第六章 胆碱受体激动药(六版-2007)

一、易逆性抗胆碱酯酶药 （一）易逆性抗 AChE 药的一般特性 药理作用】 【药理作用】 可引起结膜充血、缩瞳、 1．眼：可引起结膜充血、缩瞳、降 低眼内压和调节痉挛等作用。 低眼内压和调节痉挛等作用。 （1）结膜充血； 结膜充血； （2）缩瞳、调节痉挛，使视力调节 缩瞳、调节痉挛， 在近视状态： 在近视状态：使位于虹膜边缘 的瞳孔括约肌和睫状肌收缩 → 引起效应。 引起效应。
2．虹膜炎：与扩瞳药 (阿托品等) 交替使 虹膜炎： 阿托品等) 防止虹膜与晶状体粘连。 用，防止虹膜与晶状体粘连。 3．口腔干燥：po。 口腔干燥：po。 4．胆碱 R 阻断药 (阿托品等) 中毒 阿托品等) 需全身应用。 需全身应用。 不良反应】 症状， 【不良反应】 过量 → M-R (+) 症状，可 用阿托品对症处理。 用阿托品对症处理。 其他生物碱类药： 其他生物碱类药：毒蕈碱 (muscarine) 和槟榔碱 (arecoline) 等。 第二节 N 胆碱受体激动药
加兰他敏 (galanthamine) 是一种生物碱， 是一种生物碱，其作用与新斯的明 类似，可用于重症肌无力、 类似，可用于重症肌无力、脊髓灰白质 炎后遗症等的治疗， 炎后遗症等的治疗，也可用于治疗竞争 性神经肌肉阻滞药过量中毒。 性神经肌肉阻滞药过量中毒。 地美溴铵 (demecarium bromide) 的作用时间较长， 抗 AChE 的作用时间较长，主要用 于青光眼的治疗。 于青光眼的治疗。适用于治疗无晶状体 畸形的开角型青光眼及对其他药物无效 的病人。 的病人。
（二）常用易逆性抗 AChE 药 新斯的明 (neostigmine) po 吸收少而不规则，不易进入 CNS。 吸收少而不规则， CNS。 药理作用】 【药理作用】 能可逆性抑制 AChE →ACh ↑ → M、N 样作用。 样作用。 作用强度：(+) 骨骼肌 > 胃肠道、膀 作用强度： 胃肠道、 心血管、腺体、 胱平滑肌 > 心血管、腺体、眼和支气管 平滑肌。 平滑肌。 对骨骼肌的作用机制： AChE、 对骨骼肌的作用机制：(-) AChE、 R)。 直接 (+) Nm –R (N2 -R)。
第一节 M 胆碱受体激动药
一、胆碱酯类：主要有乙酰胆碱、醋甲胆 胆碱酯类：主要有乙酰胆碱、 卡巴胆碱、氯贝胆碱等。 碱、卡巴胆碱、氯贝胆碱等。 乙酰胆碱 (acetylcholine，ACh)
【药理作用与机制】 药理作用与机制】 总的作用： 样效应。 总的作用：M 样效应和 N 样效应。 1．心血管系统 （1）血管扩张：激动血管内皮细胞 血管扩张： M3-R → EDRF (NO) → 临近平 滑肌细胞松弛。 滑肌细胞松弛。 （2）心脏抑制：减慢心率；减慢房室 心脏抑制：减慢心率； 结和蒲肯耶纤维传导；减弱心肌收缩力。 结和蒲肯耶纤维传导；减弱心肌收缩力。 （3）缩短心房不应期
【体内过程】 体内过程】 po 吸收差，t ½ 很短，需大剂量 iv 吸收差， 很短， 才出现药理作用。 才出现药理作用。 【应 用】 因作用广泛，选择性差， 因作用广泛，选择性差，无临床使 用价值，仅用于动物实验。 用价值，仅用于动物实验。 其他胆碱酯类药 醋甲胆碱 (methacholine) 卡巴胆碱 (carbachol) 氯贝胆碱 (bethanechol chloride) 等。
【临床应用】 临床应用】 1．重症肌无力 (myasthenia gravis) 是一种自身免疫性疾病， 是一种自身免疫性疾病，特点是 ACh- 数目↓ ACh-R 数目↓。而 ACh 的量基本正常。 的量基本正常。 2．腹气胀和尿潴留 以新斯的明疗效较好。 以新斯的明疗效较好。 3．青光眼 以毒扁豆碱和地美溴铵较为多用。 以毒扁豆碱和地美溴铵较为多用。
4．其他作用 ① 腺体 M-R (+) → 汗腺、唾液腺、支气 汗腺、唾液腺、 管腺体、泪腺、胃腺、 管腺体、泪腺、胃腺、小肠及胰腺腺 泡等分泌↑ 泡等分泌↑。 ② 支气管和输尿管平滑肌纤维收缩， 支气管和输尿管平滑肌纤维收缩， 输尿管平滑肌蠕动↑ 输尿管平滑肌蠕动↑。 ③ 心血管系统主要以抑制为主。 心血管系统主要以抑制为主。
胆碱酯酶水解乙酰胆碱碱过程的示意图
第二节
抗胆碱酯酶药
