无菌药品生产无菌保证的研究
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
无菌药品生产无菌保证的研究
无菌药品生产无菌保证的研究摘要:在临床治疗中，药品是对病患进行治疗的重要手段之一，因此药物质量对病患的生命健康会产生直接的影响。
随着临床医学技术的发展和相关研究的展开，目前能够使用对病患进行治疗的药物种类不断增多，而无菌药品也是临床上常用的药物种类当中的一种。
无菌药品作为制药要求最为严格、风险最大的制药项目之一,本文主要就无菌药品生产的无菌保证进行分析研究。
关键词：无菌药品；药品生产；无菌保证引言在无菌药品的生产中需要进行GMP认证，即为药品生产质量管理规范认证，在进行药品生产的企业进行GMP认证并通过之后，才能够对企业药品的生产管理队伍进一步进行优化建设，也能够改进传统的药品管理模式，跟上经济和社会发展的脚步。
1无菌药品的概念以及分类1.1概念无菌药品主要是要求没有任何活体微生物存在于药品内，也就是指在法定的药品标准中有无菌检查项目的药品。
在无菌药品的制作过程中，为了能够实现药品中没有任何活体微生物，需要采取多种多样的手段来确保药品不被微生物污染。
特别是在GMP认证提出后，对无菌药品的生产现场质量管理工作更是提出了较高要求。
1.2分类现阶段的无菌药品，通常分为两类，一类是“最终灭菌”的无菌药品。
该药品具有较强的耐热性，可以通过热处理的方式来对制作过程中可能会出现的各种微生物进行精准去除。
在技术选择过程中，通常采用湿热灭菌法，如大容量注射剂、小容量注射剂。
另一类为“非最终灭菌”的无菌药品，它在生产工艺制作过程中的内包环节完毕后没有一个单独的灭菌过程。
它的无菌性主要是借助整个生产环节中对各个工序的无菌控制来最大程度地减少在生产过程中可能会出现的微生物污染。
此类无菌药品常见的有粉针剂、冻干粉针，等等，也有部分小容量的滴眼液、注射剂、无菌原料药，等等，它们也属于“非最终灭菌”药品。
在无菌药品的生产手段选择过程中，要根据药品的工艺开发过程以及品种来进行选择，最常见的办法就是“最终灭菌”，以确保整个药品的无菌特性。
无菌原料药生产过程中无菌保证措施的探讨
无菌原料药生产过程中无菌保证措施的探讨作者：娄伟来源：《建筑建材装饰》2014年第08期摘要：在目前的药品生产中，无菌药品生产是要求最为严格、风险最大的制药项目之一。
本文对无菌原料药的生产特点及生产过程中采取的无菌保证措施进行了阐述。
关键词：无菌原料药；洁净度等级；“三合一”设备；无菌转运；无菌对接；工艺用水；CIP/SIP。
前言无菌原料药作为用于制备最终灭菌和非最终灭菌药品制剂的原料，其无菌性及不溶性微粒污染是无菌原料药区别于非无菌原料药的两大特征，也是质量控制的重要项目。
无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
有很多种方法可以使非无菌的原材料转化为无菌的原料药。
目前生产上最常用的方法是无菌过滤法，即将非无菌的中间体或原材料配制成溶液，再通过0.22μ孔径的过滤器以达到除菌的目的,在以后用于精制的一系列单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制生产工艺为：将原材料配制成溶液→除菌过滤→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→分装。
无菌生产工艺通常较最终灭菌工艺存在更多的可变因素，例如生产环境的空气洁净度、温湿度，操作人员的无菌操作习惯，包装材料和无菌衣物灭菌等。
这些因素为无菌生产工艺增加了不少难度。
1 生产环境的保证根据新版GMP、欧盟GMP及FDA，将洁净度等级划分为：A级或者IOS5级或者动态百级；B级或者IOS7级或者动态万级；C级或者IOS8级或者动态十万级；D级或者IOS8级或者静态十万级。
各个等级具体的内容包括：A级：高风险的操作区域，如灌装区、放置胶塞桶、敞口容器的区域以及无菌装配或连接操作的区域等。
为了维持A级区域的环境状态，需要采用单向流操作台。
该单向流操作台的风速保持在0.36～0.54m/s之间。
应有数据证明单向流的状态并验证。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
浅谈无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施
