生物制剂药代动力学课件
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为了使药物溶解或稳定，一些药物的注射剂pH常被调 节而偏离生理条件，注射后可能析出沉淀；
以油为溶媒的溶液型注射剂，在注射部位扩散慢而少， 在肌肉内可形成贮库延缓吸收；
（三） 剂型因素
释放速率：水溶液>水混悬液>油溶液> O/W型乳剂 >W/O型乳剂>油混悬液
1.溶液型注射剂 2.混悬型注射剂 3.乳剂型注射剂 4.微粒型注射剂
避开胃肠道的影响；适用于不宜口服给药的药物 和不能口服给药的患者。
缺点：伴有注射疼痛与不适；若药物误用或注射
剂量不当，常难以纠正或弥补；不能自行注射； 成本较高。
3.皮下与皮内注射
（1）皮下注射（subcutaneous，sc）
将药物注射到疏松的皮下组织中，皮下结缔组织间 隙多，注射后药物通过结缔组织扩散进入毛细血管 吸收；吸收慢（皮下组织血管少、血流慢），适用 于需延长作用时间的药物（如胰岛素）；
快速扩散进入毛细血管。 由于空隙仅为毛细血管总面积的1%，故水溶性药物
吸收低于脂溶性药物。
3.蛋白结合
体液中的蛋白质等大分子可与药物发生可逆结合，使 扩散通过生物膜的游离药物浓度降低；
当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通过 生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。
4.溶解度
难溶性药物混悬剂肌内注射后，药物的溶解是吸收的 限速因素，药物可在注射部位缓慢溶出并吸收；
非水溶媒注射剂遇到注射局部组织液后易析出沉淀， 药物复溶的溶解度是影响其吸收的主要因素。
1.溶液型注射剂
大部分注射剂是药物的水溶液，药物以分子或离子形 式分散在水中，能与体液迅速混合并快速吸收；
混合溶媒：一些难溶性药物采用乙醇、丙二醇、甘油 和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒，注射后可能析出 沉淀，导致药物吸收缓慢、不规则或不完全；
以油为溶媒的溶液型注射剂，在注射部位扩散慢而少， 在肌肉内可形成贮库延缓吸收；
（三） 剂型因素
释放速率：水溶液>水混悬液>油溶液> O/W型乳剂 >W/O型乳剂>油混悬液
1.溶液型注射剂 2.混悬型注射剂 3.乳剂型注射剂 4.微粒型注射剂
避开胃肠道的影响；适用于不宜口服给药的药物 和不能口服给药的患者。
缺点：伴有注射疼痛与不适；若药物误用或注射
剂量不当，常难以纠正或弥补；不能自行注射； 成本较高。
3.皮下与皮内注射
（1）皮下注射（subcutaneous，sc）
将药物注射到疏松的皮下组织中，皮下结缔组织间 隙多，注射后药物通过结缔组织扩散进入毛细血管 吸收；吸收慢（皮下组织血管少、血流慢），适用 于需延长作用时间的药物（如胰岛素）；
快速扩散进入毛细血管。 由于空隙仅为毛细血管总面积的1%，故水溶性药物
吸收低于脂溶性药物。
3.蛋白结合
体液中的蛋白质等大分子可与药物发生可逆结合，使 扩散通过生物膜的游离药物浓度降低；
当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通过 生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。
4.溶解度
难溶性药物混悬剂肌内注射后，药物的溶解是吸收的 限速因素，药物可在注射部位缓慢溶出并吸收；
非水溶媒注射剂遇到注射局部组织液后易析出沉淀， 药物复溶的溶解度是影响其吸收的主要因素。
1.溶液型注射剂
大部分注射剂是药物的水溶液，药物以分子或离子形 式分散在水中，能与体液迅速混合并快速吸收；
混合溶媒：一些难溶性药物采用乙醇、丙二醇、甘油 和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒，注射后可能析出 沉淀，导致药物吸收缓慢、不规则或不完全；
生物药剂学与药代动力学
1. 生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
2. 药物动力学（Pharmacokinetics）是将动力学原理应用于药物的一门边缘学科和交叉学科，即应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物及其它外源性物质在体内动态行为的变化规律3. 吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。
4. 分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。
5. 代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。
6. 排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。
7. 转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。
8. 处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。
9. 消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。
10.首过效应(first pass effect) ：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。
11.负荷剂量：多剂量给药时第一次给药的剂量。
12.表观分布容积(aparent volume of distribution):是指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。
是描述药物在体内分布状况的重要参数。
13.肝提取率(extraction ratio,ER)：指药物在肝脏中一过性代谢比例。
14.肾清除率(renal clearance, Clr ):指肾在单位时间内完全清除所含药物的血浆体积数。