(anticholinesterase drugs) 抗胆碱酯酶药： 抗胆碱酯酶药：此类药物与 AChE 结合较牢固， 结合较牢固，水解较慢 → AChE (-) → ACh ↑→ 产生拟胆碱作用。 产生拟胆碱作用。 引起的效应总趋势是 M 和 N 样作 但不同药物有差异。 用，但不同药物有差异。 分为：易逆性、难逆性两类。 分为：易逆性、难逆性两类。
（3）降低眼内压 缩瞳→房水回流↑→ 眼内压下降。 缩瞳→房水回流↑→ 眼内压下降。 2．胃肠道： 不同药物对胃肠道平滑 胃肠道： 肌的作用有差异。 肌的作用有差异。 3．骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗 AChE 药 → 抑制骨 骼肌神经肌肉接头 AChE → 拟胆碱作 骨骼肌收缩。 用 → 骨骼肌收缩。 新斯的明还具有直接兴奋骨骼肌作用. 新斯的明还具有直接兴奋骨骼肌作用.
【临床应用】 临床应用】 1．重症肌无力 除严重和紧急情况外， 给药。 除严重和紧急情况外，均 po 给药。 过量→ 胆碱能危象)→肌无力加重 肌无力加重。 过量→抑制 (胆碱能危象)→肌无力加重。 2．术后腹气胀和尿潴留 3．阵发性室上性心动过速 4．竞争性神经肌肉阻滞药 (如筒箭 毒碱) 和阿托品过量时解毒。 毒碱) 和阿托品过量时解毒。 禁用于机械性肠梗阻或泌尿道 梗阻、哮喘的患者。 梗阻、哮喘的患者。
ACh-R 包括 毒蕈碱型胆碱 R (muscarine receptor，M 胆碱 R) 和烟 碱型胆碱 R (nicotine receptor，N 胆 碱 R)。 M 胆碱 R 分布于副交感神经节 后纤维支配的源自文库应器细胞； 后纤维支配的效应器细胞；N 胆碱 R 分布于神经肌肉接头和自主神经节。 分布于神经肌肉接头和自主神经节。
二、生物碱类 (pilocarpine，匹鲁卡品) 毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品) 药理作用与机制】 【药理作用与机制】 对眼和腺体作用明显。 直接 (+) M-R，对眼和腺体作用明显。 1．眼：滴眼后可引起缩瞳、降低眼内压 滴眼后可引起缩瞳、 和调节痉挛等作用。 和调节痉挛等作用。 （1）缩瞳：瞳孔括约肌上 M-R→缩瞳。 缩瞳： R→缩瞳 缩瞳。 （2）降低眼内压 虹膜向中心拉动→ 缩瞳 → 虹膜向中心拉动→ 虹膜根 部变薄 → 前房角间隙扩大 → 房水回 眼内压降低。 流↑ → 眼内压降低。
M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用 胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用 上：胆碱受体阻断药的作用 下：胆碱受体激动药的 作用，箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松弛的方向 作用，
【临床应用】 主要局部应用 临床应用】 1．青光眼 （1）闭角型青光眼 (angle clos glaucoma) 低浓度滴眼有效， 低浓度滴眼有效，高浓度反而加重 症状。 症状。 （2）开角型青光眼 (open angle glaucoma， glaucoma， 单纯性青光眼) 单纯性青光眼) 早期有一定疗效。 早期有一定疗效。常用 1%-2% 毛 果芸香碱滴眼，易透过角膜，作用较快， 果芸香碱滴眼，易透过角膜，作用较快， 用时压迫内眦。 可持续 4-8 h；用时压迫内眦。
（3）调节痉挛：睫状肌 M-R (+) → 睫 调节痉挛： 状肌的环状肌收缩→ 状肌的环状肌收缩→ 悬韧带松弛 → 晶状体变凸 → 屈光度↑ → 视 屈光度↑ 近物清楚，视远物模糊。 近物清楚，视远物模糊。 2．腺体：M-R (+) → 汗腺、唾液腺分泌 腺体： 汗腺、 明显↑ 其他腺体分泌 分泌↑ 明显↑，其他腺体分泌↑。 3．平滑肌：支气管、子宫及胃肠道平滑 平滑肌：支气管、 收缩。 肌收缩。