王 旭 光
（ 哈药 集 团制 药 总 厂 ） 摘
驾
浅谈无 菌原料药 生产过程 中的无 菌保证控制措施
要： 无菌生产区域设备的发展正趋向于少人化、 隔离化或无人化操作， 尽 可 能避 免操 作 人员 对 产 品造 成 的影 响 。本 文对 无 菌 原 料 药 生 产 过 程 中 的
的生 产 或 储 存 。 一
参考文献
１ ． ２无菌原料药生产过程验证 ：菌原料药生产过程验证应在 设备和设 施 的确认 （ ＤＱ ／ Ｉ Ｑ ／ ＯＱ ／ Ｐ Ｑ ） 、 氮气系统、 压缩空气系统、 计算机系统验证 （ 如果
适用） 、 水系统 、 洁净 蒸汽系统 、 净化 空调系统 、 分析方法验 证、 清 洁 验 证 等
规定要求 。 无 菌 原 料 药 生产 最 好采 用 密 闭设 备 。 企 业 可 依据 工 艺 要求 、 物料
特性及对供应商的质量体系审核情况， 来确定物料 的质量控制项 目。物料 应 按 规 定 存 放 。待 验 、 合格、 不合 格 物 料 应 分 库 （ 区） 存 放 。固体 原 料和 液 体 原料是否分开储存 。 见光易分解的物 料应采 取了避光措施 。 物料、 中间产 品 与原料药在厂房 内的流转运作， 应避免混淆和污染 。中间品的质量检验场 所 不 能设 置 在 该 生 产 区域 内 。更 换 品 种 时 ， 必 须 彻 底 的清 洁 设 备 并且 对 清 洁 方 法 进 行 验 证 。对 于 难 以清 洁 的 特 定 类 型 设 备 ， 可 以专 用 于 特 定原 料 药
２ ０ ０ ３．
的质量标准 的产 品。
［ ４ ］ 武剑． 原料药杂质控制 的实施策略研 究［ Ｄ １ ． 天津： 天津 大学， ２ ０ １ ０ ．
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌原料药生产中无菌工艺验证无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：(1)没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
药品的无菌实验报告
药品的无菌实验报告引言无菌技术是指通过对药品进行严格的无菌处理，以确保其不受微生物污染的技术手段。
在药品生产与临床使用中，无菌技术是一项非常重要的工作，有助于保障药品质量和保护患者的安全。
本次实验旨在探索药品无菌技术的应用，并通过实验结果分析其效果与方法。
实验目的1. 掌握基本的无菌操作技术，如穿戴无菌服、消毒盘等；2. 学习无菌操作中的关键步骤，如无菌操作台的正确使用；3. 理解微生物无菌技术的原理，如高温灭菌、紫外线消毒等；4. 通过对药品的无菌实验，检测其是否达到无菌标准。
实验方法器材准备1. 无菌操作台2. 无菌服、手套、口罩3. 紫外线消毒灯4. 高温灭菌器5. 无菌培养基及试管6. 微生物菌种（如枯草杆菌）实验操作步骤1. 首先，在无菌操作台上穿戴无菌服、手套、口罩，注意保持局部无菌；2. 将待测药品按照规定剂量放入无菌试管中；3. 选择适当的无菌培养基，加入到试管中，并严密封闭；4. 将试管放入高温灭菌器中进行高温灭菌（121，15分钟）；5. 灭菌后，取出试管，放置于无菌操作台上待冷却；6. 冷却后，将试管打开，接种微生物菌种（如枯草杆菌）；7. 将试管再次密封，放入37恒温培养箱中培养48小时；8. 培养结束后，观察药品试管中是否有微生物生长。
实验结果和分析根据实验操作方法，我们对多种药品进行了无菌实验，以下是对一种药品的实验结果和分析。
实验A中，将药品A进行了高温灭菌处理后接种了枯草杆菌菌种。
在培养48小时后，观察药品试管中未发现菌落的生长。
根据实验结果判断，药品A通过高温灭菌处理后成功消灭了其中的微生物污染物，达到了无菌要求。
结论通过本次实验，我们成功掌握了药品的无菌操作技术和相关的无菌实验方法。
通过高温灭菌和接种微生物菌种后的培养观察，能准确判断药品是否达到无菌要求。
无菌技术的应用能够保证药品的质量和安全性，对于药品生产与临床使用都具有重要意义。
参考文献[1] 陈晓光, 喻锡华. 《药剂学实验指导》. 化学工业出版社, 2012.[2] 李林. 《药剂学实验指导与技术操作》. 人民卫生出版社, 2016.。
浅谈无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施