15.生物利用度(bioavailability,F)是指药物吸收进入体循环的速度与程度。
16.绝对生物利用度（absolute bioavailability，Fabs）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。
生物制剂药代动力学课件
无
可能形成抗体
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目录
Biosimilar的定义 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
• 欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar）的 定义1 指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品相似但不完全相同的 生物药品
如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex；恩利® / 益赛普
Similar ≠ Same 相似 ≠ 相同
• EMEA同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品只是 相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品 还是其生物相似性药品作出判断
1 Guideline on similar biological medicinal products. EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10 Company Logo
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生物类似物（Biosimilar）
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生物类似物（Biosimilar）
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恩利®与益赛普的不同
疗效，安全性，免疫原性不同
结果【1】 高压液相色谱（SEC-HPLC ）显示, 与恩利®相比，益赛普有高达近4.5倍的聚合体. 凝胶电泳（cSDS-PAGE）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩 利®降低近25% 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性
第二十二章 生物药剂学和药物动力学课件
• 多数药物的血药浓度与药物效应之间存 在着良好的相关性。
• 实际上，这也是实施治疗药物监测的基 础。通过治疗药物监测可了解所用剂量 的治疗水平，从而指导临床对用药剂量 进行反馈调整，使血药浓度处在有效范 围之内，以避免药物中毒或治疗无效。
量效曲线
100%
80
％
效应
20％
药物浓度对数
在药理效应强度达到20%-80%所对应的血 药浓度范围内,两者呈现良好的线性关系
谢、排泄过程。
生物药剂学
第一节 概述
第二节 药物的吸收 第三节 药物的 分布、代谢、排泄
第一节 概 述
• 生物药剂学的定义
生物药剂学是20世纪60年代发展 起来的一门药剂学的分支学科， 它是研究药物及其剂型在体内的 吸收、分布、代谢与排泄过程， 阐明药物的剂型因素、机体生物 因素和药物疗效之间相互关系的 科学。
lgClgC0
Kt 2.303
对数形式
dXu/d t ln(dXu/dt)
CC0ekt
lgClgC0
Kt 2.303
t
t
静脉注射给药血药浓度-时间曲线
半衰期t1/2求算
当ｔ＝ｔ１／２时，Ｃ＝Ｃ０／２
lgClgC0
Kt 2.303
T1 /2 ＝ 0.693/K
药物的生物半衰期与消除速度常数成反比
胃肠环境的影响
胃排空速率的影响
Title
血流速率的影响
胃肠道代谢作用的影响
其他
（二）剂型因素对药物吸收的影响
PH分配学说
1
解离度与脂溶性
2
溶出速率
3 药物在胃肠道中的稳定性
Noyes-Whitney 方程
4
第二十二章 生物药剂学与药物动力学-206页PPT文档资料
③有结构特异性，结构类似物质间有竞争抑制性。
④有部位特异性。VitB2小肠上段。 ⑤受代谢抑制剂抑制
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中药药剂学
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(三)胞饮（液滴）与吞噬（固体微粒）作用 为大分子的药物（蛋白质等）或乳糜微滴的吸
收方式： 药物—细胞膜内陷成小泡—摄于胞内—细胞侧缘排 出—基膜—淋巴管吸收 （四）离子对转运：
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主要研究内容： (1)建立药物动力学模型。
选用恰当的数学方法、解析处理实验数据（浓度） 的时间函数，测算动力学参数。 (2)研究制剂的生物利用度与生物等效性。 用于定量解释和比较制剂的内在质量。 (3)应用药物动力学参数设计给药方案。
确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等， 达到最有效的治疗作用，为临床药学工作提供科学 依据。
7、探讨生物药剂学的研究方法： 如溶出度测定方法；大鼠小肠吸收的研究方法。 CacoⅡ细胞 研究吸收。
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第二节 药物的体内过程
一、药物体内转运过程的含义 药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内
