第七章_芳香胺类药物的分析

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•盐酸利多卡 因
第七章_芳香胺类药物的分析
•（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物
•盐酸罗哌卡 因
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•盐酸妥卡尼
第七章_芳香胺类药物的分析
•二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质
•（二）主要化学性质
• 1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水 解后显芳伯氨基的特性反应,可用重氮化—偶合反应鉴别或亚 硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变 色。注意空间位阻的影响。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•五、含量测定
•（一）亚硝酸钠滴定法 •Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法。 •即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。 具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰 氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯 霉素）经还原，也可用本法测定。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•五、含量测定
•（一）亚硝酸钠滴定法 (3) 室温条件下滴定:
温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍 •但太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O •Ar-OH + N2 + HCl
•(4) 滴定管尖端插入液面下滴定
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第七章_芳香胺类药物的分析
•Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
•Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O
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第七章_芳香胺类药物的分析
•五、含量测定
•（一）亚硝酸钠滴定法
2. 测定主要条件：
•(1) 加KBr增加反应速度
•重氮化的反应历程为：
•NaNO2 + HCl •HNO2 + HCl
•HNO2 + NaCl •NOCl + H2O •KHCl
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第七章_芳香胺类药物的分析
•（一）重氮化-偶合反应
•2. 对乙酰氨基酚 ChP（2000） •[鉴别] （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1， 置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加 亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加 碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
•对乙酰氨基酚•HCl•、•H2O•对氨基酚 D
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第七章_芳香胺类药物的分析
•（一）重氮化-偶合反应
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第七章_芳香胺类药物的分析
•特例：•盐酸丁卡因：
• 丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶 液中可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•三、鉴 别 试 验
1. 在λmax 处测定供试液的吸光度。
例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于λmax =263nm
和λmax =271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.53～0.58与0.43～0.48
•2. 在规定的浓度测定λmax
• 例如：醋氨苯砜5μg/ml; 最大吸收。
在λmax
=256nm; 284nm 处有
•
为对氨基苯甲酸。
3. 弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具
•
有弱碱性。
•4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其
•
游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于
•
水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•第一节 芳胺类药物的分析
• •检有查色方氧法化：产配物制，0.1在g/乙m醇l本溶品液乙中醇显溶橙液红，色溶或液棕应色澄。清，无色；
••
如显混浊，与1号浊度标 准液比较，不得更浓；
•
如显色，与棕红色2号或橙红色2号 标准液比较，
•
不得更深。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•四、特殊杂质检查
2. 有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对照品， 采用TLC 法 中的杂质对照品法。
4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显 碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可 相互区别。
5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可与Cu2+,Co2+生成 有色配位化合物沉淀。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•第一节 芳胺类药物的分析
三、鉴别试验
（一）重氮化-偶合反应
分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯
氨基的药物，均可发生此反应。
•Ar-NH2••lNHaCNO2
•重氮盐 •OH-
•-萘
酚
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•橙黄~猩红色
•生成偶氮染料
第七章_芳香胺类药物的分析
•（一）重氮化-偶合反应
直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺、
对氨基水杨酸钠 等
•间接反应：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯 砜、贝诺酯
PPT•文（档演模3板 ）内指示剂法 中性红 不可逆指示剂 第七章_芳香胺类药物的分析
•五、含量测定
(二）非水溶液滴定法
基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔 胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐 酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。 因醋酐合乙酰氧离子比醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•具体反应如下：
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第七章_芳香胺类药物的分析
•（三）与金属离子反应
2. 羟肟酸铁盐反应 基于普鲁卡因胺分子中的 芳酰胺结构。
• •
芳 酰 胺
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羟 肟 酸
第七章_芳香胺类药物的分析
•（三）与金属离子反应
3. 与汞离子反应
•盐酸利多卡因 + H2NO3 + Hg(NO3)2 •黄色 •对氨基苯甲酸酯 ＋ H2NO3 + Hg(NO3)2
•芳伯氨基未被取代 芳胺类药物分为两类
•芳伯氨基被酰化
•一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质
•（一）基本结构与典型药物
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•对氨基苯甲酸酯母体
第七章_芳香胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
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•苯佐卡因
•盐酸普鲁卡因
第七章_芳香胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
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第七章_芳香胺类药物的分析
•具体的化学反应：
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第七章_芳香胺类药物的分析
•(四) 水解产物反应
2. 苯佐卡因的鉴别 • 苯佐卡因 + NaOH •D •乙醇 •乙醇 + I2 + NaOH •D •CHI3（碘仿臭气，黄色沉
淀）
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第七章_芳香胺类药物的分析
• Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁 卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注 射液水解后用本法。
