盐酸纳曲酮片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度
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ａｓ ｆｏｌｌｏｗｓ：ｔ１／２，￡一ａｎｄ Ｃ。。ｗｅｒｅ（３．７６±０．４８）ｈ，（１．０±０．５）ｈ ａｎｄ（１５．８３±７．１７）ｎｇ·ｍＬ“ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ；（３．５９ ±０．４９）ｈ，（１．０－Ｉ－０．４）ｈ ａｎｄ（１６．３０±８．３１）ｎｇ·ｍＬ一１ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ。 ｍｕｌａｔｉｏｎ ｗａｓ（１０２．２±１３．９）％．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ
ｄｏｍｉｚｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｉｎ ２０ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｅａｃｈ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ａ ｓｉｎｇｌｅ ５０ ｍｇ ｄｏｓｅ ｏｆ ｔｅｓｔ ｏｒ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅ．
ｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ
用双交叉试验设计。２０名男性健康受试者随机 分成２组，第１组先口服受试制剂，再口服参比制剂； 第２组先口服参比制剂，再口服受试制剂，剂量均为 ５０ ｍｇ。２次服药间隔７天为清洗期。受试者于试验 前１周和试验期内，均勿饮用酒类和咖啡类饮料；试 验前禁食过夜至少１０ ｈ（不禁水）。于次日７：００空腹 服用受试制剂或参比制剂，用温开水２００ ｍＬ送服；服 药２ ｈ后可再饮水，４ ｈ后进统一标准餐。受试者服药 后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。
ｔｗｏ ｏｎｅ—．ｓｉｄｅｄ ｔ—．ｔｅｓｔ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅ．．
ｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｅｓｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＡＵＣ ａｎｄ Ｃ。。．Ｃｏｎｃｌｕ－
ｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｅｓｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ．
受试者于服药前及服药后０．２５，０．５，０．７５，１， １．５，２，３，５，７，９，１２，１６ ｈ分别采血４ ｍＬ，于肝素化试 管中，分离出血浆，于一２０℃保存待测。
万方数据
４色谱与质谱条件 色谱柱：Ｌｉｃｒｏｓｐｈｅｒ Ｃ１８（５斗ｍ，２５０ ｍｍ ｘ４．６ ｍｍ，
淮阴汉邦科技有限公司）；流动相：甲醇一含０．０２％醋 酸的１０ ｍｍｏ］·Ｌ一的醋酸铵水溶液（８０：２０）；流量：１ ｍＬ·ｍｉｎ～；柱温：２５℃。
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中国临床药理学杂志
第２３卷第２期２００７年３月（总第１０６期）
１５００ １０００
５００ ０
１５００ １０００
５００ ０
３００００ ＩＳ
２００００
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３．１ ３
１２５０ １０００
７５０ ５００ ２５０
Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ
３０９
￡Ｖ
。’ｍ，、
２５０００ ＩＳ ２００００ １５０００ １００００
ＨＰＬＣ—ＭＳ ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏ—
ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｔｗｏ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ
ｗａｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅｓ ｗｅｒｅ ｌｉｎｅａｒ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ ０．１０～４１．０８ ｎｇ·ｍＬ～．Ｔｈｅ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗａｓ ０．１０ ｎｇ·ｍＬ～．７ｎｌｅ ｍａｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ
材料、对象与方法
１药品、试剂与仪器 受试制剂：盐酸纳曲酮片剂，规格：每片５０ ｍｇ，批
号：Ｌｏｔｔｏｎ．１１，由意大利克里诺斯生物药品股份公司 提供；参比制剂：盐酸纳曲酮片剂，规格：每片５ ｍｇ，批 号：０４０３２５１，由北京四环医药科技股份有限公司生 产；纳曲酮对照品，纯度：＞９９．６５％，由意大利克里诺 斯生物药品股份公司提供；内标：纳洛酮对照品，批 号：１２４０—９７０２，由中国药品生物制品检定所提供。 试验用水为去离子水；甲醇为色谱纯，其他试剂均为 分析纯。
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｎａｈｒｅｘｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｔａｂｌｅｔ；ＨＰＬＣ—ＭＳ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ—
ｎｅｔｉｃｓ；ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ
盐酸纳曲酮是有效的阿片受体拮抗剂，在临床上用于治疗阿片 类依赖，主要用于预防阿片类依赖者脱瘾后复吸的辅助治疗。目前
Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ ＰｈａｒｍａｃｏＩ
张树来１，卞晓洁１，丁黎１， 肖大伟２，胡云芳２，钱薇２
（１．中国药科大学药分教研室，南京２１０００９； ２．南京市第一医院国家药物临床试验机构，南 京２１０００６）
ＺＨＡＮＧ Ｓｈｕ—ｌａｉｌ，ＢＩＡＮ Ｘｉａｏ—ｊｉｅｌ
ＤＩＮＧ Ｌｉｌ，ＸＩＡＯ Ｄａ—ｗｅｌ～，
ＨＵ Ｙｕｎ—ｆａｎ９２，ＱＩＡＮ Ｗｅｉ２
（Ｊ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａ—
ｎａｌｙｓｉｓ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒ－
ｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ；２．Ｏｒ— ｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｅ Ｄｒｕｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００６，Ｃｈｉｎａ）
１１００液相色谱一质谱联用仪，美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司 产品；１６１２—１型高速离心机，上海医疗器械有限公司 手术器械厂产品；旋涡振荡混合器，上海医科大学仪 器厂产品。 ２受试者选择
２０名男性健康受试者，平均身高为（１．７１± ０．０４）１ＴＩ，平均年龄为（２３．３±１．０）岁，平均体质量为
（６４．０±５．０）ｋｇ，平均体质量指数为（２１．７±１．２）ｋｇ ·ＩＴＩ～。健康检查包括：一般检查、既往史、心电图、血 尿常规、血生化检查。受试者２周前至整个实验期 间，不服用其他任何药物；３个月内，未用过已知对某 脏器有损害的药物，未参加献血，无不良嗜好。签署 知情同意书。临床试验方案经南京市第一医院伦理 委员会批准。 ３分组与给药
精密称取盐酸纳曲酮适量（相当于纳曲酮１０．２７ ｍｇ），置于１０ ｍＬ容量瓶中，加入甲醇溶解、定容，依次 稀释，最终配成１０．２７，１．０３¨ｇ·ｍＬ‘１及１０２．７０， ｌＯ．２７ ｎｇ·ｍＬ。１的纳曲酮甲醇标准溶液。
精密称取盐酸纳洛酮适量（相当于纳洛酮９．９５ ｍｇ），置于１０ ｍＬ容量瓶中，加人甲醇溶解、定容，依次 稀释，最终配成９９５ ｎｇ·ｍＬ一的内标甲醇标准溶液。 ６血样处理
是否有生物等效性。结果在０．１０—４１．０８ ｎｇ·ｍＬ～，线性关系良好，最 低定量限为０．１０ ｎｇ·ｍＬ～。受试制剂和参比制剂的药代动力学参数：￡ｍ分 另０为（３．５９±０．４９），（３．７６±０．４８）ｈ；ｔ。。分另０为（１．０±０．４），（１．０±
