腹部皮肤颜色、质地及血管生成情况。
（2）取小鼠腹主动脉、肝、脾、肾等组织，进行组织切片。
（3）用显微镜观察组织切片，记录血管生成情况。
五、实验结果1. 术后第3天，观察小鼠腹部皮肤颜色正常，质地柔软，无异常。
2. 术后第7天，观察小鼠腹部皮肤颜色开始变红，质地变硬，血管生成明显。
3. 术后第14天，观察小鼠腹部皮肤颜色红润，质地柔软，血管生成更为明显。
4. 组织切片观察结果显示，实验组小鼠腹主动脉、肝、脾、肾等组织均出现血管生成现象，与对照组相比，血管密度明显增加。
六、实验讨论1. 体内成血管实验结果表明，VEGF、PDGF、肝素钠和透明质酸酶等试剂能够促进血管生成。
肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成基因治疗
弄不明白，治疗受到制约，在小小SARS、 禽流感 面前竟 束手无 策，在 糖尿病 、癌症 、心脑 血管疾 病、尿 毒症等 相当多 疾病面 前更是 不得不 求助或 借助中 医治疗 。一个 是疗效 不确实 ，一个 是有些 甚至相 当多疾 病无法 治疗， 这就是 中西医 学结合 的缘由 。然而 ，由于 二者是 两套理 论、两 股道上 跑的车 （肺血 液血小 板红血 球白血 球）， 风马牛 不相及 ，从理 论上讲 就没有 结合的 可能， 只是形 式上的 融合罢 了。（ 肺炎青 霉素肝 炎）
肿瘤血管生成与 抗肿瘤血管生成基因治疗
南京军区南京总医院消化内科
血管生成与肿瘤生物学行为
肿瘤生长依赖于新生血管形成
1971年，Folkman
肿瘤生长两阶段
➢ 血管前期 ➢ 血管期
血管生成——肿瘤转移关键步骤
MVD与肿瘤恶性表型密切相关 新生血管为肿瘤细胞提供转移通道
肿瘤血管生成及其影像的研究进展
血 液 容 积 、血 管 密 度 和新 陈 代 谢 是 与 肿 瘤 血 管 生 成
相关 的解 剖 和 功 能 学 参 数 。 Ｃ ＭＲＩ ＵＳ、 ＥＴ 等 Ｔ、 、 Ｐ
一
上 的受体结 合 ，启动受体二 聚体 化和激活 多信 号传
３ ｍｍ。之 后 ， 于 肿 瘤 血 管 生 成 的 规 律 及 其 涉 及 到 关 的至 少 ２ ０种 以上 的 血 管 生 成 因 子 的 确 定 、排 序 和 克 隆 ， 有 了深 入 的认 识 和 了 解 。 都 肿 瘤 在 生 长 过 程 中 为 克 服 血 供 的 限 制 向周 围 的 血 管 侵 袭 性 生 长 ， 之 为 “ 管 共 享 ” 血 管 共 享 称 血 。 只 能 给 肿 瘤 的外 周 部 分 提 供 血 氧 ，肿瘤 中心 由 于缺 氧 ，通 过 低 氧 诱 导 因 子 一 ａ激 活 血 管 生 长 因 子
癌 的动 态 增 强 ＭＲ 研 究 表 明 ， ＭＲＩ 数 （ 括 标 准 参 包
的和药代 动力学 分析 ）在 评价肿瘤血管 生成状 态和
病 人 预 后 时 ， 其 在 评 价 淋 巴转 移 方 面 ， 准 确 性 、 尤 其
敏 感 性 明显 优 于 传 统 的组 织 学 方 法 ，而 特异 性 与 其
些 有 效 的成 像 模 式 在 一 定 程 度 上 可 反 映肿 瘤 的 血
（ ） 一 ＭＲ 的应 用 和 研 究
管特征 。
１ 动 脉增 强 ＭＲ：目前 ＭＲ 临 床 研 究 与 应 用 主 ．
要 集 中 在 宫 颈 癌 和 乳 腺 癌 。Ｈａ ｇ ｏ ｓ …对 宫 颈 ｗｉｈ ｒｔ等
血管生成相关指标-概述说明以及解释
血管生成相关指标-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分的内容可以如下所示：血管生成是生物体内新血管的形成过程，它在正常生理活动中起着至关重要的作用。
血管生成与多种生理和病理过程密切相关，包括组织修复、癌症、心脏病等。
因此，研究和了解血管生成相关指标对于预防和治疗相关疾病具有重要的意义。
血管生成相关指标是通过测量和评估影响和指示血管生成的参数来进行研究的。
这些指标可以是分子水平上的信号通路成分、细胞因子、生长因子等，也可以是组织或器官水平上的形态学参数。
通过对这些指标的研究，我们可以更好地理解血管生成的机制以及其在疾病中的作用，从而为疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路和方法。
本文将系统地介绍血管生成相关指标及其在生理和病理过程中的作用。
我们将首先从概述血管生成的基本原理开始，包括血管生成的定义、调控机制等。
随后，我们将详细介绍一些重要的血管生成相关指标，如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等，以及它们在不同疾病中的作用。
在正文部分，我们将阐述这些指标的研究方法、检测技术和临床应用。
同时，我们还将探讨近年来关于血管生成相关指标的研究进展，例如针对特定指标的药物开发和治疗策略的开发等。
最后，结论部分将总结本文的主要内容，并对未来血管生成相关指标的研究方向和应用前景进行展望。
通过深入研究血管生成相关指标，我们相信能够为相关疾病的防治提供更加有效的治疗手段，为人类的健康做出积极的贡献。
1.2 文章结构文章结构部分应包括对整篇文章的布局和章节的简要介绍。
在这篇长文中，文章结构如下：文章结构本文的结构由引言、正文和结论三部分组成。
