第2章 药物的变质反应和代谢反应
药物化学药物代谢和变质反应
药物化学：药物代谢和变质反应1. 药物代谢1.1 什么是药物代谢药物代谢是指药物在体内经过化学反应而发生转化的过程。
这些转化可以使药物变得更易于排出体外、减少药物的毒性，或者增加药物的活性。
药物代谢通常发生在肝脏中，也可以在肾脏、肺脏和肠道等组织中发生。
1.2 药物代谢类型药物代谢可以分为两种类型：相对稳定的一级代谢和相对易变的二级代谢。
•一级药物代谢：也称为初级代谢，是指药物在体内通过酶的作用进行转化。
这种代谢通常将药物转化为更水溶性的化合物，以便更容易排出体外。
一级代谢通常发生在药物经过肝脏时。
•二级药物代谢：也称为继发代谢，是指在一级代谢的基础上继续进行的代谢反应。
二级代谢通常发生在药物与体内其他物质相互作用时，例如与细菌或其他酶相互作用。
1.3 药物代谢的影响因素药物代谢的过程受多种因素的影响，包括个体差异、年龄、性别、遗传因素以及其他药物的影响。
•个体差异：不同个体对药物代谢有着差异，这可能导致药物的效果和副作用出现差异。
•年龄：药物代谢酶的活性通常会随着年龄的增长而发生变化。
在儿童和老年人中，药物代谢可能会减慢或加快。
•性别：性别也可能会对药物代谢酶的活性产生影响。
一些研究发现，男性和女性对某些药物的代谢方式不同。
•遗传因素：遗传因素也可能影响个体对药物的代谢方式。
某些人可能天生缺乏某些药物代谢酶，导致对某些药物过敏或耐药。
•其他药物：同时使用多种药物时，可能会相互影响彼此的代谢。
某些药物可能会抑制或刺激其他药物的代谢酶活性。
2. 药物变质反应2.1 什么是药物变质反应药物变质是指药物在贮存或使用过程中由于接触外界环境或物质而发生的化学变化。
这些变化可能导致药物的活性降低或产生毒性物质。
2.2 药物变质的类型药物变质可以分为化学变质、物理变质和微生物变质三种类型。
•化学变质：药物在与空气、水或其他物质接触时发生化学反应，导致化学成分的改变。
例如，药物的氧化、水解或聚合等反应都属于化学变质。
药物的体内代谢和变质反应 ppt课件
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第二节 药物的结合反应
（第Ⅱ相生物结合）
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34
一、生物转化与药物活性的关系
药物经生物转化后，其理化性质和生物 活性多会发生改变，归纳起来主要有如下 几种情况：
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（一）由活性药物转化成无活性代谢物
O
NH
C2H5
O NH
O
HO
O
C2H5
NH O
NH
O
苯巴比妥
对羟基苯巴比妥
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如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝
大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二 乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。
H 2 N
H 2 O C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H 2 N
C O O H + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
普鲁卡因
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（1）C-O的氧化反应
如非那西丁在体内去乙基，可生成活性 代谢物对乙酰氨基酚。
C 2 H 5 O
N H C O C H 3 H O
N H C O C H 3
非那西丁
对乙酰氨基酚
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（2）C-N的氧化反应
如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半， 致惊厥作用增加 了2倍。
COOC2H5
氧化脱胺
CHO O
OH
N－ 脱 烷 基
O
NH2
OH
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叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。 如氯丙嗪的氧化代谢。
CH3 C NH2CH2CH2NCH3
Cl S
氯丙嗪
O
药物化学药物代谢和变质反应
SO2NH2
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• 药物分子结构中硝基 可被还原成芳伯氨基 化合物
• 举例：如氯霉素结构 中的硝基在体内可被 还原成芳伯氨基化合 物而代谢。
R NO2
R NO 亚硝基
R NHOH 羟胺
R NH2
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• 药物分子结构中其它基团： • 双键可被饱和； • 双硫键可被还原成巯基； • 叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等，
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N HO
镇痛药-喷他佐辛
N
+
HO
OH
HO
OH N
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4 脂环烃的氧化
OO O
S
NN
O
HH
OH OO O
S
NN
O
HH
口服降糖药-醋磺己脲
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5胺类药物的氧化
• 含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药 物在体内的代谢方式复杂，产物较多，主以N-脱 烃基，N-氧化作用和N-羟化作用和脱氨基等途径 代谢。
6
①芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一 个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重 排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成 一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO NH
C
CONH
N－去甲英苄胺 NDE
H
N
