药品生产现场检查风险评定指导原则2014
药品经营质量管理规范现场检查指导原则
药品经营质量管理规范现场检查指导原则药品经营质量管理是保障药品安全和有效性的重要环节，对于药品经营企业来说，了解并遵守药品经营质量管理规范非常重要。
为了确保规范的执行和质量的控制，监管部门需要定期进行现场检查。
以下是药品经营质量管理规范现场检查的指导原则。
一、检查机构的职责和义务1.检查机构应承担起责任，确保检查工作的独立性和客观性，并遵守法律法规和监督执法的规范要求。
2.检查机构应对药品经营企业依法实施的各项管理制度和标准进行检查，包括品质管理、储存管理、物流管理、文档管理等。
二、现场检查的范围1.现场检查应包括药品储存、销售、物流和质量控制等环节，检查覆盖面广，确保相关环节的质量和安全。
2.对于重点检查的药品，除了以上环节，还应对药品的生产记录、质量控制记录、供应商审核记录等进行检查。
三、现场检查的程序1.检查机构应事先通知被检查的药品经营企业，并告知检查的时间和地点。
2.在现场检查过程中，检查机构应了解被检查企业的经营情况，逐项核查相关文件，对不符合要求的地方提出指导意见。
3.检查机构应及时记录、整理检查结果，并向被检查药品经营企业进行反馈。
四、现场检查的内容1.质量管理体系：对药品经营企业的质量管理体系进行检查，包括制度和程序是否健全、有无监督和审计的记录等。
2.储存管理：对药品存放的环境条件进行检查，包括温度、湿度、通风等要求，确保药品质量不受影响。
3.物流管理：对药品运输、装卸过程进行检查，包括车辆和设备的卫生条件、货物运输记录等。
4.药品销售：对药品销售、验收和出货的过程进行检查，包括购销合同、销售记录、追溯能力等。
5.质量控制：对药品质量控制文件的合规性进行检查，包括质量检验记录、不合格品处置记录等。
五、现场检查的要求1.检查机构应全面、客观地了解被检查药品经营企业的实际情况，不偏袒、不纵容。
2.检查机构应提供相关法律法规和规范文件的解释和指导，促使药品经营企业依法合规。
3.对于发现的问题和不合规行为，检查机构应依法采取相应的监管措施，包括口头警告、书面告诫、责令整改等。
国家食品药品监督管理总局关于印发药品经营质量管理规范现场检查指导原则的通知
国家食品药品监督管理总局关于印发药品经营质量管理规范现场检查指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理总局(已撤销)•【公布日期】2014.02.25•【文号】食药监药化监[2014]20号•【施行日期】2014.02.25•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理总局关于印发药品经营质量管理规范现场检查指导原则的通知（食药监药化监〔2014〕20号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，新疆生产建设兵团食品药品监督管理局：为强化药品流通监督管理，指导《药品经营质量管理规范》（以下简称药品GSP）现场检查工作，总局制定了《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》（以下简称《指导原则》），现予印发。
各省级食品药品监督管理部门应当依据本《指导原则》，制定本行政区域药品GSP检查评定标准和检查管理规定，严格按照总局《关于贯彻实施新修订〈药品经营质量管理规范〉的通知》（食药监药化监〔2013〕32号）的时限要求，加强管理，统筹规划，落实责任，严肃纪律，认真做好药品GSP检查工作，确保检查工作的质量。
总局食品药品审核查验中心负责对各地药品GSP检查机构的技术指导工作。
在实施《指导原则》过程中，各地要注意总结工作经验，遇到问题要及时报告，总局将适时组织对各地的药品GSP检查工作进行督查。
国家食品药品监督管理总局2014年2月25日药品经营质量管理规范现场检查指导原则说明一、为规范《药品经营质量管理规范》检查工作，确保检查工作质量，根据《药品经营质量管理规范》，制定《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》。
二、应当按照本指导原则中包含的检查项目和所对应的附录检查内容，对药品经营企业实施《药品经营质量管理规范》情况进行全面检查。
三、按照本指导原则进行检查过程中，有关检查项目应当同时对照所对应的附录检查内容进行检查。
如果附录检查内容检查中存在任何不符合要求的情形，所对应的检查项目应当判定为不符合要求。
药品生产现场检查风险评定原则
主要缺陷举例
不合格的物料和产品标识、贮存不当，可能引起混淆 非自动化管理仓储系统，物料接收后，到质量管理部门批准放行期间，待包 装产品、中间产品、原辅料和包装材料未能存放于待检区 未经质量管理部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料 和包装材料 生产批量的变更未经有资质的人员准备/审核，或生产批量未在验证的范围之 内变更（生产配方指令的审核） 批生产记录、批包装记录的内容不准确/不完整，易对产品质量造成影响 无包装操作的书面规程
二、产品风险分类
依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。
高风险产品
以下产品属高风险产品： 治疗窗窄的药品
高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药 品，如青霉素类、细胞毒质、性激素类药品）
无菌药品 生物制品（含血液制品） 生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或 不符合质量标准的产品，如脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）
主要缺陷举例
包装过程中出现的异常情况未经调查 打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控 制不严