转运过程。 吸收：药物——用药部位——体循环 分布：药物——血循环——组织器管 代谢：药物—肝脏（组织）—生物转化 排泄：药物—肾脏（肝、胆）—排泄 消除：代谢与排泄 药物转运：吸收、分布、排泄 生物转化：代谢 处置：分布、代谢、排泄
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中药药剂学
*2.主动转运：（载体居间转运）
(K+Na+I+单粒，Vat B1、B2、B17氨基酸等)
1）定义：药物借助载体或酶促系统，从生物膜的低浓 度侧向高浓度侧逆向转运。
生物药剂学与药代动力学课件
油溶媒注射液药物 ③促进吸收因素：按摩，热敷，运动
生物药剂学与药代动力学
23
⑵ 剂型因素
①分子量 ②难溶性药物的溶解度 如混悬剂 ③非水溶媒注射 溶媒被吸收和药物的溶解度 ④药物与体液蛋白相结合 结合物的解离速率<药
物快于高渗溶液 ⑥非水溶媒注射剂和混合溶媒注射剂药物的溶出
生物药剂学与药代动力学
4
1 概念
➢ 药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用
➢ 剂型因素： 药物性质 药物处方 贮存条件
药物剂型 制剂工艺
➢ 生理（物）因素：种族、年龄、性别、 个体差异、疾病状态
生物药剂学与药代动力学
5
1 概念
➢吸收：药物从用药部位进入体循环的过程 ➢分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。 ➢代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。 ➢排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。 ➢消除：代谢与排泄 ➢配置 (处置)：分布与消除
➢被动扩散 大多数药物的转运方式 ✓溶解扩散 限制扩散 ✓影响吸收的因素：浓度差 扩散分子大小
电荷性质 亲脂性
➢主动转运
特点：①需载体→饱和现象；②耗能；③逆浓度梯度
转运；④结构和部位特异性→竞争转运；⑤受代谢 抑制剂影响
➢促进扩散
➢胞饮(和吞噬) 蛋白 部位特异性
生物药剂学与药代动力学
9
2 吸收
脏排泄 这主要靠结合反应
生物药剂学与药代动力学
35
五 代谢
3 药酶与酶系统
➢药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。
➢酶系统 ✓肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统） ✓非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；
线粒体酶系；血浆中酶系 ✓肠道和肠道菌丛酶系
生物药剂学与药代动力学
生物药剂学与药代动力学
23
⑵ 剂型因素
①分子量 ②难溶性药物的溶解度 如混悬剂 ③非水溶媒注射 溶媒被吸收和药物的溶解度 ④药物与体液蛋白相结合 结合物的解离速率<药
物快于高渗溶液 ⑥非水溶媒注射剂和混合溶媒注射剂药物的溶出
生物药剂学与药代动力学
4
1 概念
➢ 药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用
➢ 剂型因素： 药物性质 药物处方 贮存条件
药物剂型 制剂工艺
➢ 生理（物）因素：种族、年龄、性别、 个体差异、疾病状态
生物药剂学与药代动力学
5
1 概念
➢吸收：药物从用药部位进入体循环的过程 ➢分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。 ➢代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。 ➢排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。 ➢消除：代谢与排泄 ➢配置 (处置)：分布与消除
➢被动扩散 大多数药物的转运方式 ✓溶解扩散 限制扩散 ✓影响吸收的因素：浓度差 扩散分子大小
电荷性质 亲脂性
➢主动转运
特点：①需载体→饱和现象；②耗能；③逆浓度梯度
转运；④结构和部位特异性→竞争转运；⑤受代谢 抑制剂影响
➢促进扩散
➢胞饮(和吞噬) 蛋白 部位特异性
生物药剂学与药代动力学
9
2 吸收
脏排泄 这主要靠结合反应
生物药剂学与药代动力学
35
五 代谢
3 药酶与酶系统
➢药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。
➢酶系统 ✓肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统） ✓非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；
线粒体酶系；血浆中酶系 ✓肠道和肠道菌丛酶系
生物药剂学与药代动力学
药代动力学和生物利用度PPT课件
药代动力学和生物利用度的相互影 响决定了药物在体内的暴露程度和 作用效果，对于药物的疗效和安全 性评价具有重要意义。
药代动力学与生物利用度在药物评价中的联合应用
在药物研发过程中，药代动力学和生物利用度 的联合应用有助于全面评估药物的疗效和安全 性。
通过药代动力学研究，可以了解药物在体内的 代谢和排泄过程，预测不同个体内的药物暴露 程度，为个性化用药提供依据。
生物利用度研究可以帮助了解药物被吸收的程 度和速率，评估不同制剂或给药途径的优劣， 为药物剂型的选择和改进提供指导。
药代动力学与生物利用度在药物研发中的重要性
药代动力学与生物利用度是药物研发中不可或缺的重要环节，对于新药 的发现、开发和上市具有重要意义。
在药物研发早期阶段，药代动力学与生物利用度的研究有助于筛选和优 化候选药物，提高研发效率和成功率。
描述性统计、方差分析、回归分析
模型建立
药代动力学模型、生物利用度模型
药代动力学和生物利用度实验的挑战与解决方案
模型拟合效果不佳
增加样本量、提高实验操 作水平
实验数据波动大
挑战1
解决方案
挑战2
药代动力学和生物利用度实验的挑战与解决方案
解决方案
选择合适的模型、优化模型参数
挑战3
实验结果受个体差异影响大
药代动力学和生物 利用度PPT课件
目 录