０．５）ｈ；Ｃ…分别为（１６．３０±８．３１），（１５．８３土７．１７）ｎｇ·ｍＬ～。以 ＡＵＣ。。计算受试片剂的相对生物利用度为（１０２．２±１３．９）％。２制剂的主 要药代动力学参数无显著性差异。结论２种制剂具有生物等效性。
收稿日期：２００５—０８—０５ 修回日期：２００６—０３—１５ 作者简介：张树来（１９７５一），男，硕士研究生，讲
师，主要从事药物分析研究 通讯作者：丁黎，副教授
Ｔｅｌ：（０２５）８３２７１２８９ Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｉｎｇｌｉｄｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ
万方数据
摘要：目的研究进口与国产盐酸钠曲酮（解毒药）在健康人体的生物等效 性。方法２０名健康志愿者交叉口服受试制剂或参比制剂５０ ｍｇ。用ＨＰＬＣ —ＭＳ测定其血药浓度，计算主要药代动力学参数及相对生物利用度，判断其
于离心管中精密加入血浆样品１ ｍＬ、内标溶液
（９９５ ｎｇ·ｍＬ。１）２０汕，旋涡混匀，加入饱和碳酸氢钠 溶液１ ｍＬ，旋涡混匀，加入乙酸乙酯５ ｍＬ，旋涡３
ｍｉｎ，于４ ０００ ｒ·ｍｉｎ。１离心１０ ｍｉｎ。分取上层有机 相，置于另一离心管中，在４０℃水浴中以氮气流吹 干。残渣以含４％的０．１ ｍｏｌ·Ｌ。１盐酸流动相２００仙Ｌ 溶解后，于１６ ０００ ｒ·ｍｉｎ叫离心５ ｍｉｎ，吸取上清液， 进行ＬＣ—ＭＳ分析，进样量：５０斗Ｌ。 ７方法学考察与评价 ７．１色谱行为
关键词：盐酸纳曲酮片；高效液相色谱一质谱；药代动力学；生物等效性
中图分类号：Ｒ９６９．１；Ｒ９７９．３
文献标识码：Ａ
文章编号：１００１—６８２１（２００７）０２—０１２６—０４
பைடு நூலகம்
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｉｍｐｏｒｔｅｄ ｎａｈｒｅｘｏｎｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｒａｎ—
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中国临床药理学杂志
第２３卷第２期２００７年３月（总第１０６期）
圆
盐酸纳曲酮片在健康人体的药代动力学和相对
生物利用度
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｔａｂｌｅｔｓ
ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ
离子极性：正离子；离子化方式：气动辅助电喷雾 离子化（ＥＳＩ）；离子检测方式：选择性离子检测 （ＳＩＭ）；检测对象：纳曲酮（［Ｍ—Ｈ：Ｏ＋Ｈ］＋离子，ｍ／ｚ ３２４．４）；纳洛酮（［Ｍ—Ｈ２０＋Ｈ］＋离子，ｍ／ｚ ３１０．４）； 传输区电压：１６０ Ｖ；干燥气流量：１０ Ｌ·ｍｉｎ～；雾化室 压力：２７５．８ ｋＰａ；干燥气温度：３５０℃。 ５标准溶液的配制
在本实验的色谱条件下，纳曲酮的保留时间约为 ３．０ ｍｉｎ，内标（纳洛酮）的保留时间约为３．１ ｒａｉｎ。纳 曲酮和内标峰形良好，无杂峰干扰测定（图１）。 ７．２标准曲线方程制备
取离心管数支，分别精密加入不同量的纳曲酮标 准甲醇溶液，吹干后，加入空白血浆１ ｍＬ，旋涡混匀， 配成浓度分别为０．１０，０．３１，１．０３，２．０５，５．１４，１０．２７， ２０．５４，４１．０８ ｎｇ·ｍＬ‘１的纳曲酮标准含药血浆，按 “血样处理”项下操作，记录色谱图，计算纳曲酮峰面 积Ａ。和内标峰面积Ａｉ的比值Ｆ。以峰面积比值Ｆ（Ｆ ＝Ａ。／Ａｉ）为纵坐标，以血浆加入浓度ｃ为横坐标，做 权重回归计算，得回归方程：Ｆ＝９．８９ Ｘ １０。３＋０．０９ｃ （权重系数伽＝１／ｃ２），１＝０．９９８６。按该方法测得的 纳曲酮血药浓度定量限为０．１０ ｎｇ·ｍＬ一（图１）。
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Ｖ０１．２３ Ｎｏ．２ Ｍａｒｃｈ ２００７（Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．１０６）
国内、外仅有ＨＰＬＣ法测定人血浆中纳曲酮浓度及其 药代动力学的报道…２。。本文建立了人血浆中纳曲酮 的ＨＰＬＣ—ＭＳ测定方法，测定了２０名健康志愿者单 剂量（５０ ｍｇ）口服受试制剂和参比制剂的主要药代动 力学参数，并对２种制剂的生物等效性进行评价。
５０００ ０
２００００ １５０００ １００００