C H2 C H2
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吸烟时吸入烟草中的烟碱，既可脱去氮上的甲基，也可使吡咯烷环破裂 氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。
N
N
CH3
烟碱
N H N
O N
N－CH3 NO
第二章：药物的变质反应和代谢反应
3 4
温度 金属离子
二、药物的自动氧化反应
药物的氧化性：体现在能被还原剂还原而发
生的还原反应
• 药物的还原性：体现在能被氧化剂氧化而发生
1、C-H键的解离能越小，越易均裂成自 由基，易发生自动氧化
2、电性效应的影响
3、空间位阻
2、影响药物氧化的外界因素：
外因 1
2
防止药物氧化的方法
尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；通入惰性 气体；干燥处贮存。 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定 性而选择适当的温度；贮存于阴凉或者冷 处。 加入配合剂EDTA-Na。 应避光保存，用棕色玻璃瓶或遮光容器盛 放。
一、代谢反应的类型
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
1．氧化反应
芳环的氧化
脂烃和脂环烃的氧化
氧化去烷基反应
胺类药物的氧化
烯烃的氧化
醇和醛的氧化
2．还原反应
①药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇
②药物分子结构中卤代化合物还原脱卤
③药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳
伯氨基
eg：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生 成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺，进而 抑制细菌感染
药物的代谢反应是指药物在人体内的转 运（吸收、分布和排泄统称为转运）过 程可发生生物转化反应，而引起的化学 变化。
第一节 药物的变质反应
包括：药物的水解反应、氧化反应、 脱羧反应、异构化反应、及聚 合反应等。
第二章 药物的变质反应和生物转化
第一章药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。
药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而引起的化学变化。
第一节药物的变质反应药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。
其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。
一、药物的水解反应（一）药物的水解反应的类型：1．盐类药物类型①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠2．有机药物类型①酯（-CO-O-）②酸酐（-CO-O-CO-）AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF③酰卤（-CO-O-CO-）④酰胺（-CO-NH-）⑤酰肼（-CO-NH-NH-）⑥酰脲（-CO-NH-CO-NH-）（二）影响药物水解的因素：1．影响药物水解的内因①药物的水解过程对水解的影响②药物的化学结构对水解的影响a．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。
因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。
常见离去酸的酸性强弱为：HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH2 > H2NNH2 > NH3AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF常见羧酸衍生物的水解速度为：酰卤 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼 > 酰胺b．邻助作用的影响羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。
举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。
c．电性效应的影响在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。
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第一节 药物的变质反应
一、药物的水解反应 （一）易水解药物的结构类型及水解过程：
易水解药物的结构类型主要有：盐类、酯类、 酰胺及其类似物类、苷类、活泼卤化物类、缩氨、 多聚糖、蛋白质和多肽类等。
有机药物类型
①酯 （-CO-O-）
②酸酐 （-CO-O-CO-）
③酰卤 （-CO-O-CO-）
④酰胺 （-CO-NH-）
2．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法
序号 影响药物水解的外因 1 2 3 4 水分 防止药物水解的方法 应尽量考虑制成固体药剂使用； 干燥处贮存
溶液的酸碱性
温度 金属离子
调节稳定pH值。
注射剂灭菌时，应考虑药物水 溶液的稳定性而选择适当的温 度，如流通蒸汽灭菌30分钟 加入配合剂EDTA-Na
⑤酰肼 （-CO-NH-NH-） ⑥酰脲 （-CO-NH-CO-NH-）
1.酯类的水解
水解过程：酯+水
酸或碱
酸+醇（酚）
O O R ' + H 2O
酸或碱
R
C
RCOOH+R'OH
2.酰胺及其类似物的水解
水解过程（以酰胺为例）：酰胺+水
O
酸或碱
酸+胺
酸 或 碱 R
C N H R ' + H 2O
RCOOH+R'NH2
3.苷类药物的水解
水解过程：苷+水
酸或碱
苷元+糖
（二）影响药物水解的因素：
1．药物的化学结构对水解的影响
1) 在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生 物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水 解。 2) 邻助作用的影响 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子 内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。 3) 电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸 的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。 4) 空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体 积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了 水解速度。