主要缺陷举例
5、质量控制
设施、人员和检验仪器与生产规模不匹配
质量控制人员无权进入生产区域
无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准 质量管理部门未能正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品
关键设备无使用记录（范围由缩小，由设备修订为关键设备）
专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证
主要缺陷举例
删除的举例： 未对存放的设备采取防止污染的措施。
设备不适用于生产：表面多孔且无法清洁／材质有颗粒物脱落。
大罐、料斗或类似的生产设备没有盖子 设备（如烘箱或灭菌柜）存放有多个产品时（有可能交叉污染或混淆），没 有采取措施或措施不当。 在共用区域内，设备安装的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。 未维护或运行纯化水（PW）系统以提供质量合格的生产用水。 无自动化设备、机械设备、电子设备或测量设备的校验计划／未保存校验记 录。
甘肃省食品药品监督管理局转发《国家总局关于印发药品生产企业现场检查风险评定指导原则的通知》的通知
甘肃省食品药品监督管理局转发《国家总局关于印发药品生产企业现场检查风险评定指导原则的通知》的
通知
文章属性
•【制定机关】甘肃省食品药品监督管理局
•【公布日期】2014.05.29
•【字号】甘食药监发[2014]205号
•【施行日期】2014.05.29
•【效力等级】地方规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
甘肃省食品药品监督管理局转发《国家总局关于印发药品生产企业现场检查风险评定指导原则的通知》的通知
（甘食药监发〔2014〕205号）
各市州食品药品监督管理局，省局审评认证中心：
现将《国家食品药品监督管理总局关于印发药品生产企业现场检查风险评定指导原则的通知》（食药监药化监〔2014〕53号）转发给你们，请结合以下要求，认真遵照执行。
一、各市州局要将《药品生产企业现场检查风险评定指导原则》及时下发至辖区内药品生产企业。
在监督检查过程中以《药品生产企业现场检查风险评定指导原则》为统一检查和评定标准。
二、省局审评认证中心要将《药品生产企业现场检查风险评定指导原则》印发给省内药品GMP认证检查员。
自本通知下发之日起，药品生产企业现场检查和评定标准应当遵照《药品生产企业现场检查风险评定指导原则》执行。
药品生产现场检查风险评定指导原则（略）
甘肃省食品药品监督管理局
2014年5月29日。
药品注册生产现场检查要点及判定原则
药品注册生产现场检查重点及判断原则一、药品注册生产现场检查重点及检查细则1.机构和人员1.1 公司成立的药品生产和质量管理组织机构能否可以保证各级部门和人员正确执行职责。
---查察公司组织机构图，检查生产质量管理组织机构及功能设置，能否涵盖生产、质量、仓储、设备等方面内容。
---查察公司分管生产及质量的负责人以及其余有关中层干部的基本状况，如职务、职称、学历、所学专业、从事所负责工作的年限等。
---质量管理部门的主要职责能否有明确的规定，主要职责不得委派给其余人---生产部门的主要职责能否有明确规定1.2 参加样品批量生产的各级人员，包含物料管理、样品生产、质量查验、质量保证等人员能否具备执行其职责的实质能力----经过实质操作或咨询的方式查察上述人员能否对新增品种的物料管理、样品生产及查验操作的娴熟程度，对发现的问题能不可以判断并实时办理。
1.3 、样品批量生产前上述人员能否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP 培训，并有培训记录。
---- 现场检查其实质操作能力----检查培训记录，能否有对于申报品种有关的培训内容。
----应由拥有有关资质的人员按期组织培训----现场咨询先期参加试生产人员，观察其娴熟程度----培训内容应归档保留2.厂房与设备、设备2.1 生产厂房及其设备、生产设备、仓储条件等能否知足样品批量生产要求。
----现场查察能否拥有新增品种相适应的生产条件。
----仓储条件应新增产品的要求2.2 生产批量与其实质生产条件和能力能否般配。
----动向生产的批量应与现场生产设备相适应----现场生产设备的型号、容量等重点指标要与申报资猜中一致，不得使用未经申报的设备生产样品----若车间有两条以上不一样能力的生产线，需要现场检查申请表中说明使用哪一条生产线----批量的大小与现场设备、设备相适应即可，没法一致规定最低批量2.3 非专有生产线的，应充足评估新增产品与原有产品安全生产带来的风险 , 并能有效防备交错污染。
药品生产现场检查风险评定指导原则
药品生产现场检查风险评定指导原则各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，新疆生产建设兵团食品药品监督管理局：为进一步强化药品生产监督管理，规范和指导《药品生产质量管理规范》现场检查工作，统一检查和评定标准。
总局组织制定了《药品生产现场检查风险评定指导原则》，现予印发，请遵照执行。
国家食品药品监督管理总局2014年5月13日药品生产现场检查风险评定指导原则药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。
本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。
一、缺陷的分类缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。
（具体举例见附件1～3）（一）严重缺陷严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。
属于下列情形之一的为严重缺陷：1．对使用者造成危害或存在健康风险；2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。