【 键 词】 菌原料 药； 菌保 证 ； 制措 施 关 无 无 控 【 中图分 类号 ］ ９ ６ Ｒ ２ 【 文献 标识 码Ｉ Ｂ 【 章编 号１ ０ ６ １ ５ （ Ｏ Ｏ ０ —０ ７ —０ 文 １０ — ９ ９２ ｌ ）６ ２８ ２ ｌ 无菌 原料 药 生产 特点及 验 证 内容 １ １ 原 料药 生 产 特 点 ： 国 于 ２ ０ ． 我 ０ ４年 底 起 全 面 对 制 药 企 业 实 行 ＧＭＰ认证 制度 ， 目的在 于严 格 控 制药 品 制 作过 程 ， 确 保药 品的 质 量 。 以 根 据 ＧＭＰ认证 制 度 ， 原料 药 生 产特 点 如下 ：①原 料 药生 产 区域 通 常 分 为 两大 部分 ： 洁净 区 和非洁 净 区。而 生 产所 使用 的密 闭设 备 与 管道 则 可 置 于室 外 在 洁净 区 内通常 进行 生产 的精 制 、 干与 包 装 部分 。② 原 料 烘 药 在生 产过 程 中所产 生 的“ 废 ” 达 到 国家 徘 放 标准 。 ③在 原 料 药精 三 须 制、 干燥工 序 时 ， 若在 生产 过程 中使 用 有机 溶剂 或产 生 大量 有 害气 体 的 ， 需要 确保 净 化 问题 ， 同 时考 虑 防 爆 、 并 防毒 的 措 施 。④原 料 药 在 生 产过 程中， 母液 需 套用 和 回收时 ， 要对 其 套用 和 回收工 艺 进行 验 证 。同 时 ， 需 原料 的 生产 记录 应该 具有 可追 溯性 ， 并且 批生 产 记录 至少 从粗 品 的 精 制 工序 开 始 。 １ ２ 无菌 原料 药 生产 过 程验 证 ： 菌 原料 药 生 产过 程 验 证 是 为 了 ． 无 确保 该 生 产过 程 的 有效 性 以及 重 现性 ， 完 成厂 房 设施 、 在 设备 的鉴 定质 控 与计 量 部 门的 验证 后 ， 原 料 药 生产 线 所处 生 产环 境 、 对 工艺 制 备 的整 体或 局部 功能 、 质量 控 制方式 以及 工 艺条 件 的验证 。无 菌 原料 药 生 产过 程 的验证 内容 包 括 ： 空气 净 化 系统 、 艺 用 水 系统 、 产工 艺 及 其 变更 、 工 生 设备 清洗 、 主要 原辅 材 料变更 、 灭菌 设备 和无 菌过 滤 系统 。 ２ 无 菌原 料药 无菌 保 持控 制措施 ２ １ 无菌 控制 方法 种类 ： 菌原 料 药生 产 过程 中， 确 保 无 菌 ， ． 无 为 生 产工 艺 流程 通 常 有两 种 ， 一 是 灭菌 法 生 产流 程 ， 其 其二 是无 菌 法 生产 流 程 。①灭 菌法 生 产过 程 ： 原辅 料 一 半 成 品 一成 品 一灭 菌器 一无 菌成 品 。 其 中 ， 辅料 及 管道 、 原 器皿 与设 备等 在生 产过 程 中带 菌 ， 品经 高 温灭 菌 成 处理从 而 达到 无菌 目的 。此 方法 工艺 设 备简 单 ， 本较 低 廉 。但 药 品承 成 受高 温灭 菌消 毒后 ， 其药 效 会 受到 影 响 。② 无 菌法 生 产 过 程 ： 辅 料 一 原 药液 调配 一无 菌过 滤 一无 菌封装 一贮 存 出厂 。无 菌法 生 产过 程 中 ， 料 物 与辅 料 、 问体至 成 品 ， 中 各个 工序 环 节都采 用 无菌 处理 措施 ， 生产 线 上 各 的人 员及 设 备 ， 相 应有 一 套 完整 的 无菌 处 理 保持 措 施 ， 以确 保 产 品 都 用 无 菌 并 且要 配置 相应 洁净 级别 的空 气过 滤 系统 ， 用严 格 的 灭菌 消 毒 采 以及验 证 化验 制度 。设 备操 作精 细 、 格 ， 求人 员素 质较 高 ， 工 艺 成 严 要 但
如何做好冻干粉针剂生产中的无菌保证
Academic Forum422如何做好冻干粉针剂生产中的无菌保证陆 丹，丛日龙，张一峰（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江 绍兴 312500）摘要：本文通过对无菌人员操作培训考核、选择正确的灭菌工艺、周期性无菌工艺模拟试验几方面的分析探讨，总结出冻干粉针剂生产过程中的无菌安全要素，从而做好冻干粉针剂生产的无菌保证。
关键词：冻干粉针剂；无菌保证；人员培训无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的本质就是减少和消除这些潜在污染源。
作为无菌药品的生产车间，应清楚认识到，在不符合GMP条件下生产无菌药品，会降低产品的无菌保证水平。
