生物制剂药代动力学课件

?计算机作环境控制
– pH – 温度 – 营养剂
- pO2 - pCO2 -排污
?无菌环境且无致热原
?满足每个活细胞的生理需要
?国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模 在2000~10000L，高的甚至达100000L；而 国内大部分还停留在50-100升的实验室规 模，无法达到正式生产的要求。国内恩利 类似物的生产企业构建了500L试生产线、 750L生产线。
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常用的生物制剂生产系统及使用比例
恩利 ? —仓 鼠细胞
酵母
动物细胞
转基因动物
细菌细胞
转基因植物
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生物技术药物制剂与化学药品比较复杂
Etanercept (Enbrel)
? 小分子药物的平均重
量是约500道尔顿
? 类似胰岛素样的蛋白
Insulin
C2224H3472O701S36 Etanercept (Enbrel)
? 蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗 效，安全性，免疫原性方面的显著差异
如：
再如：
红细胞生成素相似物因免
疫原性差异曾导致严重不
良反应
Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact
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生物类似物（Biosimilar）
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AAPS National Biotechnology Conference June 2009
恩利? 与益赛普的不同
疗效，安全性，免疫原性不同
结果 【1】 高压液相色谱（ SEC-HPLC ）显示 , 与恩利 ? 相比，益赛普有高达近 4.5倍的聚合体 . 凝胶电泳（ cSDS-PAGE ）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩 利? 降低近 25% 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性
Biosimilar 活有机体, 酵母菌, 细菌或动物细胞，所 以具有异质性 大分子，复杂的三维结构 综合的物理化学分析和生物测定 非口服给药(IV, SC 和 IM) 对生产工艺，温度，生产条件等要求高 具有免疫原性
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生物类似物（Biosimilar）
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生物类似物（Biosimilar）
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? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
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从DNA到恩利? ——恩利? 的生产流程
细胞库 细胞培养
不同介质，反应器培养环境
提纯
配方
不同细胞
基因相同但 载体不同
不同操作、洗 脱条件
不同方法、试剂、 参考标准
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依那西普 (恩利)的生产
?数以万升的生物反应器
? 生物类似物（Biosimilar ）的概念不同于化学仿制药（ Generic drug ）
生产方式
分子结构 鉴定方法 给药方式 制造工艺 安全性
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Generic drug 化学合成
小分子，结构简单 分子光谱测定法 大多数为口服 很容易再生产 缺乏靶向特异性，导 致较高的毒性反应
生产过程
细胞系不同
培育过程
血清不同
纯化过程
杂质不同
结构分析
氧聚糖含量 不同等
免疫原性
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不同的杂质
免疫原性
1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
药代/清除率不同
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目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
生物制剂药代动力学及疗效安全性介绍
东南大学附属中大医院风湿免疫科 王美美
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目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物类似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
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生物制剂的特点
?生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系统生产 ?传统的制药产品则多为小分子的化学物 ?生物制剂比传统化学药品更具有靶向性 ?生物制剂比小分子化学物要复杂的多
指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品 相似但不完全相同的 生物药品
如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex ；恩利? / 益赛普
Similar ≠ Same 相似 ≠ 相同
? EMEA同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品 只是 相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品 还是其生物相似性药品作出判断
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先进、严格的生产及质量监控
每一批恩利均需要： 43天的制造过程； 经过16个实验室，31道抽检程序！
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目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药代动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
1 Guideline on similar biological medicinal products.
EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10
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Biosimilar ≠ Generic drug
? 生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因 素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。
C254H377O75N65S6
MTX: C20H17O5N7
质重量约5000D ? 依那西普重量是约 150,000道尔顿
理化特征
氨基酸 平A4 均分子量
依那西普
934 150 kD
胰岛素
50
5kD
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生物制剂生产工艺的成功因素
? 生产一个质量恒定的产品重要因素：
– 需要一个敏感的活性系统 – 复杂的分子结构 – 中间产物的不稳定性
具有明确的标准和规范
定性和定量存在挑战
无作为业内实行的标准 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染
无
可能形成抗体
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目录
? 生物制剂的特点
1 ? 生物相似物
? 恩利? 的生产工艺
2 ? 恩利? 的药源自文库动力学
? 恩利? 的储存及冷链运输
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Biosimilar的定义
? 欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar ）的 定义1
? 灭菌过程 ? 注册法规中关于流程的要求
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生物制品
生产工艺
小分子药物
预期合成
生物药品
细微变化均可影响 生物系统
物理和化学性质
结构简单，定性相对简 单、规范明确
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性
活性 杂质 生物污染物 免疫原性
一般定义明确
定量存在困难或者需要大量分析方法