二、药物的自动氧化反应
（一）药物的氧化反应的类型： 1．无机药物类型 ①碘化物：碘解磷定、碘化钾 ②亚盐： 硫酸亚铁 2．有机药物类型 ①酚 ②烯醇 ③巯基 ④芳胺 ⑤杂环
（二）影响药物氧化的因素： 1．影响药物氧化的内因 主要为电性效应的影响 2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法
序号 影响药物氧化的外因 防止药物氧化的方法 应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将安瓿装满； 加入抗氧剂；干燥处贮存。 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选 择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟。 加入配合剂EDTA-Na。 应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛 放活性代谢物； 2.由无活性药物代谢为活性药物； 3.由活性药物代谢为仍有活性代谢物； 4.由无毒或毒性小的药物代谢为毒性的代谢物；
5.转化后药物的药理作用发生改变。
谢谢！
第二章 药物的变质反应 和代谢反应
学习目标
1.掌握药物的水解、自动氧化等变质反应的类型。
2.熟悉影响药物消解和自动氧化的因素。
3.了解药物结构与药物的稳定性的关系。
4.了解药物在体内的氧化、还原、水解、结合等
代谢反应。
药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调 配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生 了改变。 药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、 分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而 引起的化学变化。
（二）药物的脱羧反应 举例：如维生素C贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、 光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C，在一定条 件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。 举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生 苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。 （三）聚合反应 举例：如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。 举例：如维生素K3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成 双分子化合物而引起的。
3．水解反应
①体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶
②存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统 等处。 ③特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解 相似，一般比酯的水解要慢。
二、Ⅱ相反应（结合反应）
与葡萄糖醛酸的结合
与硫酸基的结合
与谷胱甘肽的结合
乙酰化反应
氨基酸结合 甲基化反应
1 2 3 4
氧气 溶液的酸碱性 温度 重金属离子
5
光
三、药物的其他变质反应
药物的异构化反应
药物的脱羧反应
聚合反应
（一）药物的异构化反应
1．几何异构化反应 举例：如维生素A在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构 化，使活性降低。 2．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应 举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温 放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅 为左旋体的1／15)。 ② 差向异构化反应 举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根 可生成差向四环素，而失去活性。
药物的代谢反应类型
Ⅰ相反应 氧化反应 还原反应
水解反应
Ⅱ相反应（结合反应）
一、Ⅰ相反应
1．氧化反应 芳环的氧化 脂烃和脂环烃的氧化 胺类药物的氧化 烯烃的氧化 醇和醛的氧化
2．还原反应 ①药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇 ②药物分子结构中卤代化合物还原脱卤 ③药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基 举例：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基 的对氨基苯磺酰胺，进而抑制细菌感染 ④药物分子结构中硝基可被还原成芳伯氨基化合物 举例：如氯霉素结构中的硝基在体内可被还原成芳伯氨基化 合物而代谢。 ⑤药物分子结构中其它基团：双键可被饱和；双硫键可被还原 成巯基；叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等，
四、二氧化碳对药物质量的影响
二氧化碳溶于水后反应式：
CO 2 +H 2 O
H 2 CO 3
2H + +CO 3 2-
（一）H+的影响
1.使弱酸强碱盐析出弱酸沉淀 2.改变药物的酸碱性
（二）CO32-的影响
1.导致药物产生沉淀 2.引起固体药物变质
第二节 药物的代谢反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解 等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物 质缩合的结合反应。