受到污染的无菌药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命。
本文从无菌人员操作培训考核、选择正确的灭菌工艺、周期性无菌生产工艺验证几方面的进行分析，总结出冻干粉针剂生产过程中的无菌安全要素，从而做好冻干粉针剂生产的无菌保证。
1 无菌生产工艺的前提生产所用设备需获得验证合格证的基础上，才能进行。
如：水系统、空调系统、配液灌装系统、器具清洗灭菌系统以及冻干系统。
从事生产的人员必须经过考核。
对于冻干粉针剂产品的生产来说，人员对最终产品质量的影响尤其大。
为了确保维持产品无菌，与无菌生产过程相关的操作人员必须随时使用无菌技术。
在允许人员进入无菌生产区域之前应当进行适当的培训。
基本的培训课题应当包括无菌技术、洁净室行为规范、微生物学、卫生学，更衣确认视频、由非无菌药品带给患者的安全危害，以及无菌生产区域操作规范的规程。
对于首次参与无菌操作培训的，所有的文字考核资料以及更衣视频资料需长期保存。
在首期培训后，人员应当定期参加持续的培训课程。
每年生产车间以及质量管理部门应当对无菌操作人员进行无菌更衣考核以及现场操作技能考核；定期评估操作者在实际操作中符合书面程序的程度，确保书面的程序与实际生产操作中的无菌技术相符合。
2 选择正确的灭菌工艺冻干粉针剂产品的生产工艺分为胶塞清洗/灭菌工序、器具清洗/灭菌工序、洗烘瓶工序、配液化验工序、灌装工序、冻干工序、铝盖清洗干燥以及轧盖工序、灯检工序、贴签包装工序。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
探析无菌药品生产过程中的无菌控制
探析无菌药品生产过程中的无菌控制摘要：目的：研究无菌药品在实际生产过程中进行无菌控制的重要意义和质量控制的有效策略。
方法：根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）对无菌药品在无菌生产过程中开展质量控制工作进行相关讨论，以及针对我国无菌药品的生产现状和操作问题进行全面评估，科学的对无菌操作进行规范。
结果：针对无菌药品的生产而言，人是造成污染的主要来源，对无菌药品的保障影响最大，这就需要对生产操作人员进行专业化的无菌操作技能培训，提高无菌药品的生产质量。
结论：规范化的药品无菌操作是无菌药品生产过程中的重要因素，制药企业在生产经营发展过程中，要注重对无菌生产操作和管理进行规范，有效的控制无菌药品的风险发生几率。
关键词：无菌药品；生产操作；无菌控制；药品质量引言无菌药品主要是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。
而无菌药品作为高风险的制药产品，做好无菌保障工作提高无菌药品生产质量的核心内容。
如果受到污染的无菌药品流入到市场中，就会造成严重的身体危害和生命危害。
而在无菌药品的生产加工过程中，生产操作人员带来的影响是最大的和不可控的。
根据美国FDA数据进行分析可知，无菌室内工作人员的污染已经达到了药品总体污染的95%左右。
因此，无菌药品的生产操作工作人员，需要始终按照无菌操作技术规范进行生产操作。
一、违反无菌控制的相关行为（一）无菌生产洁净区域的人员进入流程不够规范虽然针对无菌药品的生产进行设计维护和运行管理，能够最大限度的消除人员带来的影响，但是，随着无菌药品的生产洁净区中操作人员的增加，导致无菌药品的生产风险增大。
无菌操作洁净区域的人员进入过多，尤其是与无菌药品无关的人员进入到洁净区域内，都会造成很大的药品质量风险。
应尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数。
人员应保持工作需要的最低人数，检查和控制都要尽可能在无菌生产洁净区外进行，生产无关人员尽量不进入生产洁净区。
同时，因现有设备的自动化程度较高，在调试正常运行后，除必要的操作外其余时间应远离设备操作面，尽可能少做干预操作。
药品无菌保证原理
人员培训与资质管理
培训计划
制定详细的培训计划，包括岗前培训、在 岗培训、继续教育等，确保员工具备必要
的无菌药品生产知识和技能。
人员卫生管理
建立人员卫生管理制度，包括更衣、洗手、 消毒等程序，确保员工符合无菌生产要求。
资质认证
对关键岗位员工进行资质认证，如无菌操 作工、质量检验员等，确保他们具备从事 无菌药品生产所需的资质和技能。
药品无菌保证原 理
目录