1. 引言引言部分将提供有关血管生成相关指标的背景和概述，明确文章的目的和重要性。
将介绍血管生成的基本概念和研究领域的意义，以及研究血管生成相关指标的必要性。
2. 正文正文部分将详细介绍血管生成相关指标。
其中，2.1节将探讨血管生成相关指标1，包括其定义、测量方法、生理和病理条件下的变化等方面的内容。
肿瘤的血管生成ppt课件
肿瘤的血管生成
20
VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
11
⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
12
⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
13
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤细胞分泌因子促进血管生成机制
肿瘤细胞分泌因子促进血管生成机制一、肿瘤细胞与血管生成的关系肿瘤细胞的生长和扩散依赖于充足的血液供应，而血管生成是肿瘤获取营养和氧气的关键途径。
肿瘤细胞通过分泌多种因子来促进血管生成，这些因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。
这些因子能够激活血管内皮细胞，促进其增殖、迁移和形成新的血管结构。
1.1 肿瘤微环境中的血管生成肿瘤微环境是一个复杂的系统，包括肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质等。
在这一环境中，肿瘤细胞与周围细胞和基质相互作用，共同影响血管生成的过程。
肿瘤细胞分泌的因子能够改变微环境，使其更有利于血管生成。
1.2 血管生成因子的作用机制血管生成因子通过与血管内皮细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
例如，VEGF与其受体VEGFR结合后，能够激活PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路，促进血管内皮细胞的存活和增殖。
1.3 肿瘤血管的特殊性肿瘤血管与正常血管相比，具有不规律的形态、不稳定的血管壁和异常的血流动力学特性。
这些特点使得肿瘤血管更容易发生渗漏，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供了条件。
二、肿瘤细胞分泌因子的分类与功能肿瘤细胞分泌的因子种类繁多，它们在促进血管生成中发挥着不同的作用。
以下是一些主要的肿瘤细胞分泌因子及其功能：2.1 血管内皮生长因子（VEGF）VEGF是促进血管生成的最关键因子之一。
它能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移和血管管腔的形成。
VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，它们通过与不同的VEGFR受体结合，发挥不同的生物学功能。
2.2 成纤维细胞生长因子（FGF）FGF家族包括多种成员，如FGF-1、FGF-2等，它们通过与FGFR受体结合，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
FGF还参与调节细胞外基质的合成和降解，影响血管的稳定性。
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于无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子， 从而诱导血管生成；另一种是瘤细胞先依赖宿主组织 已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再 因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成
• ②血管套叠性生长
• ③内皮祖细胞
• 3．肿瘤血管生成的过程
• 其中以VEGF165最具特征性，其次是VEGF121 二者均为可溶性分泌蛋白，扩散力强，易于到达 靶细胞。
• 近年又发现其他一些与VEGF功能相似、结构 上有一定同源性的多肽因子，包括胎盘生长因子 (placentor growth factor，PIGF)，VEGFB(VEGF相关因子，VEGF-related factor，
• 肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱， 管腔不规则，可表现为狭窄、扩张或扭曲。新 生血管呈血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有 一层内皮细胞；或管壁很厚，但结构上仍然不 完善。内皮细胞～般比较幼稚，细胞间常有裂 隙，且缺乏基底膜，有时血管外的肿瘤细胞可 直接与血管管腔相连。
• 肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性 的结构基础，也是肿瘤转移途径之一。
(一)VEGF及其受体家族