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Ｆｉｇｕｒｅ １．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ ｏｆ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ａｎｄ ｎａｌｏｘｏｎｅ（ｉｎｔｅｒｎｏｌ ｓｔａｒ［一 ｄａｒｄ，ＩＳ） Ａ．Ｂｌａｎｋ ｐｌａｓｍａ；Ｂ．Ｎａｈｒｅｘｏｎｅ ａｔ ＬＬＯＱ（０．１０ ｎｇ·ｍＬ“ｉｎ ｐｌａｓｍａ）； Ｃ．Ｐｌａｓｍａ ｓｐｉｋｅｄ ｗｉｔｈ ｎａｈｒｅｘｏｎｅ ａｎｄ ＩＳ（ｎａｌｏｘｏｎｅ）（５．１４ ｎｇ·ｍＬ‘１ ｉｎ ｐｌａｓｍａ）；Ｄ．Ｐｌａｓｍａ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ（５．２６ ｎｇ·ｍＬ～ｉｎ ｐｌａｓ— ｍａ）
ｄｏｍｉｚｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｉｎ ２０ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｅａｃｈ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ａ ｓｉｎｇｌｅ ５０ ｍｇ ｄｏｓｅ ｏｆ ｔｅｓｔ ｏｒ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅ．
ｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ
用双交叉试验设计。２０名男性健康受试者随机 分成２组，第１组先口服受试制剂，再口服参比制剂； 第２组先口服参比制剂，再口服受试制剂，剂量均为 ５０ ｍｇ。２次服药间隔７天为清洗期。受试者于试验 前１周和试验期内，均勿饮用酒类和咖啡类饮料；试 验前禁食过夜至少１０ ｈ（不禁水）。于次日７：００空腹 服用受试制剂或参比制剂，用温开水２００ ｍＬ送服；服 药２ ｈ后可再饮水，４ ｈ后进统一标准餐。受试者服药 后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。
ｔｗｏ ｏｎｅ—．ｓｉｄｅｄ ｔ—．ｔｅｓｔ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅ．．
ｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｅｓｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＡＵＣ ａｎｄ Ｃ。。．Ｃｏｎｃｌｕ－
ｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｅｓｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ．
受试者于服药前及服药后０．２５，０．５，０．７５，１， １．５，２，３，５，７，９，１２，１６ ｈ分别采血４ ｍＬ，于肝素化试 管中，分离出血浆，于一２０℃保存待测。
万方数据
４色谱与质谱条件 色谱柱：Ｌｉｃｒｏｓｐｈｅｒ Ｃ１８（５斗ｍ，２５０ ｍｍ ｘ４．６ ｍｍ，
淮阴汉邦科技有限公司）；流动相：甲醇一含０．０２％醋 酸的１０ ｍｍｏ］·Ｌ一的醋酸铵水溶液（８０：２０）；流量：１ ｍＬ·ｍｉｎ～；柱温：２５℃。
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中国临床药理学杂志
第２３卷第２期２００７年３月（总第１０６期）
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２５０００ ＩＳ ２００００ １５０００ １００００
ＨＰＬＣ—ＭＳ ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏ—
ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｔｗｏ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ
ｗａｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅｓ ｗｅｒｅ ｌｉｎｅａｒ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ ０．１０～４１．０８ ｎｇ·ｍＬ～．Ｔｈｅ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗａｓ ０．１０ ｎｇ·ｍＬ～．７ｎｌｅ ｍａｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ
材料、对象与方法