（二）主要缺陷主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。
属于下列情形之一的为主要缺陷：1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。
（三）一般缺陷一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。
二、产品风险分类企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。
（一）高风险产品以下产品属高风险产品:1．治疗窗窄的药品；2．高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）；3．无菌药品；4．生物制品（含血液制品）；5．生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。
药品经营质量管理规范现场检查指导原则
药品经营质量管理规范现场检查指导原则说明一、为规范《药品经营质量管理规范》检查工作，确保检查工作质量，根据《药品经营质量管理规范》，制定《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》。
二、应当按照本指导原则中包含的检查项目和所对应的附录检查内容，对药品经营企业实施《药品经营质量管理规范》情况进行全面检查。
三、按照本指导原则进行检查过程中，有关检查项目应当同时对照所对应的附录检查内容进行检查。
如果附录检查内容检查中存在任何不符合要求的情形，所对应的检查项目应当判定为不符合要求。
四、本指导原则批发企业检查项目共258项，其中严重缺陷项目（**）6项，主要缺陷项目（*）107项，一般缺陷项目145项。
本指导原则零售企业检查项目共180项，其中严重缺陷项目（**） 4项，主要缺陷项（*）58 项，一般缺陷项118项。
五、药品零售连锁企业总部及配送中心按照药品批发企业检查项目检查，药品零售连锁企业门店按照药品零售企业检查项目检查。
六、结果判定：检查项目结果判定 严重缺陷项目主要缺陷项目一般缺陷项目0 0 ≤20% 通过检查 0 0 20%~30% 限期整改后复核检查0 ＜10% ＜20% ≥1 不通过检查 0 ≥10% 0 ＜10% ≥20% 0≥30%注：缺陷项目比例数=对应的缺陷项目中不符合项目数/（对应缺陷项目总数-对应缺陷检查项目合理缺项数）×100%。
第一部分药品批发企业一、《药品经营质量管理规范》部分序号条款号检查项目1总则**00401 药品经营企业应当依法经营。
2 **00402 药品经营企业应当坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。
3质量管理体系*00501 企业应当依据有关法律法规及本规范的要求建立质量管理体系。
4 00502 企业应当确定质量方针。
5 00503 企业应当制定质量管理体系文件，开展质量策划、质量控制、质量保证、质量改进和质量风险管理等活动。
6 *00601 企业制定的质量方针文件应当明确企业总的质量目标和要求，并贯彻到药品经营活动的全过程。
生产现场检查要点及判定原则
药品注册生产现场检查要点及判定原则一、药品注册生产现场检查要点1.机构和人员1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。
1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。
1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。
2.厂房与设施、设备2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。
2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。
2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估,并能有效防止交叉污染。
2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。
如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。
3.原辅料和包装材料3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。
3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。
3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。
3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。
4.样品批量生产过程4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。
4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。
4.3清洁方法是否经验证。
4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。
4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：4.5.1产品名称、规格、生产批号；4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。
食品药品监管总局关于印发药品生产现场检查风险评定指导原则的通知