• 药品无菌保证概述 • 药品无菌保证原理 • 药品无菌保证工艺流程 • 药品无菌保证的质量管理 • 药品无菌保证的案例分析
01
药品无菌保证概述
药品无菌保证的定义
01
药品无菌保证是指确保药品在生 产、储存、运输和使用过程中不 含有任何活的微生物，并且在药 品的有效期内保持无菌状态。
人员监督
对员工进行监督，确保他们遵守无菌药品 生产规定和操作规程。
质量监控与持续改进
监控计划
制定详细的质量监控计划，包括对原 材料、生产过程、成品等的监控，确 保产品质量符合标准。
监控实施
按照监控计划实施监控，收集数据并 记录监控结果，及时发现并处理问题。
数据分析与改进
对监控数据进行分析，找出问题根源， 采取有效措施进行改进，提高药品无 菌保证水平。
3
人员卫生与操作规范
该企业严格控制人员进出生产区域，定期对员工 进行健康检查和无菌操作培训，确保员工不成为 微生物污染源。
某注射剂产品的无菌保证挑战与解决方案
挑战
某注射剂产品对无菌要求极高，任何微生物污染都可能导致严重后果。如何确 保产品在整个生产过程中保持无菌状态是一大挑战。
解决方案
采用多重过滤技术，对原料、水、空气等关键物料进行严格过滤，确保微生物 含量符合标准。同时，加强生产过程中的监控与检测，及时发现并处理潜在的 微生物污染源。
分析无菌药品生产无菌保证的研究
分析无菌药品生产无菌保证的研究当前，在医疗技术水平不断发展与提高的形势下，药品制作与生产方面，对无菌药品的质量与安全要求越来越高，而无菌药品的生产要求也是药品公司要求最严格，风险最大的制药项目之一。
随着社会的发展，现行的药品控制体系中，关于无菌药品生产的要求最为突出，也对其提出了新的认识标准和看法，为无菌药品的生产与质量控制提供了可靠依据。
本文就对无菌药品生产无菌保证进行研究，探讨与分析无菌药品生产各环节的无菌控制要点与相关内容。
标签：无菌药品；无菌生产；研究分析所谓无菌就是完全没有生命力的微生物。
将无菌药品注入人体内，若人体血液被微生物污染，就会严重威胁患者生命健康。
这就需要在无菌药品生产过程中，要加强无菌药品的质量控制，保证出厂无菌药品的可靠性和安全性。
无菌药品的无菌保证由对多方面因素决定，在保证无菌工艺流程合理化的前提下，需严格控制无菌生产环境，另外，人员的无菌操作技术也是关键因素之一。
本文对无菌药品无菌保证进行研究，确保无菌药品生产无菌保证得到认证，从而切实提高药品生产质量管理水平。
1.无菌药品的定义当前，无菌药品的数量越来越多，相关企业与单位对无菌药品的生产提出了新的标准和看法，而且在实际工作中进一步加强对无菌药品整体质量及效果的控制，以此减少无菌药品在生产阶段存在的风险问题，提高无菌药品的生产质量和经济效益，以满足无菌药品生产要求为目的。
所谓无菌药品就是医疗制剂和原料药在法定药品标准中注明有无菌检查项目，分为无菌制剂和无菌原料药。
在生产无菌药品时，必须严格保证其质量和实际用途，而且需符合相关标准，减少生产过程中造成的污染。
这就需要生产操作人员具备极其严谨专业的生产技能及工作态度，同时生产过程中必须严格按照设计、验证法及规范程序进行操作，最终要出厂的产品绝对不能以成品检验和最终生产程序为依据。
2.无菌药品生产无菌保证的研究2.1无菌药品的生产原则在生产过程中，药品出厂后的最终目的是为人类生活与身体健康提供高效、高质量的保障，以此形成科学、合理、完善的制药体系。
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法(附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险)
无菌药品生产企业无菌控制难点及解决办法（附：灭菌工艺无菌控制方法、无菌操作人员可能存在的风险）无菌药品中的无菌是一个概率事件，只是这个概率值需达到规则的认可，即无菌保证水平（SAL)=10^-6，含义为10^6灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。
无菌作为无菌药品中重要且具“独特身份标识”的质量属性，通常具有“一票否决权”。
一批无菌药品中若检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，则整个批次会判定存有严重无菌风险，放行面临巨大困难；若调查过程数据及结论不能充分证明无菌不合格的原因，则整批次报废的可能非常大，甚至质量部门会要求重新对无菌保障体系进行验证，合格后才能投入后续生产使用。