1．VEGF家族及其爱体 VEGF又称血管通透性因 子(vascular permeability factor,VPF)，为分子量 34~45kD的同源二聚体糖蛋白，属于碱性蛋白。 VEGF基因通过转录水平的剪切，可产生5种变异 体，即VEGF206、VEGFl89、VEGFl65、 VEGFl45和VEGFl21，分别由206、189、165、 145和121个氨基酸组成。
• VRF)，VEGF-C(VEGF相关蛋白，VEGF-related protein，VRP)，以及VEGF-D／FIGF和VEGF-E 等成员，它们共同构成VEGF家族
• VEGF受体包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk1／KDR)和 VEGFR-3(Flt-4)
• 2．VEGF及其受体的作用 :
• 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床 上芽生(sprouting)出新的以毛细血管为主的 血管系统的过程。
• 有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新 血管的过程即血管形成(vasculogenesis)
• (二)血管生成的研究方法
• 鸡胚绒毛尿囊膜试验
• 角膜移植实验
• 开窗实验 • 动物移植瘤等在体模型 • 三维胶分析法 • 细胞联合培养等离体模型 • 识别内皮细胞的免疫学标记物 :第8因子相关抗原
对血管生成起抑制作用。
一、血管生成因子
血管生成的始动需要血管生成因子。一系列血 管生成因子、细胞因子、细胞外基质和黏附分 子及其抑制物，以及代谢性和机械性因子均参 与了血管生成过程。
已知的血管生成因子有数十种，其中VEGF 和Ang家族是已知的、特异性作用于内皮细胞 的生长因子，在血管生成中作用可能也是最为 重要的。
是非常重要的。
•
• 3．FGF受体 bFGF的生物学作用是通过与其特 异性的细胞表面受体FGF受体(FGFreceptors， FGFR)结合而介导实现的。已经识别4种FGFR， 包括FGFR-1(flg)、FGFR-2(bek)、FGFR-3和 FGFR-4。
• FGFR-1在bFGF／FGFR系统中的作用最大。正 常脑神经元和胶质细胞中FGFR-1的表达呈现明 显的异质性，即组织中有些细胞呈现FGFR-1阳
• 缺氧是包括胶质瘤细胞在内的许多细胞系产生 VEGF的一个强烈的诱导因子
• 离体条件下，葡萄糖缺乏亦是VEGF表达的诱因。
• VEGF在肿瘤坏死灶周边常呈强表达。
• 肿瘤中诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达水平常与 VEGF呈正相关，NO与VEGF之间具有相互调节 作用。
• 多种癌基因的激活通过上调VEGF表达而诱导血 管生成，失活的抑癌基因(如突变型p53基因)也参 与了VEGF介导的血管生成过程。
肿瘤血管生成 及检测
重庆医科大学 病理教研室 叶秀峰
人体肿瘤大部分为实体瘤(solid tumors)。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成， 后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎 细胞及细胞外基质等成分。其中，血管和结 缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。
• 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过 血管生成(angiogenesis)和淋巴管生 成(1ymphangiogenesis)实现的，并 在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起 重要作用。已有研究证明，肿瘤血管
• 不同类型肿瘤间质的血管没有本质区别，但在 形态和数量上却有不同。
• 生长活跃的恶性肿瘤常富于血管．如内分泌肿 瘤．肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、 胶质母细胞瘤和肝细胞癌等，而硬癌、软骨瘤 和软骨肉瘤中血管甚少。
• 不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质 母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞 呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞 癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。
VEGF121两种VEGF最常见。
• 在VEGF家族中，VEGF-C和VEG-D既可诱导血 管生成，又可诱导淋巴管生成。已有研究报道，
人体多种肿瘤细胞高表达VEGF-C。
• 体内转基因实验也证实，肿瘤细胞VEGF-C的高 表达能选择性地诱导肿瘤组织淋巴管生成。
• 肿瘤组织中的VEGF-C和VEGF-D还来源于浸润的 巨噬细胞。
合成它。
•
• 其功能具有多样性，可促进内皮细胞的有丝分裂、 趋化性和迁移，刺激内皮细胞产生胶原酶降解基 底膜，诱导来源于中胚层和神经外胚层细胞的增 殖和分化。bFGF也表现出亲神经性行为，促进 神经元的存活和分化。