食品药品监管总局关于印发药品生产现场检查风险评定指导原则的通知食药监药化监〔2014〕53号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，新疆生产建设兵团食品药品监督管理局：为进一步强化药品生产监督管理，规范和指导《药品生产质量管理规范》现场检查工作，统一检查和评定标准。
总局组织制定了《药品生产现场检查风险评定指导原则》，现予印发，请遵照执行。
国家食品药品监督管理总局2014年5月13日药品生产现场检查风险评定指导原则药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。
本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。
一、缺陷的分类缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。
（具体举例见附件1～3）（一）严重缺陷严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。
属于下列情形之一的为严重缺陷：1．对使用者造成危害或存在健康风险；2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。
（二）主要缺陷主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。
属于下列情形之一的为主要缺陷：1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。
（三）一般缺陷一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。
二、产品风险分类企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。
药品注册生产现场检查要点及判定原则
药品注册生产现场检查要点及判定原则一、药品注册生产现场检查要点及检查细则1.机构和人员企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。
---查看企业组织机构图，检查生产质量管理组织机构及功能设置，是否涵盖生产、质量、仓储、设备等方面内容。
---查看企业分管生产及质量的负责人以及其它相关中层干部的基本情况，如职务、职称、学历、所学专业、从事所负责工作的年限等。
---质量管理部门的主要职责是否有明确的规定，主要职责不得委派给其他人---生产部门的主要职责是否有明确规定参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力----通过实际操作或询问的方式查看上述人员是否对新增品种的物料管理、样品生产及检验操作的熟练程度，对发现的问题能不能判断并及时处理。
、样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。
----现场检查其实际操作能力----检查培训记录，是否有关于申报品种相关的培训内容。
----应由具有相关资质的人员定期组织培训----现场询问前期参加试生产人员，考察其熟练程度----培训内容应归档保存2.厂房与设施、设备生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。
----现场查看是否具有新增品种相适应的生产条件。
----仓储条件应新增产品的要求生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。
----动态生产的批量应与现场生产设备相适应----现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致，不得使用未经申报的设备生产样品----若车间有两条以上不同能力的生产线，需要现场检查申请表中说明使用哪一条生产线----批量的大小与现场设施、设备相适应即可，无法统一规定最低批量非专有生产线的，应充分评估新增产品与原有产品安全生产带来的风险, 并能有效防止交叉污染。
----对新增品种所使用的设备进行清洁验证为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。
关于《药品生产企业现场检查风险评定原则》征求意见的函4
关于《药品生产企业现场检查风险评定原则》征求意见的函4关于《药品生产企业现场检查风险评定原则》征求意见的函食药监安函[2012]75号2012年06月29日发布原辅料检验—未对销售商／供应商进行足够的审计即减少检验计划。
—生产用水的质量不符合要求。
—企业接收物料后未在工厂内做鉴别试验／未对每个容器中的原料药，或经第三方处理或再包装后的原料药做鉴别试验。
—检验报告显示检验项目不全。
—质量标准内容不完整。
—质量标准未经质量管理部门批准。
—检验方法未经验证。
—超过复验期的原料药未经适当复验即使用。
—一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。
—运输和贮存条件无SOP规定。
—对供应商的审计无文件记录。
包装材料检验—未对供应商进行足够的审计即减少检验计划。
—未对包装材料进行检验。
—质量标准未经质量管理部门批准。
—包装／贴签生产企业接收物料后，未在工厂做鉴别试验。
—对供应商的审计无文件记录。
成品检验—质量标准内容不完整／不正确。
—成品质量标准未经质量管理部门批准。
—检验项目不全。
—检验方法未经验证。
—运输和贮存条件无SOP规定。
文件记录—无生产工艺规程。
—供应商提供文件记录不及时。
样品—未保存成品留样。
稳定性—用于确定产品有效期的批次不足／稳定性考察数据不全。
—当稳定性考察数据显示产品未到有效期就不符合质量标准时，未采取措施。
—无持续稳定性考察计划。
—生产（处方）／包装材料的变更未做稳定性考察。
—检验方法未经验证。
无菌产品—未经恰当评价或未经注册批准，未对水溶性产品进行最终蒸汽灭菌。
—生产／灌装操作的房间洁净度等级不正确。
—采用无菌工艺生产的区域对D级洁净区域呈负压，D级洁净区域对非洁净区呈负压。
