大容量注射剂的风险分析和质量控制

6.轧盖：
风险：轧盖会产生大量铝屑，对环境产生影响。 控制措施：轧盖与灌装在不同房间，轧盖间相对负压。 微生物侵入试验验证容器密封性；严格规定各步骤时限 （通常从配制到灭菌的ຫໍສະໝຸດ Baidu限小于8h，则认为风险较小）

7.灭菌：灭菌工序是赋予大容量注射剂无菌质量特性的
最关键工序。目的是使具有一定微生物污染水平的产品， 经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。 由4个环节保证：灭菌设备的适用性；灭菌工艺验证；灭菌 工艺执行；防止二次污染的措施。 风险：受热均一性，已灭菌与未灭菌混淆 控制措施：验证（热分布试验、热穿透试验、挑战性试 验）；严格执行灭菌程序；定期监控冷却水微生物质量。 物理隔离，灭菌指示胶带。


1. 原辅料称重：
风险：交叉污染、微生物污染和物料对称重人员的 健康风险，以及混淆的风险。 控制措施：合适的称量系统（单元），合理的气流 方向，防止粉尘扩散；适当的备料管理方法，同一种 产品使用的多种原料集中存放。独立复核。



2.配制：配制工序是微生物污染和细菌内毒素 污染风险相对大的环节。
浅谈大容量注射剂的风险分析和质量控制
药品安全监管处 2012.8.9
风险分类


我们可以把药品生产质量的风险分为两大类： 1.道德水平低带来的风险。主要是指个别企业诚信水 平低，存在偷工减料、以次充好、故意违规生产引起 质量问题。 2. 管理水平低带来的风险。也就是由于企业质量管理 水平低，无法保证始终如一的生产出合格的药品。

大容量注射剂为高风险剂型。 用风险三要素（严重程度、发生的概率、发现的难易 程度）分析，表现在： 1. 临床后果严重：会导致严重的甚至不可逆的人身伤 害； 2. 问题不易发现：无法通过检验手段发现 3. 发生的概率：
1.大容量注射剂生产的特点： 工艺简单、但不易控制。 2. 面对的主要的敌人： 微生物以及其副产物—热原、不溶性微粒 采取的手段是控制产品灭菌前微生物污染水平，通 过过滤除菌或产品灭菌达到无菌的目的。


药品GMP无菌附录中，几乎所有的规定（人 员、环境、设备、物料等）都是针对微生物这 个敌人。

要求包括： 人员要培训合格后上岗，生产操作要规范；生 产环境要符合要求，要定期消毒；设备要定期 维护保养，及时清洁灭菌；物料要进行微生物 限度的控制；生产时严格按工艺规程组织生产 和过程控制。
生产工艺流程




8.灯捡、包装
风险：人工灯检人员素质、培训水平、照度、背景以 及灯检等，包装混淆的风险 控制措施：规定连续灯检工作时间；包装区域合理布 局，同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施
老车间的风险

主要体现在： 1. 设施设备维护不到位、不及时的风险 2. 改变以往生产模式的风险 3. 管理重点偏移的风险。


药品监管部门和药品生产企业在产品质量方面目标是 一致的，就是从不同的角度入手保证药品质量。所不 同的是，我们不需要面对生产成本的问题。 很多基于降低成本、提高生产效率等方面原因而改变 原有状态的变更行为，一定要更加重视，要进行充分 的风险评估方可实施变更，质量受权人要对企业的风 险品种和风险环节心中有数。



4.洗瓶、洗胶塞
风险：微生物和微粒的污染水平，以及瓶与瓶之间的 均匀性。 控制方法：清洗、灭菌工艺验证；关键工艺参数监控 系统；定期检查洗瓶机内的气流方向（防止从污染区 流向洁净区）。


5.灌装与压塞
风险：万级背景下局部百级生产环境 控制措施：空调系统正常运行，且定期验证，对异常 停机应有应急措施和管理制度。
风险来源：原材料和包装材料的微生物，生产环境，生产 设备，人员生产操作，微生物在产品中的增殖。 控制措施：原材料和包装材料微生物限度控制；设备的清 洁、消毒；注意规范人员的行为；规定药液储存的时间限 度，在循环状态下储存药液。


3.过滤
风险：过滤器泄露 控制措施：选用质量可靠的过滤器并做完整性测试， 应对过滤器的清洁效果和使用周期进行确认。


新版GMP的实施情况： 目前，省内取得新版GMP证书的大容量注射 剂有两家（齐都、辰欣），已申报认证的有1 家（威高），拟申报认证的有1家（科伦）。 进度略显缓慢
新车间的风险



1. 设计不合理的风险 大体积灭菌柜：超过20立方米。 现有的验证方法（验证时热分布试验）和接受 标准均针对小体积灭菌柜而言。
主要体现在：热分布试验探头少；活动探头长7米，无法监测中 心位置Fo情况；补压缩空气使温度波动；喷淋水量大，定期更换 有困难。

2. 设备调试不到位即组织生产的风险 3.车间人员操作不熟练的风险。