１药品、试剂与仪器 受试制剂：盐酸纳曲酮片剂，规格：每片５０ ｍｇ，批
号：Ｌｏｔｔｏｎ．１１，由意大利克里诺斯生物药品股份公司 提供；参比制剂：盐酸纳曲酮片剂，规格：每片５ ｍｇ，批 号：０４０３２５１，由北京四环医药科技股份有限公司生 产；纳曲酮对照品，纯度：＞９９．６５％，由意大利克里诺 斯生物药品股份公司提供；内标：纳洛酮对照品，批 号：１２４０—９７０２，由中国药品生物制品检定所提供。 试验用水为去离子水；甲醇为色谱纯，其他试剂均为 分析纯。
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｎａｈｒｅｘｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｔａｂｌｅｔ；ＨＰＬＣ—ＭＳ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ—
ｎｅｔｉｃｓ；ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ
盐酸纳曲酮是有效的阿片受体拮抗剂，在临床上用于治疗阿片 类依赖，主要用于预防阿片类依赖者脱瘾后复吸的辅助治疗。目前
Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ ＰｈａｒｍａｃｏＩ
张树来１，卞晓洁１，丁黎１， 肖大伟２，胡云芳２，钱薇２
（１．中国药科大学药分教研室，南京２１０００９； ２．南京市第一医院国家药物临床试验机构，南 京２１０００６）
ＺＨＡＮＧ Ｓｈｕ—ｌａｉｌ，ＢＩＡＮ Ｘｉａｏ—ｊｉｅｌ
ＤＩＮＧ Ｌｉｌ，ＸＩＡＯ Ｄａ—ｗｅｌ～，
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ｎａｌｙｓｉｓ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒ－
ｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ；２．Ｏｒ— ｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｅ Ｄｒｕｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００６，Ｃｈｉｎａ）
１１００液相色谱一质谱联用仪，美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司 产品；１６１２—１型高速离心机，上海医疗器械有限公司 手术器械厂产品；旋涡振荡混合器，上海医科大学仪 器厂产品。 ２受试者选择
２０名男性健康受试者，平均身高为（１．７１± ０．０４）１ＴＩ，平均年龄为（２３．３±１．０）岁，平均体质量为
（６４．０±５．０）ｋｇ，平均体质量指数为（２１．７±１．２）ｋｇ ·ＩＴＩ～。健康检查包括：一般检查、既往史、心电图、血 尿常规、血生化检查。受试者２周前至整个实验期 间，不服用其他任何药物；３个月内，未用过已知对某 脏器有损害的药物，未参加献血，无不良嗜好。签署 知情同意书。临床试验方案经南京市第一医院伦理 委员会批准。 ３分组与给药
精密称取盐酸纳曲酮适量（相当于纳曲酮１０．２７ ｍｇ），置于１０ ｍＬ容量瓶中，加入甲醇溶解、定容，依次 稀释，最终配成１０．２７，１．０３¨ｇ·ｍＬ‘１及１０２．７０， ｌＯ．２７ ｎｇ·ｍＬ。１的纳曲酮甲醇标准溶液。
精密称取盐酸纳洛酮适量（相当于纳洛酮９．９５ ｍｇ），置于１０ ｍＬ容量瓶中，加人甲醇溶解、定容，依次 稀释，最终配成９９５ ｎｇ·ｍＬ一的内标甲醇标准溶液。 ６血样处理
是否有生物等效性。结果在０．１０—４１．０８ ｎｇ·ｍＬ～，线性关系良好，最 低定量限为０．１０ ｎｇ·ｍＬ～。受试制剂和参比制剂的药代动力学参数：￡ｍ分 另０为（３．５９±０．４９），（３．７６±０．４８）ｈ；ｔ。。分另０为（１．０±０．４），（１．０±
０．５）ｈ；Ｃ…分别为（１６．３０±８．３１），（１５．８３土７．１７）ｎｇ·ｍＬ～。以 ＡＵＣ。。计算受试片剂的相对生物利用度为（１０２．２±１３．９）％。２制剂的主 要药代动力学参数无显著性差异。结论２种制剂具有生物等效性。
收稿日期：２００５—０８—０５ 修回日期：２００６—０３—１５ 作者简介：张树来（１９７５一），男，硕士研究生，讲
师，主要从事药物分析研究 通讯作者：丁黎，副教授
Ｔｅｌ：（０２５）８３２７１２８９ Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｉｎｇｌｉｄｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ
万方数据