—房间洁净度等级测试的采样点不够／采样方法不正确。
—采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制／微生物监控不充分。
—厂房与设备的设计或维护未将污染／尘粒产生降到最小的限度。
—纯化水与注射用水系统的维护不当。
药品注册生产现场核查要点及判定原则
4.样品批量生产过程
• 4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的 处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。
• 4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键 工艺参数。
• 4.3清洁方法是否经验证。 • 4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。
要点解读
• 企业是否依据核定工艺，制订详细生产工艺规程与操作规程。 • 工艺验证的验证数据是否与工艺规程相一致，是否支持批量生产的关
2.厂房与设施、设备
• 2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样 品批量生产要求。
• 2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。 • 2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风
险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。 • 2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应
药品注册生产现场核查要点及 判定原则
2011.6
内容
• 注册生产现场核查目的 • 注册生产现场核查与PAI异同 • 注册生产现场检查要点解读 • 注册生产现场注意事项
药品注册研制现场检查与生产现场 核查的不同
• 药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申 请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行核查，确认申报资料真 实性、准确性、完整性的过程。
• 药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申 请批准上市前的样品批量生产过程进行实地检查，确认其是否与核定 的或申报的生产工艺相符合的过程。
生产现场核查目的
• 防止出现：批准新药生产工艺不明确，批准新药 后实际生产时还需要重新摸索工艺。
• 企业应在GMP法规要求下，按申报并经核定工艺， 使用本企业的人员、厂房、设备和仪器，批量生 产出产品来，全过程经检查组确认。
生产现场检查指导原则
附件2仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的生产现场检查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。
一、目的一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。
二、组织（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。
（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行检查；对进口仿制药品的境外生产现场进行抽查。
（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内一致性评价药品的生产现场检查。
三、程序—1 —（一）国内仿制药品1.申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时，同时提交生产现场检查申请，应包括《生产现场检查申请表》（附1-1）a、《现场主文件》（清单见附1-2）c、《生产现场检查准备情况》（附1-3）g，涉及多个生产场地的，应予详细说明。
2.申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产。
3.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。
应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情况的内容进行审核，并参考现场主文件基于品种的工艺和风险制定检查方案。
与申请人沟通检查品种的现场生产安排情况，申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产，应当至少对每个申报品种（规格）的一个批次的动态生产情况进行现场检查。
检查准备工作完成后，应发出现场检查通知明确检查员、检查时间等信息，并要求申请人安排动态生产。
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药品生产现场检查风险评定指导原则药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。
本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。
一、缺陷的分类缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。
（具体举例见附件1～3）（一）严重缺陷严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。
属于下列情形之一的为严重缺陷：1．对使用者造成危害或存在健康风险；2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。
