(整理)培南原料药生产GMP认证可行研究报告

培南原料药生产GMP认证可研报告

第一章总论

1．1．项目名称

比阿培南原料药生产及GMP认证

1．2．项目建设单位及项目负责人

1．3．编制项目可行性报告单位及技术负责人

编制项目可行性报告单位

项目技术负责人王震

1．4．编制依据

1．5．编制范围和内容

按化工部可研报告要求内容编制。

1．6．项目建设的必要性及意义

1．7．项目产品方案及建设规模

第二章产品市场分析及建设规模

1、产品介绍

中文名称比阿培南

英文名称Biapenem

化学名(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-carboxy-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2 .0]hept-2-ene-3-yl]thio-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-4-ium inner salt 分子式 C15H18N4O4S

分子量350.41

CAS 120410-24-4

结构式

制剂粉针剂

规格150mg/支、300mg/支

原研单位日本Lederle公司，美国氰胺公司

类别化学药品3.1类

【适应症】碳青霉烯类抗生素，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎

【知识产权状况】专利及行政保护检索表明，在我国开发本品不存在专利问题。

2、随着细菌耐药性问题的日益严重，近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。碳青霉烯类抗生素药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。一些疗效好而又副作用小的研究品种不断涌现，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem) 以及帕尼培南(panipenem) 等，经临床应用证明这些药物对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。比阿培南（Biapenem）是最新一个注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。比阿培南对革兰阳性菌(G+)、革兰阴性菌(G-) （包括耐药的绿脓杆菌）、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较亚胺培南强。与其他已上市的碳青霉烯类品种相比，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药、并且无中枢神经系统毒性、不会诱发癫痫发作的特点，且能用于细菌性脑膜炎的治疗。本品最显著的特点是在

2-位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯，构效关系表明，其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。与已有的碳青霉烯类抗生素（如依米培南）、其他抗生素相比，它具有下列优点： 1、临床疗效高，有效率为88.9~93.3%。高龄者的有效率为89.9%（196/218），相比于非高龄者的有效率89.0%（178/200）并不逊色，不同症状程度中的有效率分别为，轻症97.0%（32/33），中等症88.0% （176/200），重症86.8%（46/53）。 2、比已有的羧卞青霉素类药物抗菌力高。对于绿脓菌的单独或复合菌感染例的临床效果为85.5% （47/55），细菌学效果为72.7%（40/55），这一结果与文献比较反映了比羧卞青霉素类抗菌药强的抗菌力，杀菌力及体内的优良效果，本制剂的非临床特性在临床上得到反映，对于绿脓菌引起的呼吸道感染症、尿路感染症等临床上最难进行治疗的疾病，可考虑本制剂为必须抗菌药。 3、对于其他制剂（含羧卞青霉素类抗菌药）无效或效果不充分的病例，临床效果为88.8% （103/116）。 4、由肾功能相关的临床检查值异常变动的评价结果看，肾毒性较低，副作用发现率与其他羧卞青霉素类抗菌药程度相同，未见特异现象，没有痉挛出现。这些优点可以推测是由本制剂各种优良的药理作用综合作用的结果，特别是比阿培南可以不与DHP-I的安定剂或肾毒性减轻剂并用，具有比已有的羧卞青霉素类抗菌药优良特性的新药物。综上所述，研究开发本品不但在临床上也具有非常重要的意义，而且具有广阔的市场前景。

3、内外有关该品的研制情况

比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本上市，商品名为オメガシン®或Omegacin®，规格0.3g/支，目前正在美国、欧州等多国进行III 期临床试验。研究结果表明，本品对G-和G+菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离1145株，其MIC90范围为0.1～3.13ug/ml,其抗菌活性比同系物亚胺培南强2倍；临床分离G+菌456株，其MIC90为0.006～3.13μg/ml，其中金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感。本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其

MIC90为1.56μg/ml。对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于亚胺培南，对非发酵G-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强2倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50＞ 2000mg/kg,狗静脉LD50＞1000 mg/kg。大鼠iv 300 或600mg/(kg*d)，为期1月或3月，未见动物死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。狗iv 30mg/ (kg*d)为期1月和20 mg/(kg*d)为期3月属于无毒性反应剂量。剂量为100～300 mg/kg 为期1月或60～ 200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便，停药后则恢复正常。急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头孢噻啶则引起肾毒性，而本品和亚胺培南在等剂量条件下则未见肾损害。经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F1 或F2代的发育和活动均未见异常。比阿培南经一般药理试验未见明显不良反应。本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。 Hikida等测定比阿培南对多种DHP-1（肾脱氢肽酶）的稳定性，结果表明，本品稳定性良好。临床应用比阿培南治疗270例对症病人的临床试验的结果如下表：表比阿培南对不同适应症的临床效果适应症有效率例数％呼吸系统感染慢性呼吸系统病的二次感染肺炎、肺化脓症 51/5558/63 92.792.1 尿路感染肾盂肾炎复杂性膀胱炎 38/4475/81 86.492.6 腹腔内感染腹膜炎 15/17 88.2 妇科感染子宫附件炎 10/10 100 合计 247/270 91.5 而在安全性评价中，2323 例进行了评价，其中57 例（2.5%）具有副作用，症状主要是：出疹（1.0%）、下痢（含软便）（0.6%）等。2,262例中出现296例（13.1%，498件）临床检査值的异常变动，主要是：ALT(GPT)上升138 例（6.2%），AST （GOT）上升88 例（4.0%），嗜酸性细胞增多75 例（3.7%）等。

4、国内有关该产品研究或生产使用情况据调研

国内尚无厂家生产上市，也未见有进口品用于临床，国外日本于2002年3月首次批准上市，按《药品注册管理办法》规定，应为新药即注册分类3 (1)项。