• 药代动力学概述 • 生物利用度概述 • 药代动力学与生物利用度的关系 • 药代动力学和生物利用度的实验设计与分析方
法 • 案例分析
01
CATALOGUE
药代动力学概述
定义与概念
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的学科。
在药物上市后，药代动力学与生物利用度的研究对于药物的疗效和安全 性监测、不良反应事件的因果关系判定以及药物的再评价具有重要意义 。
药代动力学与生物利用度在药物评价中的联合应用
在药物研发过程中，药代动力学和生物利用度 的联合应用有助于全面评估药物的疗效和安全 性。
通过药代动力学研究，可以了解药物在体内的 代谢和排泄过程，预测不同个体内的药物暴露 程度，为个性化用药提供依据。
生物利用度研究可以帮助了解药物被吸收的程 度和速率，评估不同制剂或给药途径的优劣， 为药物剂型的选择和改进提供指导。
药代动力学与生物利用度在药物研发中的重要性
药代动力学与生物利用度是药物研发中不可或缺的重要环节，对于新药 的发现、开发和上市具有重要意义。
在药物研发早期阶段，药代动力学与生物利用度的研究有助于筛选和优 化候选药物，提高研发效率和成功率。
描述性统计、方差分析、回归分析
模型建立
药代动力学模型、生物利用度模型
药代动力学和生物利用度实验的挑战与解决方案
模型拟合效果不佳
增加样本量、提高实验操 作水平
实验数据波动大
挑战1
解决方案
挑战2
药代动力学和生物利用度实验的挑战与解决方案
解决方案
选择合适的模型、优化模型参数
挑战3
实验结果受个体差异影响大
药代动力学和生物 利用度PPT课件
目 录
• 药代动力学概述 • 生物利用度概述 • 药代动力学与生物利用度的关系 • 药代动力学和生物利用度的实验设计与分析方
法 • 案例分析
01
CATALOGUE
药代动力学概述
定义与概念
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的学科。
在药物上市后，药代动力学与生物利用度的研究对于药物的疗效和安全 性监测、不良反应事件的因果关系判定以及药物的再评价具有重要意义 。
药理学 药物代谢动力学ppt课件
34
血脑屏障 (Bloodbrain barrier, BBB)
脑组织内的毛细血 管内皮细胞紧密相 连，内皮细胞之间 无间隙，且毛细血 管外表面几乎均为 星形胶质细胞包围 ，这种特殊结构形 成了血浆与脑脊液 之间的屏障。
35
36
37
四、生物转化/代谢 （ biotransformation/ metabolism）
30
1、药物与血浆蛋白结合
D:游离型药物, DP:结合型药物,PT:血浆蛋白总量,KD:解离常31数
2、体液PH影响
碱化尿液排酸药，酸化尿液排碱药。 细胞内液（PH=7.0），细胞外液 （PH=7.4）→故弱酸药在细胞外浓 度高，而弱碱性在细胞内高。
32
3、血流量与膜的通透性
器官血流量 再分布：早期心、脑、肾，后期脂肪、皮
61
生物利用度 （bioavailability）
绝对生物利用度：把静脉注射和血管外途径 给药时的AUC值进行比较： F= AUCev/AUCiv×100%
相对生物利用度：在同一给药途径下，对不 同制剂进行比较： F=AUC受试制剂/AUC标准制剂×100%
62
第三节 药物消除动力学
药物消除动力学过程是指进人血液循环的 药物由于分布、代谢和排泄，使其血药浓度 不断衰减的过程。
物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿 中离子化，阻止药物重吸收。
50
二）胆汁排泄
由胆汁排入十二指肠的药物有的直接随粪 便排出，但较多的药物可由小肠上皮吸收， 并经肝脏重新进入全身循环，这种肝脏、 胆汁间、小肠的循环称为肝肠循环 （hepatoenteral circulation）。 意义：肝肠循环能延长药物的作用时间， 如洋地黄毒苷。洋地黄中毒，消胆胺可加 速其排泄。
血脑屏障 (Bloodbrain barrier, BBB)
脑组织内的毛细血 管内皮细胞紧密相 连，内皮细胞之间 无间隙，且毛细血 管外表面几乎均为 星形胶质细胞包围 ，这种特殊结构形 成了血浆与脑脊液 之间的屏障。
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四、生物转化/代谢 （ biotransformation/ metabolism）
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1、药物与血浆蛋白结合
D:游离型药物, DP:结合型药物,PT:血浆蛋白总量,KD:解离常31数
2、体液PH影响
碱化尿液排酸药，酸化尿液排碱药。 细胞内液（PH=7.0），细胞外液 （PH=7.4）→故弱酸药在细胞外浓 度高，而弱碱性在细胞内高。
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3、血流量与膜的通透性
器官血流量 再分布：早期心、脑、肾，后期脂肪、皮
61
生物利用度 （bioavailability）
绝对生物利用度：把静脉注射和血管外途径 给药时的AUC值进行比较： F= AUCev/AUCiv×100%
相对生物利用度：在同一给药途径下，对不 同制剂进行比较： F=AUC受试制剂/AUC标准制剂×100%
62
第三节 药物消除动力学
药物消除动力学过程是指进人血液循环的 药物由于分布、代谢和排泄，使其血药浓度 不断衰减的过程。
物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿 中离子化，阻止药物重吸收。
50
二）胆汁排泄
由胆汁排入十二指肠的药物有的直接随粪 便排出，但较多的药物可由小肠上皮吸收， 并经肝脏重新进入全身循环，这种肝脏、 胆汁间、小肠的循环称为肝肠循环 （hepatoenteral circulation）。 意义：肝肠循环能延长药物的作用时间， 如洋地黄毒苷。洋地黄中毒，消胆胺可加 速其排泄。
生物技术药物的药代动力学特点及检测课件