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第七章_芳香胺类药物的分析
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•还原
第七章_芳香胺类药物的分析
•五、含量测定
•（一）亚硝酸钠滴定法
1. 原理：
•H +
•Ar-NHCOR + H2O
Ar-NH2 + RCOOH
第七章_芳香胺类药物的 分析
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2020/12/5
第七章_芳香胺类药物的分析
基本要求
• 一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和 • 含量测定的基本原理与方法。 • 二、熟悉苯丙胺类药物鉴别和含量测 • 定的基本原理与方法。
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第七章_芳香胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
•二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质
•（一）基本结构与典型药物
•酰化 •O
•N•H •C
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第七章_芳香胺类药物的分析
•（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物
•对乙酰氨基酚（扑热息痛）
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•醋氨苯砜
第七章_芳香胺类药物的分析
•（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物
•盐酸布比卡 因
•
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第七章_芳香胺类药物的分析
(七)红外吸收光谱法
• 盐酸普鲁卡因 ChP（2005）
• 盐酸普鲁卡因胺 •[鉴别] （3）本品的红外光吸收图 谱与对照的图谱一致。见书P164-165
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第七章_芳香胺类药物的分析
•四、特殊杂质检查
•（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质检查
•对硝基氯苯
•2(CH3CO)2O
•(CH3CO)3O+ + CH3COO-
•盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：
•红色或橙黄色
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(四) 水解产物反应
•1. 盐酸普鲁卡因的鉴别
•盐酸普鲁卡因 + NaOH •普鲁卡因 •（白色沉淀） •D •油状物 •D •对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇 •（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）
•对氨基苯甲酸钠 + HCl •对氨基苯甲酸（白色）
•五、含量测定
• 3. 指示终点的方法(实验装置见书P171)
• (1) 永停滴定法 溶液 检流计 •V
•
终点前： 无过量 无电流 V
•
HNO2
•
终点时：有过量 有电流（使指针偏离零
•
HNO2 永停在某一位置）
• (2) 外指示剂法
•
用KI-淀粉指示剂
•
指示终点的原理：
• 2NaO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2O
(五) 制备衍生物测熔点
1. 三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因
•黄色沉 淀
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•黄色沉淀
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•(五) 制备衍生物测熔点
• 2. 硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因
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•白色结晶
•强酸制弱酸
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(六) 紫外特征吸收光谱法
• 但盐酸利多卡因、盐酸布比卡因由于它们的空间位阻 •效应，很难发生重氮化-偶合反应。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•（一）重氮化-偶合反应
•1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因 ChP（2000） •[鉴别] （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录 Ⅲ） • 取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸 使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加 碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到 猩红色沉淀。
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•盐酸丁卡因
•盐酸普鲁卡因胺
第七章_芳香胺类药物的分析
•第一节 芳胺类药物的分析
（二）主要理化性质
•1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易
•
氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸
3. 均
丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述
第七章_芳香胺类药物的分析
•五、含量测定
•（一）亚硝酸钠滴定法
• (2) 加过量HCl加速反应：
•
①重氮化速度加快；
•
②重氮盐在酸性介质中稳定；
•
③防止生成氨基偶氮化合物。
• Ar-N2+Cl- + H2N-Ar
Ar-N=N-NH-Ar + HCl
•
一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.5~6 。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•重氮化的反应历程为： •控速步骤
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第七章_芳香胺类药物的分析
•重氮化的反应历程为：
KBr + HCl
•HBr + KCl
•HNO2 + HBr
•NOBr + H2O •KHBr
•∵ KHBr 比KHCl大300倍
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•∴生成NOBr量大得多 •∴加快反应速度
•对硝基酚
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•水解 乙 酰 化
• • •
•
还 原 •对氨基酚
•对乙酰氨基酚
的对 合乙 成酰 路氨 线基
酚
第七章_芳香胺类药物的分析
•四、特殊杂质检查
• （一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查
• 1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂， 可
• 能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产 生
•3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与
•
亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化
•
合物，采用比色法。
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第七章_芳香胺类药物的分析
•四、特殊杂质检 查
(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查
为什么要检查？
•杂质来源： 水解产生、脱羧、氧化
•怎样检查？•采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。
• 2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成 •醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。 •
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第七章_芳香胺类药物的分析
•二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质
3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸 水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应， 可相互区别。
（二）与三氯化铁反应
•对乙酰氨基酚 + FeCl3
•蓝紫色化合 物
•3+
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第七章_芳香胺类药物的分析
•三、鉴 别 试 验
•（三）与重金属离子反 应
• 1. 与铜和钴离子反应：（芳酰氨的特征）
• 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有
色物质溶入氯仿显黄色；
•
与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。