摘要：目的研究进口与国产盐酸钠曲酮（解毒药）在健康人体的生物等效 性。方法２０名健康志愿者交叉口服受试制剂或参比制剂５０ ｍｇ。用ＨＰＬＣ —ＭＳ测定其血药浓度，计算主要药代动力学参数及相对生物利用度，判断其
于离心管中精密加入血浆样品１ ｍＬ、内标溶液
（９９５ ｎｇ·ｍＬ。１）２０汕，旋涡混匀，加入饱和碳酸氢钠 溶液１ ｍＬ，旋涡混匀，加入乙酸乙酯５ ｍＬ，旋涡３
ｍｉｎ，于４ ０００ ｒ·ｍｉｎ。１离心１０ ｍｉｎ。分取上层有机 相，置于另一离心管中，在４０℃水浴中以氮气流吹 干。残渣以含４％的０．１ ｍｏｌ·Ｌ。１盐酸流动相２００仙Ｌ 溶解后，于１６ ０００ ｒ·ｍｉｎ叫离心５ ｍｉｎ，吸取上清液， 进行ＬＣ—ＭＳ分析，进样量：５０斗Ｌ。 ７方法学考察与评价 ７．１色谱行为
关键词：盐酸纳曲酮片；高效液相色谱一质谱；药代动力学；生物等效性
中图分类号：Ｒ９６９．１；Ｒ９７９．３
文献标识码：Ａ
文章编号：１００１—６８２１（２００７）０２—０１２６—０４
பைடு நூலகம்
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｉｍｐｏｒｔｅｄ ｎａｈｒｅｘｏｎｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｒａｎ—
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中国临床药理学杂志
第２３卷第２期２００７年３月（总第１０６期）
圆
盐酸纳曲酮片在健康人体的药代动力学和相对
生物利用度
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｔａｂｌｅｔｓ
ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ
离子极性：正离子；离子化方式：气动辅助电喷雾 离子化（ＥＳＩ）；离子检测方式：选择性离子检测 （ＳＩＭ）；检测对象：纳曲酮（［Ｍ—Ｈ：Ｏ＋Ｈ］＋离子，ｍ／ｚ ３２４．４）；纳洛酮（［Ｍ—Ｈ２０＋Ｈ］＋离子，ｍ／ｚ ３１０．４）； 传输区电压：１６０ Ｖ；干燥气流量：１０ Ｌ·ｍｉｎ～；雾化室 压力：２７５．８ ｋＰａ；干燥气温度：３５０℃。 ５标准溶液的配制
在本实验的色谱条件下，纳曲酮的保留时间约为 ３．０ ｍｉｎ，内标（纳洛酮）的保留时间约为３．１ ｒａｉｎ。纳 曲酮和内标峰形良好，无杂峰干扰测定（图１）。 ７．２标准曲线方程制备
取离心管数支，分别精密加入不同量的纳曲酮标 准甲醇溶液，吹干后，加入空白血浆１ ｍＬ，旋涡混匀， 配成浓度分别为０．１０，０．３１，１．０３，２．０５，５．１４，１０．２７， ２０．５４，４１．０８ ｎｇ·ｍＬ‘１的纳曲酮标准含药血浆，按 “血样处理”项下操作，记录色谱图，计算纳曲酮峰面 积Ａ。和内标峰面积Ａｉ的比值Ｆ。以峰面积比值Ｆ（Ｆ ＝Ａ。／Ａｉ）为纵坐标，以血浆加入浓度ｃ为横坐标，做 权重回归计算，得回归方程：Ｆ＝９．８９ Ｘ １０。３＋０．０９ｃ （权重系数伽＝１／ｃ２），１＝０．９９８６。按该方法测得的 纳曲酮血药浓度定量限为０．１０ ｎｇ·ｍＬ一（图１）。
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Ｖ０１．２３ Ｎｏ．２ Ｍａｒｃｈ ２００７（Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．１０６）
国内、外仅有ＨＰＬＣ法测定人血浆中纳曲酮浓度及其 药代动力学的报道…２。。本文建立了人血浆中纳曲酮 的ＨＰＬＣ—ＭＳ测定方法，测定了２０名健康志愿者单 剂量（５０ ｍｇ）口服受试制剂和参比制剂的主要药代动 力学参数，并对２种制剂的生物等效性进行评价。
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Ｆｉｇｕｒｅ １．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ ｏｆ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ａｎｄ ｎａｌｏｘｏｎｅ（ｉｎｔｅｒｎｏｌ ｓｔａｒ［一 ｄａｒｄ，ＩＳ） Ａ．Ｂｌａｎｋ ｐｌａｓｍａ；Ｂ．Ｎａｈｒｅｘｏｎｅ ａｔ ＬＬＯＱ（０．１０ ｎｇ·ｍＬ“ｉｎ ｐｌａｓｍａ）； Ｃ．Ｐｌａｓｍａ ｓｐｉｋｅｄ ｗｉｔｈ ｎａｈｒｅｘｏｎｅ ａｎｄ ＩＳ（ｎａｌｏｘｏｎｅ）（５．１４ ｎｇ·ｍＬ‘１ ｉｎ ｐｌａｓｍａ）；Ｄ．Ｐｌａｓｍａ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ（５．２６ ｎｇ·ｍＬ～ｉｎ ｐｌａｓ— ｍａ）