生物技术药物的药代动力学特点及检测
12
Plasma bioavailability of therapeutic peptides versus MW after pulmonary
administration
生物技术药物的药代动力学特点及检测
13
Oral administration
Generally not therapeutically active; Factors for lack of systemic bioavailability:
Peroral administration 经皮给药(Transdermal administration); 其他给药途径: 结肠、回肠、子宫、阴道、颊、
眼睛等。
生物技术药物的药代动力学特点及检测
8
IM 和SC给药生物利用度
IM Administration
Drug
Bioavailability (%)
生物技术药物的药代动力学特点及检测
7
蛋白肽类药物吸收
非肠道给药( Parenteral Route)：IV>M＝SC＝ IP>鼻腔>肺>直肠>回肠>阴道>颊>口服
鼻腔给药(Intranasal administration);
Inhale administration; 口服给药(Oral administration )
中央室（Vc):3-8 L=plasma volume和平衡室 (Vss):14-20 L<2x中央室;
蛋白结合: reduce clearance;
Site-specific and target-oriented receptor mediated uptake
药代动力学 ppt课件
残差法
Ba
b
消除相（b相） t
药物
中央室 Xc，Vc
Ke(k10)
k12
k21
周边室 Xp。Vp
dXc dt =-(k12+k10)Xc+k21Xp dXp dt =k12Xc- k21Xp 经拉普拉斯转换
Ct=A e- a t + B e- b t
计算药代动力学参数的程序
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等
EH<0.3 低肝摄取药物
ppt课件
18
肝血流、药物的肝摄取ppt课比件 与药物肝清除率的关系19
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：
CLH
Q
fu
(Q
CLint fu CLint )
式1
Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、
CLint为内在清除率（intrinsic clearance）
一、药效学模型
优点:该能够预报最大效应的20%~80%之间的药 效强度
缺点：不能预报药物的基础效应和最大效应
ppt课件
34
二．血药浓度-效应曲线的类型
1．血药浓度—效应的同步变化 效应室就在血液室
图3-15.血药浓度/效应-时间形曲线（a）
和效应-浓度关系（pbp）t课件
35
2．药物效应滞后血药浓度变化
3,异速增大方程对预测解剖和重量功能 的参数结果较理想,但不能预测蛋白结合 及代谢转化过程的参数
如预测安替比林的清除率仅为其他外展 数据的1/7
ppt课件
29
预测方法 前提条件
1，每个种属的PK均为一级动力学过程
生物制剂药代动力学
理论上药物均匀分布所占有的体液容积
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利®®说明书
恩利 在滑膜液中的浓度
恩利®在滑膜液中的浓度(ng/mL)
患者编号 恩利®治疗 第5周滑膜液 第5周血浆
®
10020-0009
10020-0016 10020-0019
与 TNF 结 合 ， 阻 止 其 与 细胞表面 受体结合 ，减 轻炎症反应
恩利®®
TNF 恩利®® 可溶性TNF
免疫细胞
恩利®说明书
肿瘤坏死因子- α
肿瘤坏死因子(TNF)
TNF在RA中的作用机制及影响
肿瘤坏死因子(TNF)-α是一个关 键的炎症细胞因子，参与免疫 系统的发展和维持，与许多疾 病如类风湿关节炎、强直性脊 柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有 重要关系
生产过程
培育过程
纯化过程
结构分析 氧聚糖含量 不同等 药代/清除Leabharlann 不同细胞系不同血清不同
杂质不同
免疫原性
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不同的杂质
免疫原性
1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
目录
• 生物制剂的特点 • 生物相似物
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性 定量存在困难或者需要大量分析方法 定性和定量存在挑战 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染 可能形成抗体
物理和化学性质 活性 杂质 生物污染物 免疫原性
目录
• 生物制剂的特点 • 生物相似物
• 恩利®的生产工艺 • 恩利®的药代动力学 • 恩利®的储存及冷链运输
1. Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 2. 恩利®®说明书
恩利 在滑膜液中的浓度
恩利®在滑膜液中的浓度(ng/mL)
患者编号 恩利®治疗 第5周滑膜液 第5周血浆
®
10020-0009
10020-0016 10020-0019
与 TNF 结 合 ， 阻 止 其 与 细胞表面 受体结合 ，减 轻炎症反应
恩利®®
TNF 恩利®® 可溶性TNF
免疫细胞
恩利®说明书
肿瘤坏死因子- α
肿瘤坏死因子(TNF)
TNF在RA中的作用机制及影响
肿瘤坏死因子(TNF)-α是一个关 键的炎症细胞因子，参与免疫 系统的发展和维持，与许多疾 病如类风湿关节炎、强直性脊 柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有 重要关系