（二）主要缺陷主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。
属于下列情形之一的为主要缺陷：1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。
（三）一般缺陷一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。
二、产品风险分类企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。
（一）高风险产品以下产品属高风险产品:1．治疗窗窄的药品；2．高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）；3．无菌药品；4．生物制品（含血液制品）；5．生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。
（二）一般风险产品指高风险产品以外的其他产品。
三、风险评定原则对现场检查所发现的缺陷，应根据其缺陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。
风险评定应遵循以下原则：（一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。
（二）所评定的风险与产品风险类别有关。
（三）所评定的风险与企业的整改情况有关。
当企业重复出现前次检查发现的缺陷，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。
四、检查结果判定检查结果判定按照《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》（国食药监安〔2011〕365号）第24条有关规定处理。
附件：1.严重缺陷（举例）2.主要缺陷（举例）3.一般缺陷(举例)附件1严重缺陷（举例）本附件列举了部分严重缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。
一、厂房（一）空气净化系统生产需要时不运行。
（二）空气净化系统存在不足导致产生大范围交叉污染，未及时采取有效的纠正预防措施，仍继续生产。
（三）高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），未采用专用和独立的厂房。
（四）洁净区内虫害严重。
二、设备（一）用于高风险产品生产的关键设备未经确认符合要求，且有证据表明其不能正常运行。
（二）纯化水系统和注射用水系统不能正常运行，难以保证稳定提供质量合格的工艺用水并造成药品质量受到影响。
（三）有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）严重污染，且未采取措施。
（四）非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经有效验证。
三、生产管理（一）无书面的工艺规程或工艺规程与注册要求不一致。
（二）生产处方或生产批记录显示有重大偏差或重大计算错误，导致产品不合格并投放到市场。
（三）伪造或篡改生产和包装指令、记录，或不如实进行记录。
四、质量管理（一）没有建立有效的质量管理系统，质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的质量决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。
（二）产品未经质量管理部门放行批准即可销售。
（三）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，产品已放行。
五、原辅料检验伪造/篡改或不如实记录检验结果。
六、成品检验（一）质量标准内容不完整。
（二）批准放行销售前，未按照质量标准完成对成品的全项检验。
（三）伪造/篡改或不如实记录检验结果／伪造检验报告。
七、记录伪造/篡改记录或不如实进行记录。
八、无菌产品（一）产品灭菌程序未经验证。
（二）未做培养基灌装试验或未模拟全部无菌生产工艺进行培养基灌装试验以证明无菌灌装操作的有效性。
（三）培养基灌装试验失败后仍继续进行无菌灌装生产。
（四）未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。
附件2主要缺陷举例本附件列举了部分主要缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。
一、人员（一）聘用或委托无足够资质的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。
（二）质量管理部门与生产部门人员不足，导致偏差或检验结果超标多次发生。
（三）与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致多次发生相关的GMP偏差。
二、厂房（一）存在可能导致局部或偶发交叉污染的空气净化系统故障。
（二）高风险产品未对空气净化系统的过滤器更换、压差监控进行维护/定期确认。
（三）高风险产品的辅助系统（如：纯蒸汽、压缩空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。
（四）有证据表明洁净区内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。
（五）原辅料取样没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。
（六）无微生物／环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产洁净区未设纠偏限度。
三、设备（一）设备未在规定的工艺参数范围内运行。
（二）用于关键生产工艺的设备未经确认符合要求。
（待定）（三）在线清洁（CIP）设备及在线灭菌（SIP）设备确认内容不完整，不能证明其运行有效性。
