抗结核药物课件

Synthesis:
O OH
O2,V2O5
NH2NH2
N H2O
N
H ON
NH2 N
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SAR:
氢被取代则失去活性
R3 ON
R1
N
R2
做成腙后仍有活性
H
N
ON N
O
OH
N
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➢ 机制二：通过阻断去饱和酶的作用
Isoniazid抑制C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和 C26不饱和脂肪酸，
而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体， 霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分
抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失， 这种机制充分说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞 壁作用的选择性，
还原性：
➢ 肼结构具有还原性
➢ 弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均 能氧化本品
➢ 生成异烟酸，放出氮气。
O
H N NH2
COOH
N
Br2 H2O
N
+ N2
O
H N NH2
COOH
AgNO3
+ N2+ Ag
N
N
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与金属离子反应呈色：
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概述：
本类药物分类---按化学结构 ➢ 合成抗结核药： ✓ 异烟肼（Isoniazid） ✓ 对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid） ✓ 乙胺丁醇；
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➢ 在有氧气、或金属离子存在时，可分解产生异 烟酸、异烟酰胺及二异烟酰双肼等
COOM
O NH 2
O
H N NH
H N N
O
H
N
N
N
N
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作用机制：
➢ 机制一：Isoniazid被转换为异烟酸，异烟
酸作为烟酸的抗代谢物，异烟酸代替烟酸结合 到NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化型， 辅酶I）中，受到欺骗的NAD+则不能催化正 常的氧化还原反应。
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Drug Effects:
➢ Isoniazid对复制的病原微生物有杀死作用，而对 非复制的病原微生物只有抑制作用
➢ 使用Isoniazid治疗后，结核杆菌失去了它的耐酸 性
➢ 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物， 如氢氧化铝凝胶，可以干扰或延误吸所以 Isoniazid应空腹使用。
H O N NH2
COOH
+ H2N NH2
Nபைடு நூலகம்
N
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➢ 影响水解的因素： 光、金属离子、温度、pH 注射用异烟肼应配成粉针剂，使用前再配
成水溶液，并用烟酸调pH5～6。
H O N NH2
COOH
+ H2N NH2
N
N
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这使Isoniazid成为抗结核的首选药物之一。
S
N N
NH2
H
S
N N
NH2
H
H ON
NH2
HN CH3
O
氨硫脲
N 异烟醛缩硫脲
N
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Properties
水解：（酰肼基）
➢ 在酸或碱存在下，均可水解成异烟酸和肼………游 离的肼存在使毒性增加，变质后的异烟肼不可再供 药用。
其它药物：
S NH2
N 乙硫酰胺 E th io n a m id e
O
N
NH2
N
吡嗪酰胺 P yra zin a m id e
OH O
ONa
H2N 对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylic
发现：(从合成的中间体发现。)
➢ Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的 结核杆菌均显效的抗菌药物。
当时，结核药物研究的 重点为合成具有-NH-CH=S 基团的化合物。
首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲
（Thioacetazone），由于对肝脏显一定毒性，现
已少用。
S
N N
NH2
➢ 抗结核抗生素： ✓ 链霉素（Streptomycin） ✓ 卡那霉（Kanamycin） ✓ 利福霉素（Rifamycin） ✓ 环丝氨酸（Cycloserin） ✓ 紫霉素（Viomycin） ✓ 卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）
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代谢：
➢ N-乙酰化，生成N-乙酰异烟肼，占服用量的
50%～90%，并由尿排出，N-乙酰异烟肼的活性仅
为Isoniazid的1％
H ON
NH2
O
H N
O
NH
OO
N
N
N + H2N NH2
O H2N N
H
O
HN
N
O
H
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➢ 与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合， 生成螯合物，呈一定的颜色
➢ 微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变 色，故配制时，应避免与金属器皿接触
O Cu
H2N N N
N
O Cu O
N NH2
N
N NH2
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碱性溶液氧化、分解：
Isoniazid 异烟肼 ( 雷米封， Rimifon)
1、Chemical Structure:
O
H N NH2
N
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Chemical Name: 基本骨架：
N 吡啶
引入官能团：
O
H N NH2
N 4－ 吡 啶 甲 酰 肼
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H
HN CH3
O
氨硫脲
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氨硫脲为4-乙酰基苯甲醛缩氨硫脲，将其氮原子从苯 核外移到苯核上，得到了异烟醛缩硫脲 （Isonicotinaldehyde Thio-Semicarbazone),
出乎意料地是其中间体Isoniazid对结核杆菌显示出 强大的抑制和杀灭作用。