生产过程
培育过程
纯化过程
结构分析 氧聚糖含量 不同等 药代/清除Leabharlann 不同细胞系不同血清不同
杂质不同
免疫原性
Company Logo
不同的杂质
免疫原性
1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
目录
• 生物制剂的特点 • 生物相似物
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性 定量存在困难或者需要大量分析方法 定性和定量存在挑战 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染 可能形成抗体
物理和化学性质 活性 杂质 生物污染物 免疫原性
目录
• 生物制剂的特点 • 生物相似物
• 恩利®的生产工艺 • 恩利®的药代动力学 • 恩利®的储存及冷链运输
生物药剂学与药物动力学ppt课件
各种给药途径的药物体内过程
各种剂型的体内过程
胆汁
崩解—分散—溶解
肝
作用部位
血液
肾
片 剂
胶 囊 剂
颗粒 剂
散栓 剂 溶液剂 剂
舌 下 片
吸入 剂
静 注
组织
粪
尿
便
肌透 排
排
注皮 泄
泄
机体对药物的处置过程
药物制剂
外周室(组织) 组织储存
崩解或释放
分布 作用部位
药物颗粒
中央室
(血液)
溶解
体外
胃肠道 肝 游离型 蛋白结合型
3、剂型因素
• 药物的化学性质 • 药物和剂型的物理性质 • 剂型、用药方法 • 辅料的性质、用量 • 处方中药物的配伍、相互作用 • 制剂工艺、操作条件、贮存条件
二、药物的体内过程
1、吸收(absorption)速度、量
药物从用药部位进入体循环的过程
2、分布(distribution)
药物进入体循环后向各组织、器官或 者体液转运的过程
及糖类物质分布不对称。
3.膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某
些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。
(三)膜转运途径
1.细胞通道转运 (transcellular pathway):
-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用， 穿过细胞而被吸收的过程。 -这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道， 是多数药物吸收的主要途径。
5、基因给药
6、药物对映体的生物药剂学研究
对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不 同
药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一 对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合， 导致其体内过程发生改变
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? 生物类似物（Biosimilar ）的概念不同于化学仿制药（ Generic drug ）
生产方式
分子结构 鉴定方法 给药方式 制造工艺 安全性
Company Logo
Generic drug 化学合成
小分子，结构简单 分子光谱测定法 大多数为口服 很容易再生产 缺乏靶向特异性，导 致较高的毒性反应
指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品 相似但不完全相同的 生物药品
如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex ；恩利? / 益赛普
Similar ≠ Same 相似 ≠ 相同
? EMEA同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品 只是 相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品 还是其生物相似性药品作出判断
? 灭菌过程 ? 注册法规中关于流程的要求
6
生物制品
生产工艺
小分子药物
预期合成
生物药品
细微变化均可影响 生物系统
物理和化学性质
结构简单，定性相对简 单、规范明确
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性
活性 杂质 生物污染物 免疫原性
一般定义明确
定量存在困难或者需要大量分析方法
?计算机作境控制
– pH – 温度 – 营养剂
- pO2 - pCO2 -排污
?无菌环境且无致热原
?满足每个活细胞的生理需要
?国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模 在2000~10000L，高的甚至达100000L；而 国内大部分还停留在50-100升的实验室规 模，无法达到正式生产的要求。国内恩利 类似物的生产企业构建了500L试生产线、 750L生产线。
- 13 -
生物类似物（Biosimilar）
14
15
15
AAPS National Biotechnology Conference June 2009
恩利? 与益赛普的不同
疗效，安全性，免疫原性不同
结果 【1】 高压液相色谱（ SEC-HPLC ）显示 , 与恩利 ? 相比，益赛普有高达近 4.5倍的聚合体 . 凝胶电泳（ cSDS-PAGE ）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩 利? 降低近 25% 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性
Biosimilar 活有机体, 酵母菌, 细菌或动物细胞，所 以具有异质性 大分子，复杂的三维结构 综合的物理化学分析和生物测定 非口服给药(IV, SC 和 IM) 对生产工艺，温度，生产条件等要求高 具有免疫原性