（四）与无菌产品接触的设备或管道垫圈不密封。
（五）关键设备无使用记录。
（六）专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。
四、生产管理（一）关键生产工艺的验证研究／报告内容不完整（缺少评估/批准）。
（二）无清场操作规程/清洁操作规程，或该规程未经验证。
（三）工艺规程上的主要变更未经批准／无书面记录。
（四）生产中的偏差无书面记录，或未经质量管理部门批准。
（五）未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。
（六）未定期检查测量器具／无检查记录。
（七）不同的中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。
（八）不合格的物料和产品标识、贮存不当，可能引起混淆。
（九）非自动化管理仓储系统，物料接收后，到质量管理部门批准放行期间，待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料未能存放于待检区。
（十）未经质量管理部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料。
（十一）生产批量的变更未经有资质的人员准备／审核，或生产批量未在验证的范围之内变更。
（十二）批生产记录、批包装记录的内容不准确／不完整，易对产品质量造成影响。
（十三）无包装操作的书面规程。
（十四）包装过程中出现的异常情况未经调查。
（十五）打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。
五、质量控制（一）设施、人员和检验仪器与生产规模不匹配。
（二）质量控制人员无权进入生产区域。
（三）无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。
（四）质量管理部门未能正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。
（五）偏差或超出趋势的情况未按照SOP正常调查并做书面记录。
（六）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，但产品尚未放行。
（七）未经质量管理部门事先批准即进行重新加工／返工操作。
（八）可能影响产品质量的操作（如运输、贮存等）的SOP未经质量管理部门批准／未予以执行。
（九）有变更管理行为，但未建立变更控制程序。
（十）检验用实验室系统与现场控制[包括确认、操作、校验、环境和设备维护、标准品（对照品）、各种溶液以及记录保存]无法确保检验结果和所作结论准确、精密和可靠。
（十一）隔离和处理方式不当，会导致召回产品或退货产品重新发货销售。
（十二）无自检计划／无自检记录。
六、原辅料检验（一）企业接收物料后未在工厂内对每个容器中的原辅料通过核对或检验的方式确认每一个包装内的原辅料正确无误。
（二）质量标准未经质量管理部门批准。
（三）检验方法未经验证或确认。
（四）超过复验期的原料药未经适当复验即使用。
（五）一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。
（六）对供应商的审计无文件记录。
七、包装材料检验（一）质量标准未经质量管理部门批准。
（二）生产企业接收后，未在工厂通过核对或检验的方式来确认包材／标签正确无误。
八、成品检验（一）成品质量标准未经质量管理部门批准。
（二）检验方法未经验证或确认。
（三）运输和贮存条件无SOP规定。
九、文件记录（一）对供应商的审计无文件记录（二）成品的运输或储存条件无文件规定。
十、留样未保存成品留样。
十一、稳定性（一）稳定性考察数据不全。
（二）当稳定性考察数据显示产品未到有效期就不符合质量标准时，未采取措施。
（三）无持续稳定性考察计划。
（四）稳定性试验的检验方法未经验证或确认。
十二、无菌产品（一）采用无菌工艺生产的区域对D级洁净区域呈负压，D级洁净区域对非洁净区呈负压。
（二）房间洁净度等级测试的采样点不够／采样方法不正确。
（三）采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制／微生物监控不充分。
（四）厂房与设备的设计或维护未将污染／尘粒产生降到最小的限度。
（五）纯化水与注射用水系统的维护不当。
（六）清洁与消毒计划不正确。
（七）最大限度减少污染或防止混淆的方式／预防措施不当。
（八）未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限进行验证。
（九）未考虑产品灭菌前的微生物污染水平。
（十）生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限未经验证。
（十一）培养基灌装规程不正确。
（十二）培养基灌装数量不足。
（十三）培养基灌装未模拟实际的生产情况。
（十四）培养基支持广谱微生物生长的有效性未经证实。
（十五）未做安瓿检漏试验。
（十六）无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整的生产周期。
（十七）未将灭菌柜每柜次装载的产品视为一个单独的批次进行取样/无菌检查样品未能涵盖所有柜次。
（十八）未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸汽发生器的源水。
（十九）用于注射剂配制的注射用水未检验细菌内毒素。
（二十）注射剂用容器和内包装材料，其最终淋洗的注射用水未检验细菌内毒素，而这些容器和内包装材料不再进行除热原处理。
附件3一般缺陷举例本附件列举了部分一般缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。
一、厂房（一）地漏敞口／无存水弯。
（二）液体和气体的管道出口处无标志。
（三）生产区内从事与生产无关的活动。