药物基因组学检测工作

药物基因组学检测工作
药物基因组学 (pharmaeogenomies)又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支，它是研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应的影响，从而指导临床合理用药的一门新学科。

目前，很多高血压或糖尿病等常见病、多发病的患者在接受治疗时，同样的疾病使用同样剂量的同一药物，在疗效和不良反应方面存在显著差异，其原因是多方面的，其中患者间基因的个体差异因素起着相当重要的作用，正是这种差异直接导致患者对药物敏感性不同。

因而根据患者遗传背景，检测出患者的基因个体差异，选取正确的药物并确定正确的给药剂量，正是药物基因组学服务的目的。

美国FDA于2007年首次批准了华法林的基因组学检测方法，用于判断其用量及敏感性。

截至2011年，美国已有70余种药物说明书上注明要求根据药物基因组学信息，制订个体化用药方案。

结合国内外基因组检测较为成熟的经验和我院的实际情况，我院临床药学科与检验科现已开展质子泵抑制剂、氯吡格雷、华法林等相关药物基因组学检测工作。

1.药物基因组学研究内容
药物基因组学主要是利用已知的基因组学理论，来研究人体遗传因素对药物反应的影响，其主要内容包括：药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点等基因多态性。

它以药物效应和安全性为目标，主要研究药物效应的个体性差异，并针对不同个体的基因型进行个性化针对治疗。

2.药物相关基因检测的适合人群
通常需要长期甚至终身接受某种药物治疗的患者(如心血管药物、精神病药物、消化道药物、抗病毒药物) ;有过严重药物不良反应史或家族成员中有过药物不良反应的人;同时接受多种药物治疗的患者;经常接触有毒物质的患者;使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者;某些特殊人群：儿童和老年人等人群，适合作药物相关基因检测。

3.药物基因组学检测方法
根据检测对象的不同，药物基因组学对用药指导的检测可以分为三类：即药物代谢酶基因检测、药物转运体基因检测、药物靶点基因检测。

我院药物基因组学检测主要通过药物代谢酶基因检测从而制订个体化用药方案。

药物代谢酶的种类很多，包括氧化、还原或水解I相酶和负责结合反应的II相酶。

I相酶中的细胞色素P 450酶系 (CYP450 )参与了临床上90 %以上的药物代谢，不同的P450家族成员对药物代谢有不同的影响。

如果药物代谢的药酶发生变异，则可引发血药浓度的显著变化从而改变了药物的药动学与药效学。

已知参与药物代谢的药酶众多，因基因多态性的编码影响，将其分为 4 种：正常代谢型( extensivemetabolizer，EM) 、慢代谢型( poor metaboliser，PM) 、中间
代谢型( intermediate metaboliser，IM ) 和超快代谢型 ( ultra- rapidmetaboliser，UM)。

无疑，临床重点关注的是携带 UM 型和PM型的患者，即使用标准剂量，前者因迅速代谢、血药浓度显著降低而使治疗无效;后者则因难以代谢、血药浓度急剧升高而易发生中毒!
临床所用药物又可分为两大类，一类为原形活性药物(parent drugs) ，用后即可生效，但其代谢失活却必须有药酶的参与;另一类药物为前体药物( pro- drugs) ，原形无效，必须在体内经药酶代谢后变成活性药物方能发挥作用，两类药物的共性是都需要药酶，一旦药酶因基因变异或受抑使其活性发生变化时(如失去功能) ，这两类药物的作用结果则大不一样，前者因不能代谢失活，血药浓度逐渐增高而易发生中毒，如华法林、PPI制剂;后者如可待因、氯吡格雷等前药则因不能活化而无效，值得注意的是，如前体药物被携带 UM 药酶基因多态性的患者服用，其结果不但不是无效而是相反，因更多地将无效药物变成为有效药物而发生中毒!
4. 药物基因组检测对临床合理用药的指导意义
药物基因组学是以药物效应与安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系，从而制定合适的个体化治疗方案。

(1) 用药物相关基因检测技术来检测对药物治疗作用具有敏感性或抵抗性的患病人群基因，可以作为患同种病种的不同患者用药时的参考指标;(2) 对患者先行药物相关基因检测，再行用药，则有可能实现对患者的个体优化治疗，减少药物不良反应的发生率;(3) 检测患者的治病基因多态性对指导合理用药也有意义，因为与疾病相关的代谢酶基因多态性也可引起药物代谢能力的改变，如果患者存在于所患的基本相关的药物代谢酶基因多态性，则临床上用药应注意剂量的调整，否则多态性致使代谢酶的活性下降，会直接或间接引起不良反应;(4)药效相关基因检测与药物的相互作用密切相关在联合用药时，有些药物的代谢受到相同亲环素蛋白( CYP) 异构酶的催化，影响联合用药的药物代谢过程，或者导致药物的药动学性质改变，产生了不良反应。