其实无菌风险每个企业都不愿意承担，毕竟无菌不合格的药品一旦流入市场，会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来讲亦是灭顶之灾。
无菌控制的三大对象为微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。
防止微生物污染、内毒素污染一直是无菌药品生产企业、监管机构关注的重点。
无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定药品；从过程控制的难易及灭菌彻底性考虑，后者的无菌控制难度远大于前者。
将联系无菌生产工艺生产实际，将无菌风险控制要素逐级分解，并对其进行难度系数打分（难度系数一至五星，难度依次增加）从而得出无菌控制难点，分析如下：从上图分析可明显看出，难点一共有三个，其中：难度四星的有两项，分别为无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA及培养基模拟试验输出结论的正确运用；难度五星的有一项，为无菌生产过程操作人员的监管控制。
难点一：无菌生产过程出现的偏差、变更、CAPA。
偏差、变更、CAPA作为药品质量保证要素的“三架马车”，也是我们常用必不可少的工具，其重要性此处不再赘述。
药品生产过程出现并体现偏差、变更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差会经常发生，无菌生产过程不发生偏差才是极不正常的现象。
关键是发生了偏差该如何制定纠正预防措施（包括应急措施）将风险降至最低或可控，争取同样问题下次不会重复出现。
生物制造领域的无菌技术研究和发展
生物制造领域的无菌技术研究和发展随着生物技术的不断发展，生物制造领域也在不断壮大。
生物制造包括从生物体中提取、改造、利用活性物质等一系列工艺流程。
而无菌技术作为生物制造中的核心技术之一，正在不断被改进和发展。
无菌技术是指通过一系列方法来防止生物杂质的侵入到制造的过程之中，从而使制造的产品能够保持其纯度和活性。
目前，无菌技术被广泛地应用于生物制造领域，特别是在制药工业中，人类目前还没有找到比无菌技术更好地方法来确保生产出的药物的质量和纯度。
传统上，无菌技术主要是通过一些简单的方法来实现的，例如用高温和高压的蒸汽进行消毒，利用紫外线辐射去灭活细菌，或使用酒精和其他消毒剂来消毒设备和物品。
这些方法虽然效果显著，但依赖人工操作，且效率低下。
近年来，随着先进制造技术和微生物学的不断发展，越来越多的无菌技术得以应用到生物制造中。
例如，采用生物降解材料来制造无菌设备，并用稀释的有机溶液对其进行消毒；同时，采用一些先进的过滤技术来过滤空气和液体；使用新型消毒剂，例如过氧化氢或石墨烯氧化物，可以有效地杀灭细菌，而且对人体和环境无任何危害。
这些方法虽然需要更大的投资，但其效果也更加显著，能够实现无菌技术的最佳应用。
值得一提的是，由于无菌技术主要应用于生物制造领域中，因此对于研究和开发新型无菌技术来说，还需要深入了解微生物的生物学性质，以及对生物过程的深入理解。
这一领域需要的人才也在不断地增加，涉及生物学、微生物学、制造学等学科。
总之，生物制造领域的无菌技术是生物制造的重要核心技术之一，也是保证生产药品质量和效果的关键环节。
随着技术的不断改进和发展，无菌技术也将不断地被深入研究和应用。
相信未来无菌技术的应用领域将会更加广泛，为人类健康和生活带来更多的福利。
提高药品生产无菌保证水平
提高药品生产无菌保证水平如何提高无菌药品生产的无菌保证水平，但凡从事过无菌药品生产的人员都能说出个1.2.3.4，今天我从无菌生产体系建设的角度谈谈确保无菌药品的生产如何达到预期的无菌水平。
1、构建符合无菌生产保证水平要求的人员组织体系。
无菌药品的生产用工牵涉到方方面面，如何构建无菌药品生产的人员组织体系进行合理的职责划分，关系到无菌药品生产的无菌水平及无菌保证程度的持续稳定。
要根据注册工艺特点进行工序划分，根据工序划分建立人员组织体系确保无菌生产的每一个环节有职能岗位，配备职能人员。
正如GMP第十八要求的那样：岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。
每个人承担的职责不可过多。
