药物代谢反应

• 长链烷烃常在碳末端甲基氧化生成羟基，进一 步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化发生在 碳末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。
• 例如抗癫痫药丙戊酸钠。
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• 除ω-和ω-1氧化外，还在有支链的碳上氧 化，生成羟基化合物。
• 如异戊巴比妥的氧化。
• 取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环 己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有 顺、反式立体异构体。
由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃 化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫 药物卡马西平。
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• 炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也
比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成 的产物也不同。 • 如炔雌醇会发生这类酶去活化作用。
• 烯烃经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二 羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、 核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和 致癌作用。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ四、水解酶
• 主要参与酯和酰胺类药物的水解代谢 • 多存在于血浆、肝、肾和肠中，尽管其它
组织中也有水解酶，但是药物在肝脏、消 化道及血液中更易被水解。 • 酯水解酶：
–主要：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。 –其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡
萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等。
一、氧化反应
• （一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化
• 1、含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。
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• 含芳环药物的氧化代谢是 以酚的代谢产物为主：
– 供电基使反应容易进行，生 成酚羟基的位置在取代基的 对位或邻位；
– 吸电基削弱反应进行，生成 酚羟基在取代基的间位。
氨反应；
–发生N-氧化反应。
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• 1、N-脱烷基化和脱氨反应：是胺类化合物氧
• 如降血糖药。
2、和sp2碳原子相邻碳资料原仅供参考子,不当之的处，请氧联系改正化。 ：如羰基的碳、 苄位碳及烯丙位的碳原子，受到sp2碳原子作用， 使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易 发生氧化生成羟基化合物。 如镇静催眠药地西泮。
（三）含氮化合物的氧化
• 主要发生在两个部位：
–在和氮原子相连接的碳上，发生N-脱烷基化和脱
• 例如黄曲霉素B1代谢生成环氧化合物，该环氧化 合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是 该化合物致癌的分子机制。
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（二）饱和碳原子的氧化
1、含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类 药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的 中间体，再经转化生成羟基化合物。
（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的
芳构化。 • 还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化
氢酶及髓过氧化物酶。
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• 单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有 黄素单加氧酶和多巴胺β-羟化酶。
• FMO和CYP450酶系一起共同催化药物 分子在体内的氧化，但FMO通常催化 含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原 子的脱烷基化反应。
• 药物的代谢通常分为两相：
• 第Ⅰ相--官能团化反应：在酶的催化下对药物分 子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药 物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如 羟基、羧基、巯基和氨基等。
• 第Ⅱ相--结合反应，将第Ⅰ相中产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、
易溶于水和易排出体外的结合物。
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第二节 药物代谢的酶
细胞色素P450酶系 还原酶系
过氧化物酶和单加氧酶 •水解酶
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一、细胞色素P450酶系
• 主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他物 质代谢、去毒性中起到重要作用。
• 存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中， 是一组血红蛋白偶联单加氧酶，需辅酶和分 子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的 氧化反应（失电子、脱氢和氧化反应）。
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第三节 第Ⅰ相的生物转化
• 是指对药物分子进行官能团化的反应，主 要发生在药物分子的官能团上，或分子结 构中活性较高、位阻较小的部位，包括引 入新的官能团及改变原有的官能团。
– 氧化反应 – 还原反应 – 脱卤素反应 – 水解反应
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• 芳环的氧化代谢部位也受 到立体位阻的影响，发生
在位阻较小的部位。
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• 如含有两芳环，一般只有一个芳环发生氧化代谢。 • 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富
的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成 7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。
• 2、含烯烃和炔烃药物的代谢：
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第一节 概述
• 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非 极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正 常系统排出体外的过程。
• 药物进入机体后，产生两方面作用
–药物对机体：药效和毒性； –机体对药物：药物的处置，包括吸收、分布、排
泄和代谢。
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• 主要是一些氧化-还原酶系。
– 氧化和还原双重功能：CYP450酶系； – 醛-酮还原酶，需NADPH或NADH作为辅酶； – 谷胱甘肽氧化还原酶 – 醌还原酶
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三、过氧化物酶和单加氧酶
• 过氧化物酶属于血红蛋白，是和单加氧酶 最为类似的一种酶。
• 以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下 进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化
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• CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机 物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药 物的分子中引入氧。
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二、还原酶系
• 主要是催化药物在体内进行还原反应（得 电子、加氢和脱氧反应），通常是使羰基 转变成羟基，将氮还原成胺，便于进入结 合反应而排出体外。