5.
基因检测项目基因检测位点临床意义
质子泵抑制剂
奥美拉唑雷贝拉唑泮托拉唑兰索拉唑埃索美拉唑CYP2C19*2
CYP2C19*3
CYP2C19*17
90%的PPI类药物通过CYP2C19代谢排出体外，
CYP2C19基因突变对药物治疗效果有深远影响。

美国
蓝十字推荐：在根除幽门螺杆菌治疗时，应测
CYP2C19基因型，并根据基因型调整按需服药的维持
剂量制订个体化给药方案。

荷兰皇家药师协会建议
在根治幽门螺旋菌时，若CYP 2C19检
测结果为超快代谢，则PPI剂量调整原则：埃索美
拉唑：推荐将剂量增加50-100%；兰索拉唑：推荐将
剂量增加200%；奥美拉唑：推荐将剂量增加
100-200%；泮托拉唑：考虑将剂量增加400%；雷贝
拉唑：目前暂无推荐。

我院药物基因组检测主要通过检测三个基因位点，
判断CYP2C19的代谢类型，调整PPI剂量。

如果为
EM/RM（快代谢），PPI应为正常高剂量，和/或加用
其他药物（如法莫替丁）；如果为UM（超快代谢），
PPI剂量增加；如果为IM（中间代谢）或PM（慢代
谢），PPI为正常剂量。

具体以奥美拉唑为例：
若CYP 2C19表型为RM，用药方案为：奥美拉唑20mg+
法莫替丁20mg，bid；
若CYP 2C19表型为UM，用药方案为：奥美拉唑
40mg ， qd or bid；
若CYP2C19表型为IM，用药方案为：奥美拉唑20mg，
bid
若CYP2C19表型为PM，用药方案为：奥美拉唑20mg，
qd or bid。

氯吡格雷（前体药物）CYP2C19*2
CYP2C19*3
CYP2C19*17
ABCB1
氯吡格雷为前体药物，主要经由CYP2C19代谢为活
性产物发挥治疗作用，CYP2C19基因的变异体对氯吡
格雷的药物动力学及药效动力学均有不同程度的影
响。

有些变异可使药效下降，有些变异则可增加出
血的危险。

另外，氯毗格雷主要在肠道吸收，吸收
过程中主要受到多药耐药基因ABCB1影响，
通过测定4个基因位点，在检测出CYP2C19代谢快
慢同时，也可通过检测多药耐药基因ABCB1，测出氯
吡格雷在肠道的吸收强弱情况，从而评估氯吡格雷
在临床上应用风险，指导用药剂量的调整，减少心血管事件发生率。

具体以氯吡格雷为例见下表：
CYP2C19
代谢型
ABCB1表型风险分析用药方案调整
RM 肠道吸收弱风险
剂量增加或方
案调整正常正常正常剂量
UM 肠道吸收弱正常正常剂量正常出血风险
正常剂量或下
调剂量
IM 肠道吸收弱强风险
剂量加倍或方
案调整正常正常正常剂量
PM 肠道吸收弱强风险剂量加倍或方案调整
正常强风险剂量加倍或方案调整
华法林CYP2C9
VKORC1 华法林的有效治疗范围比较窄，有效剂量难以把握，尤其在使用早期，用量大可能导致出血，用量小则会引发血栓。

因此，一个初用华法林的患者需要3
个月左右的时间才能调准合适自己的剂量。

药物基因组学相关研究表明，人体的维生素Ｋ环氧化物还原酶基因（VKORC1）和细胞色素Ｐ4502C9基因（CYP2C9）两个基因位点，它们编码基因有较多的遗传多态性，主要影响华法林的代谢，在华法林剂量的个体差异中起到关键的作用，两种基因代谢类型不同的患者达到相同的抗凝效果所需华法林剂量在不同个体间相差可达２0倍。

因此，CYP2C9和VKORC1基因变异的个体在接受华法林治疗时对剂量的需求低，服用华法林后达到稳态浓度的时间比较长，在治疗初期有更高的出血危险性。

通过药物基因组检测出华法林基因位点酶代谢能
力，可以帮助医生准确预测患者的华法林维持剂量，
可最大限度地减少基因多态性对首次达到治疗INR
值的时间以及达到稳定剂量的时间的影响，减少由
于过度抗凝引起的岀血危险，从而实现安全用药。

药物基因组检测可以向临床提供个性化保健、个性化用药以及个性化体检等进行指导服务，通过基因检测可明确地指导医师为患者正确选用药物与剂量，既提高了疗效又避免了药物对人体的伤害。

另一方面，通过基因检测还可在疾病发生之前的几年甚至几十年即开始进行准确的预防，而不是目前的盲目保健，包括通过调整膳食营养、改变生活方式、增加体检频度、接受早期诊治等多种方法，有效地规避导致疾病发生的环境因素。

真正实现从 20 世纪 1 个药( 剂量) 适用于大家( one drug fits all) 的撒大网方式，转变到21世纪的哪个药(剂量) 适用于你( is this drug fits you?) 的量体裁衣的个体化给药( personalized therapy) 的方式。