• bFGF和aFGF均与肝素有很强的亲和力，研究表
明这种高亲和力对于FGF与细胞表达的受体结合
瘤治疗研究者的重视。
第三节 肿瘤血管生成的调控机制
肿瘤血管生成受多种血管生成因子 (angiogenic factors)和血管生成抑制物 (angiogenesis inhibitors)的调控。肿瘤细 胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧刺激等使局 部微环境发生变化的因素作用而合成和释放 大量血管生成因子从不同环节促进血管生成。 组织中同时也存在内源性血管生成抑制因子，
激因子／粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(G-CSF／ GM—CSF)
生成活跃程度对组织病理分级、放射
治疗以及在预后判断上都有重要的评 估价值。
• 第一节 肿瘤血管生成的基本过程
• 一、血管生成现象
• (一)血管生成的概念
• 1945年Algire提出了“肿瘤血管生成 (tumor angiogenesis)”或“血管新生化 (neovasclarzation)”概念。对血管生成 重要性的认识，特别是提出“肿瘤生长 依赖于血管生成”观点，始于1 971年 Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
• (二)肿瘤血管生成的过程
• 1．肿瘤生长的阶段性
• ①无血管期(avascular phase)或称血管 前期(prevascular phase)
• 肿瘤直径不超过1～2mm
• ②血管期(vascular phase)
• 肿瘤迅速生长并发生转移
• 2.肿瘤血管的起源
• 肿瘤中的血管可能有3种来源：
• （四）血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF)
• PD-ECGF是一个酸性45kD单链多肽。
• 它是内皮细胞特异的有丝分裂素，能刺激人和 猪的内皮细胞增生。用PD-ECGF转染肿瘤细胞， 其裸鼠移植瘤血管密度明显增加。
• (五) 其他血管生成因子 • Ang和Tie受体家族 EGF TGF 粒细胞集落刺
• ①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失 衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；
• ②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内 皮细胞芽生、增殖和迁移；
• ③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻 及管腔；
• ④新生血管管腔的贯通。内皮细胞凋亡、 脱离基底膜和血管壁细胞改变可能是血 管消退的主要病理学事件。
• 早期血管的形成需要VEGF的调节，它们与内皮 细胞上相应的酪氨酸激酶受体结合，引起内皮细 胞分裂和分化，并形成管腔样结构。
• 在胚胎发育过程中，VEGF(主要是VEGF-A)通过 其受体VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(Flk-1／KDR) 促进内皮分化、增殖、迁移和原始血管形成.
• 由新形成的内皮组装成管腔样结构需要VEGFR-1 的表达和激活，而VEGFR-3的表达与内皮细胞形 成静脉或淋巴•
• (三) Angiotropin
• AngiOtropin是一个含铜离子的4．5kD核酸与
多肽的聚合物。将angiotropin加入到已汇合的毛 细血管内皮细胞培养基中，它以剂量依赖方式刺 激内皮迁移并快速排列成管样结构，这种效应对 内皮细胞是特异的。由于它是巨噬细胞产生的化 学调节剂，所以它可能启动炎症和伤口愈合中的 血管生成过程。
(factorⅧrelated antigenFⅧAg)、CD3l、CD34、 CDl05 • 血管生成因子:VEGF及其受体家族 FGF家族及 其受体 Ang和Tie受体家族 Angiotropin • 血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF)
•
• 二．肿瘤血管生成的基本过程 • (一)血管生成的基本过程 • 血管生成的基本步骤是
• 瘤细胞和巨噬细胞 血管生成因子
• (VEGF等) 小血管毛细血管伸展
•
内皮细胞迁移形成毛细血管芽
•
新生毛细血管形成并连通
• 第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
• 肿瘤微血管不仅在形态上不同于正常血管，而 且在生物学功能上也有其特殊性。
• 一．肿瘤微血管形态表现
• 肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组 织，但分布上并不均一。血管生成最活跃、微 血管密度最高的区域被称为所谓“血管热点 区”(hot spots)，这也是进行肿瘤微血管密度 测定的选择区域。很多肿瘤的微血管新生主要 分布在肿瘤生长活跃的边缘。