格列苯脲发展史

格列苯脲发展史

格列苯脲中文名称:格列苯脲中文别名:优降糖;达安疗 ;达安宁;乙磺己脲;优格鲁康;氯磺环己脲; 英文名称:Glibenclamide 英文别名:glybenclamide glyburide usp Glibenclamide Glyburide CAS号:10238-21-8发现史 1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖的化学结构的认识。随后，第一个SUs，即VK 57 或2254 RP由人工合成，随之进行的动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。 1955年，德国Franke 及Fuchs发现了具有降低血糖作用的氨磺丁脲(Carbutamide，BZ55)，但是因副作用太大而未能获得广泛临床应用。 1956年他们成功合成了成功用于临床2型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲(Tolbutamide， D860)，从此开始了SUs治疗糖尿病的新时代。 1966年以格列本脲为代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等被陆续合成，并先后应用于临床治疗2型糖尿病至今。至上世纪90年代，格列美脲的成功研发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛地用于2型糖尿病的临床治疗。磺脲类降糖药的发展随着磺脲类药物降糖药作用的发现，糖尿病治疗进入了口服给药方式控制血糖的时代，经过半个多世纪的发展，磺脲类降糖药已经发展成为种类众多，应用最为广泛的降糖药物之一。磺脲类降糖药亦经历副作用多、用药安全性差的第一代，到种类众多、应用广泛的第二代，目前，以格列美脲为代表的第三代口服降糖药亦已普遍使用，其用药安全性、作用方式均发生了巨大改进。第一代磺脲类降糖药磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久，氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药便相继问世，作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模式，第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。然而，多年的临床应用表明，由于其与磺脲类受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通

透性不强等缺陷，常需口服较大剂量才能发挥降糖作用。同时还发现，由于第一代磺脲类药物作用时间及用药剂量的难控制性，频发发的低血糖反应成为其进一步普及使用的主要障碍。以往的病例研究显示，第一代磺脲类药物可引起肝衰竭，部分患者使用中出现严重的胃肠道反应;氯磺丙脲还可引起由酒精诱发的严重皮肤潮红，大剂量服用可导致胆管性黄疸等。由于第一代磺脲类药物降糖作用弱、不良反应严重等特点，目前临床上已较少使用。第二代磺脲类降糖药与第一代相比，第二代磺脲类降糖药具有降糖作用强、不良反应少，失效率低等优势。格列苯脲是最早应用于临床的第二代磺脲类药物，其降糖效果强、半衰期长，因而在临床使用中仍频发低血糖;由于主要通过肾脏排泄，故其使用受到了患者年龄和肾功能的限制。此后，第二代磺脲类药物进一步的发展，其药物作用方式、代谢方式，以及药物相互作用均得到不断的改进，如格列吡嗪及格列喹酮因具有较短的半衰期，较低的低血糖发生率;格列吡嗪及格列齐特有改善胰岛素早期时相分泌的作用，因而被用作餐时调节剂;而格列喹酮更因较低的肾脏排泄率，使得肾功能欠佳患者亦可选择口服药控制血糖。此外，第二代磺脲类药物还具有众多的降糖以外的作用，如格列吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血小板凝聚性，改善凝血及纤溶功能，在控制血糖的同时对减缓糖尿病视网膜病变及糖尿病早期肾脏病变等微血管并发症的发生有积极地作用。第三代磺脲类降糖药与第一、第二代磺脲类药物结合受体140kDa蛋白的模式不同，以格列美脲为代表的第三代磺脲类药物通过受体

65kDa蛋白而发挥作用，后者分子量较小，有利于受体-配体的迅速结合与解离。格列美脲的优越性1、对胰岛β细胞的选择性明显优于格列苯脲等第二代磺脲类药物，规避了部分第一、第二代磺脲类药物所致的阻碍心肌“缺血预适应”所导致的心功能的恢复受损、心肌梗死面积增加等副作用。2、具有抗氧化作用，改善胰岛β细胞功能，延缓糖尿病发病进展。3、具有双重降糖机制。格列美脲作为胰岛素促泌剂的同时，还有显著的胰岛素增敏效应，发挥其胰外降糖作

用。药理作用格列苯脲通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，其作用强度为甲磺丁脲200倍，因此所用剂量明显减少。同甲苯磺丁脲，但降糖作用较强。 ?促进胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能?通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少;?也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用(可能主要通过受体后作用)，因此，总的作用是降低空腹血糖与餐后血糖。该品主要经肝脏代谢，24h内从尿中排出50，作用可持续15, 24h。格列苯脲生理性促胰岛素分泌格列苯脲结合位点 ATP 结合位点 KATP 细胞膜去极化Ca2 Ca2Kramer W et al.

Biochim Biophys Acta. 199411912:278-90第三代:格列美脲药物产品格列苯脲胶囊:

倍。口服后30分钟出现作用，持续约16,24小时。易从其作用较甲苯磺丁脲强100

胃肠道吸收，血浆蛋白结合率高。t1/2约为10h。几乎均由肝脏代谢，主要代谢物降糖活性较弱。约 50代谢物从尿中排泄，另外50经胆汁排入粪便。适应症同甲苯磺丁脲。但降糖作用强250, 500倍，易产生低血糖反应。格列苯脲片: 该品为降血糖药。