10
生物类似物（Biosimilar）
11
生物类似物（Biosimilar）
12
生物制剂药代动力学及疗效安全性介绍
东南大学附属中大医院风湿免疫科 王美美
1
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物类似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
2
生物制剂的特点
?生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系统生产 ?传统的制药产品则多为小分子的化学物 ?生物制剂比传统化学药品更具有靶向性 ?生物制剂比小分子化学物要复杂的多
1 Guideline on similar biological medicinal products.
EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10
9
Company Logo
Biosimilar ≠ Generic drug
? 生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因 素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。
19
19
先进、严格的生产及质量监控
每一批恩利均需要： 43天的制造过程； 经过16个实验室，31道抽检程序！
20
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
17
从DNA到恩利? ——恩利? 的生产流程
细胞库 细胞培养
不同介质，反应器培养环境
提纯
配方
不同细胞
基因相同但 载体不同
不同操作、洗 脱条件
不同方法、试剂、 参考标准
18
依那西普 (恩利)的生产
?数以万升的生物反应器
? 蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗 效，安全性，免疫原性方面的显著差异
如：
再如：
红细胞生成素相似物因免
疫原性差异曾导致严重不
良反应
Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact
C254H377O75N65S6
MTX: C20H17O5N7
质重量约5000D ? 依那西普重量是约 150,000道尔顿
理化特征
氨基酸 平A4 均分子量
依那西普
934 150 kD
胰岛素
50
5kD
5
生物制剂生产工艺的成功因素
? 生产一个质量恒定的产品重要因素：
– 需要一个敏感的活性系统 – 复杂的分子结构 – 中间产物的不稳定性
3
常用的生物制剂生产系统及使用比例
恩利 ? —仓 鼠细胞
酵母
动物细胞
转基因动物
细菌细胞
转基因植物
4
生物技术药物制剂与化学药品比较复杂
Etanercept (Enbrel)
? 小分子药物的平均重
量是约500道尔顿
? 类似胰岛素样的蛋白
Insulin
C2224H3472O701S36 Etanercept (Enbrel)
生产过程
细胞系不同
培育过程
血清不同
纯化过程
杂质不同
结构分析
氧聚糖含量 不同等
免疫原性
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不同的杂质
免疫原性
1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
药代/清除率不同
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目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
具有明确的标准和规范
定性和定量存在挑战
无作为业内实行的标准 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染
无
可能形成抗体
7
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
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Biosimilar的定义
? 欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar ）的 定义1
生产方式
分子结构 鉴定方法 给药方式 制造工艺 安全性
Company Logo
Generic drug 化学合成
小分子，结构简单 分子光谱测定法 大多数为口服 很容易再生产 缺乏靶向特异性，导 致较高的毒性反应
指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品 相似但不完全相同的 生物药品
如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex ；恩利? / 益赛普
Similar ≠ Same 相似 ≠ 相同
? EMEA同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品 只是 相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品 还是其生物相似性药品作出判断
? 灭菌过程 ? 注册法规中关于流程的要求
6
生物制品
生产工艺
小分子药物
预期合成
生物药品
细微变化均可影响 生物系统
物理和化学性质
结构简单，定性相对简 单、规范明确
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性
活性 杂质 生物污染物 免疫原性
一般定义明确
定量存在困难或者需要大量分析方法
?计算机作境控制
– pH – 温度 – 营养剂
- pO2 - pCO2 -排污
?无菌环境且无致热原
?满足每个活细胞的生理需要