吡斯的明 (pyridostigmine) 作用稍弱，起效缓慢，维持时间较长。 作用稍弱，起效缓慢，维持时间较长。 依酚氯铵 (Edrophonium chloride) 作用快、短暂。 作用快、短暂。 安贝氯铵 (Ambenonium Chloride) 其作用与新斯的明类似，但较持久； 其作用与新斯的明类似，但较持久； 主要用于重症肌无力的治疗， 主要用于重症肌无力的治疗，尤其是不 能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。 能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。
毒扁豆碱 (physostigmine，eserine) 作用与新斯的明相似， 作用与新斯的明相似，但无直接兴 奋作用，易进入中枢。 奋作用，易进入中枢。 全身应用时不良反应较显著， 全身应用时不良反应较显著，现主 要局部用于治疗青光眼。 要局部用于治疗青光眼。 眼部作用与毛果芸香碱相似， 眼部作用与毛果芸香碱相似，但较 强而持久。起效快、刺激性较强。 强而持久。起效快、刺激性较强。可引 起头痛。用时应压迫内眦。 起头痛。用时应压迫内眦。
二、难逆性抗 AChE 药 - 有机磷酸酯类 有机磷酸酯类与 AChE 共价结合 → 难水解的磷酰化 AChE → AChE 失去水 解 ACh 的能力 →造成体内 ACh 大量积 (M、 样效应) 聚 → 一系列中毒症状 (M、N 样效应)。 若不及时抢救， 若不及时抢救，AChE 可在几分钟 老化” 或几小时内 “老化”。
2．胃肠道：(+)，增加其收缩幅度和张 胃肠道：(+)， 恶心、 力，增加其蠕动和分泌 → 恶心、 腹痛、排便等。 腹痛、排便等。 3．泌尿道： 增加泌尿道平滑肌的蠕动 泌尿道： 膀胱排空。 和膀胱逼尿肌的收缩 → 膀胱排空。
4．其他 （1）腺体：分泌增加 (泪腺、气管和支 腺体： 泪腺、 气管腺体、唾液腺、 气管腺体、唾液腺、消化道腺体 和汗腺等) 和汗腺等)； （2）支气管平滑肌收缩，并可兴奋颈 支气管平滑肌收缩， 动脉窦和主动脉弓的化学感受器； 动脉窦和主动脉弓的化学感受器； （3）瞳孔收缩，调节近视； 瞳孔收缩，调节近视； （4）骨骼肌收缩。 骨骼肌收缩。
有机磷酸酯类中毒表现
急性中毒： 急性中毒：ACh 堆积 → M、N 样效应 症状。 及 CNS 症状。 慢性中毒： 活性持续降低， 慢性中毒：血中 AChE 活性持续降低， 临床体征为神经衰弱症侯 腹胀、多汗等。 群、腹胀、多汗等。 迅速消除毒物、 中毒的防治 → 迅速消除毒物、尽快用 解毒药物 (阿托品 + AChE 复活剂 。 复活剂)。 阿托品
4．竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒 主要用新斯的明、 主要用新斯的明、依酚氯铵和加兰 他敏治疗。 他敏治疗。 5．阿尔茨海默病 (Alzheimer disease) 【不良反应】 不良反应】 副作用较小, 过量→ 副作用较小, 过量→胆碱能神经过度 (+) → 症状。M-R (+) 可用阿托品对抗。 症状。 可用阿托品对抗。 中毒死亡原因是呼吸衰竭或心脏停搏。 中毒死亡原因是呼吸衰竭或心脏停搏。
房水出路（箭头示房水回流方向） 房水出路（箭头示房水回流方向）
第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
第一节 胆碱酯酶 (cholinesterase) (acetylcholin它包括乙酰胆碱酯 (acetylcholinesterase， esterase，AChE) 和假性胆碱酯酶 (pseudocholinesterase)。 (pseudocholinesterase)。 AChE 又称真性胆碱酯酶，主要 又称真性胆碱酯酶， 存在于胆碱能神经末梢突触间隙； 存在于胆碱能神经末梢突触间隙；而 特异性低， 假性胆碱酯酶对 ACh 特异性低，对终 的作用并不重要。 止体内 ACh 的作用并不重要。
第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists)
胆碱激动药亦称拟胆碱药 (cholinomimetics)，可激动胆碱 R，在 可激动胆碱 在 效应器上产生与 ACh 类似的作用。 类似的作用。 ACh 是中枢和外周 NS 的内源 性递质；其主要释放部位：在神经突 性递质；其主要释放部位： 触和神经效应器接头处。 触和神经效应器接头处。 ACh 激动 ACh-R，产生广泛的 产生广泛的 效应。 效应。