如非最终灭菌小容量注射剂一般这样建立人员组织体系，车间主任下辖的，技术、设备、物料管理人员及工艺过程的摆瓶、洗烘、无菌灌封、配制、接瓶、水浴热处理、灯检、包装及辅助的、无菌服或洁净服清洗、环境无菌保证等。
配制可兼职药液过滤器的处理但要兼职洗烘岗位过滤工艺用水过滤器的处理就不太恰当。
无菌灌封人员可兼职灌封岗位过滤器的装配，但兼职过滤器的清洗灭菌就有点难为其难。
2、构建符合无菌生产保证水平要求的人员构成及培训体系。
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第十八要求：企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员。
那么无菌药品生产的无菌操作人员、无菌生产质量控制人员、QA及相关管理人员等不同岗位需要什么样的资质要求要根据岗位性质经过评估确定。
记得公司选配注射剂车间主任时，人事部要求任职条件为大专以上学历，从业3年以上。
人员招聘到岗后一问，无菌操作知识还停留在98版以前，显然不符合2010版GMP及现行无菌操作及管理知识，人员招聘没根据岗位需求进行评估定位。
又比如：同是无菌生产线操作和质量控制，工作服及器具灭菌岗位、水浴灭菌操作岗位，摆瓶岗位、洗烘岗位、无菌灌封岗位、灯检岗位、包装岗位、仪器分析等无菌检查这些岗位需具备什么样的知识显然是不一样的，而现实是部分企业在建立人员继续教育培训时不加区分，出现让包装员工学习无菌操作，让水浴灭菌员工接受脉动真空知识，让洗烘人员学习灯检机操作、让制水人员具备洁净作业知识等岗位需求与现实脱节的现象时有发生。
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无菌药品生产无菌保证的研究
发表时间：2019-09-19T15:06:19.487Z 来源：《中国西部科技》2019年第11期作者：黎敏婷[导读] 本文以无菌药品生产作为重点进行展开，首先介绍了无菌药品的基本情况，进而对无菌药品生产的原则、控制要点等进行了简要分析。
扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司药品作为一种特殊产品，其功能帮助人们预防或祛除疾病，因此药品产品的质量不仅关系到药品的使用效果，更事关人类的生命健康。
目前，我国为了进一步保障药品生产的质量，进一步加强对药品生产的控制，陆续出台了相关规范与标准，为我国制药企业的生产能力与药品品质提出了更高要求，尤其是药品生产过程中的无菌生产，已经成为我国制药企业所面临的首要挑战。
为了能够使药品产品通过
相关的药品质量认证，许多企业开始加大对无菌生产环境的投入力度，不断引进新型的生产设备。
但药品质量的提升并不能只依靠硬件的更新，还需要从设计出发对生产工艺、生产过程等细节进行不断优化升级，从而使生产出的药品能够达到相关认证的要求，满足质量标准。
一、无菌药品相关介绍
随着我国社会事业各方面的不断发展，人民对药品的要求越来越高，无菌药品也随之增多，这就使许多企业逐渐认识到药品生产保证的重要性，并提出了更新的标准与要求。
此外，许多企业在生产和工作中开始注重对无菌保证能力的强化与提高，以及能够对无菌生产过程中的诸多风险和细节问题找到更好的解决途径，进而提升企业的综合竞争力，推动企业药品质量和效益的提升，为社会创造出更多无菌的高质量药品。
所谓无菌药品就是根据相关药品标准的要求需要进行无菌检查项目的制剂以及原料药，主要有无菌制剂与无菌原料药两种。
无菌药品在生产过程中需要将微生物、各种微粒以及热源污染等降到最低，从而保证药品的生产质量和用途能够满足既定的标准与要求。
而为了达到这一目标，除了需要对生产出的药品进行最终处理或相关无菌检验以外，还需要对相关生产人员进行无菌生产的技术培训，使生产人员在生产过程中严格按照药品设计、规定的生产方法以及流程进行生产，且人员生产操作的规范与否，是决定无菌药品能否达到标准的关键。
二、无菌药品生产保证研究
无菌药品生产已经成为当前制药行业内的工作重点和未来药品领域发展的重要趋势，受到越来越多人的关注。
无菌药品的生产不仅需要在生产之前就从工作人员、生产设备、原材料、物料等多方面采取一定的灭菌措施来灭杀细菌、微生物、病菌等，还要确保整个生产过程中的环境的无菌与无污染，只有这样方能保证药品生产流程的持续稳定开展，保障药品的无菌指标达到标准，从而使药品能够发挥出其应有的功效，为人类健康和社会和谐有序发展搭建起重要的基础平台。
（一）药品生产原则
药品在生产过程中需要遵循一定的原则，这个原则是对药品质量的最基本要求。