?国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模 在2000~10000L，高的甚至达100000L；而 国内大部分还停留在50-100升的实验室规 模，无法达到正式生产的要求。国内恩利 类似物的生产企业构建了500L试生产线、 750L生产线。
- 13 -
生物类似物（Biosimilar）
14
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AAPS National Biotechnology Conference June 2009
恩利? 与益赛普的不同
疗效，安全性，免疫原性不同
结果 【1】 高压液相色谱（ SEC-HPLC ）显示 , 与恩利 ? 相比，益赛普有高达近 4.5倍的聚合体 . 凝胶电泳（ cSDS-PAGE ）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩 利? 降低近 25% 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性
Biosimilar 活有机体, 酵母菌, 细菌或动物细胞，所 以具有异质性 大分子，复杂的三维结构 综合的物理化学分析和生物测定 非口服给药(IV, SC 和 IM) 对生产工艺，温度，生产条件等要求高 具有免疫原性
10
生物类似物（Biosimilar）
11
生物类似物（Biosimilar）
12
生物制剂药代动力学及疗效安全性介绍
东南大学附属中大医院风湿免疫科 王美美
1
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物类似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
2
生物制剂的特点
?生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系统生产 ?传统的制药产品则多为小分子的化学物 ?生物制剂比传统化学药品更具有靶向性 ?生物制剂比小分子化学物要复杂的多
1 Guideline on similar biological medicinal products.
EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10
9
Company Logo
Biosimilar ≠ Generic drug
? 生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因 素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。
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19
先进、严格的生产及质量监控
每一批恩利均需要： 43天的制造过程； 经过16个实验室，31道抽检程序！
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目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
3
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从DNA到恩利? ——恩利? 的生产流程
细胞库 细胞培养
不同介质，反应器培养环境
提纯
配方
不同细胞
基因相同但 载体不同
不同操作、洗 脱条件
不同方法、试剂、 参考标准
18
依那西普 (恩利)的生产
?数以万升的生物反应器
? 蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗 效，安全性，免疫原性方面的显著差异
如：
再如：
红细胞生成素相似物因免
疫原性差异曾导致严重不
良反应
Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact
C254H377O75N65S6
MTX: C20H17O5N7
质重量约5000D ? 依那西普重量是约 150,000道尔顿
理化特征
氨基酸 平A4 均分子量
依那西普
934 150 kD
胰岛素
50
5kD
5
生物制剂生产工艺的成功因素
? 生产一个质量恒定的产品重要因素：
– 需要一个敏感的活性系统 – 复杂的分子结构 – 中间产物的不稳定性
3
常用的生物制剂生产系统及使用比例
恩利 ? —仓 鼠细胞
酵母
动物细胞
转基因动物
细菌细胞
转基因植物
4
生物技术药物制剂与化学药品比较复杂
Etanercept (Enbrel)
? 小分子药物的平均重
量是约500道尔顿
? 类似胰岛素样的蛋白
Insulin
C2224H3472O701S36 Etanercept (Enbrel)
生产过程
细胞系不同
培育过程
血清不同
纯化过程
杂质不同
结构分析
氧聚糖含量 不同等
免疫原性
Company Logo
不同的杂质
免疫原性
1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
药代/清除率不同
16
目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
具有明确的标准和规范
定性和定量存在挑战
无作为业内实行的标准 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染
无
可能形成抗体
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目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
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Biosimilar的定义
? 欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar ）的 定义1