由于药品是保障人类生命健康的重要产品，其生产的目的也应以此作为最终目标，从而为人类的健康建立起高效、高质量的药品体系。
现阶段社会上普遍认同的药品生产原则就是要在保证药品的用途以及功效得到充分发挥的基础上，使药品中的微生物元素数量降到最低并控制在一定范围之内，并且还要能够对药品中的微粒以及污染物进行有效的控制与处理，最终打造出一个无污染、无菌的生产模式、生产体系和生产环境。
而为了能使这种原则得到贯彻和落实，就需要我们在实际生产中给予无菌生产保证更多的重视。
尤其对于一些生产过程本身就存在较高风险的产品，如各种注射和输液剂等，不仅需要严格控制好生产区域内的无菌环境标准、工作人员与生产设备的无菌处理等，还要对生产中所使用的所有物料和原材料做好消毒工作，从而避免在生产中产生其他污染源而对药品造成污染。
因此，在无菌生产中必须要对岗位控制方法和控制体系进行合理制定，从而保证药品生产原则的落实到位。
（二）药品生产工艺分类
现阶段在药品的无菌生产中依据生产设备和用途对药品生产工艺进行分类主要有两种，一种是以最终灭菌工艺作为主要灭菌方式的灭菌产品，这种生产工艺是在生产的最后环节实现对药品的灭菌，另外一种则是从生产过程就开始采用无菌的生产方法和措施，以此来确保药品的无菌。
三、无菌药品生产控制要点
（一）按照国家要求对无菌生产过程进行控制目前我国已经开始意识到药品无菌生产的重要性并出台了一些规定要求，如GMP规定就是其中一种。
这种规定对无菌药品生产和使用的有效性、稳定性以及安全性等作出了明确要求，成为指导我国制药领域发展的重要标准。
为了能够实现对无菌药品生产的有效控制，就需要相关企业严格按照国家规定的相关标准予以执行。
而对于企业是否彻底的贯彻了国家的相关规定与标准，就需要在对药品企业的管理上真正做到有法必依、照章办事以及查有实据，以国家的强制力来约束药品生产企业的生产行为和产品质量，督促药品企业重视无菌药品生产。
此外，还要能够从生产的各个环节与细节中对企业进行约束，例如应将依法、执法等应用于生产工艺中的药品产品设计、生产方式、生产技术、质量标准以及管理方法等进行全面的控制，及时发现生产过程中存在的问题并及时干预，以提高对企业生产的全过程有效监控，确保企业无菌生产能够严格贯彻执行下去。
（二）生产工艺规程规范要求
当前的GMP认证规范和传统的管理规范都对药品生产及包装提出了较为明确的管理控制要求，同时也是整体生产制药过程中的基本法律依据。
在目前的无菌药品生产工作中，任何相关的生产内容都需要符合相关的规范及标准。
例如药品生产中的生产数量、药品包装以及药品原材料等都必须注明相关的生产工艺与注意事项，而在通过相关审批之后不能擅自加以修改。
除此之外，药品的生产工艺作为一种指导性文件，是岗位操作法以及岗位生产记录编制中的重要依据。
其中岗位操作法使生产工艺中的各项内容更加具体化、细致化，操作程序也得到了相应的明确，使得生产能够按照一定的章程和步骤有序进行，从某种意义上讲，操作法就是落实工艺规程的具体方法和措施。
工艺规程则是生产管理的核心，其合理与否关系到GMP的要求能够得到落实。
在生产记录方面要将操作参数、规程执行情况等进行全面记录，作为今后无菌生产的重要资料。
（四）人员操作以及相关时间要求
虽然药品的生产需要应用到大量的设备，但人作为设备的操作者，对药品的生产至关重要。
因此，无菌操作的人员在开展实际生产操作之前就需要进行严格挑选，而后通过严格的培训与考核保证人员操作的规范性。
另外，由于微生物并不会彻底灭杀，只要存在残留就会发在一定的时间内完成从生长到繁殖的全过程，这就要求设定出科学合理的时间限制，如已经消毒的用品要在48小时内使用，注射用水则需要在24小时内进行使用，同时还要通过控制好废弃物来减少对药品的污染。
结束语：无菌药品的生产和无菌保证的实现，需要我们不断提升对药品重要性的认识，按照相关国家规定，对无菌药品生产过程进行全面的控制。
这不但要从硬件着手改善生产过程的环境，还要从设计以及其他各方面着手对生产过程和药品质量进行控制，使我国的无菌生产能力和质量满足人民的需求，推动无菌产品的进一步发展。
参考文献：
[1]郭晓敏,彭先芬.影响无菌制剂无菌保证水平的因素[J].医药导报,2015,34(09):1220-1223.
[2]颜宾. 非最终灭菌无菌原料药无菌保证的建立与验证[D].山东大学,2013.
[3]刘树林. 无菌药品生产企业实施2010版GMP的策略研究[D].天津大学,2011.。