14药物化学第十四章(药物代谢反应)
药物化学药物代谢和变质反应
药物化学：药物代谢和变质反应1. 药物代谢1.1 什么是药物代谢药物代谢是指药物在体内经过化学反应而发生转化的过程。
这些转化可以使药物变得更易于排出体外、减少药物的毒性，或者增加药物的活性。
药物代谢通常发生在肝脏中，也可以在肾脏、肺脏和肠道等组织中发生。
1.2 药物代谢类型药物代谢可以分为两种类型：相对稳定的一级代谢和相对易变的二级代谢。
•一级药物代谢：也称为初级代谢，是指药物在体内通过酶的作用进行转化。
这种代谢通常将药物转化为更水溶性的化合物，以便更容易排出体外。
一级代谢通常发生在药物经过肝脏时。
•二级药物代谢：也称为继发代谢，是指在一级代谢的基础上继续进行的代谢反应。
二级代谢通常发生在药物与体内其他物质相互作用时，例如与细菌或其他酶相互作用。
1.3 药物代谢的影响因素药物代谢的过程受多种因素的影响，包括个体差异、年龄、性别、遗传因素以及其他药物的影响。
•个体差异：不同个体对药物代谢有着差异，这可能导致药物的效果和副作用出现差异。
•年龄：药物代谢酶的活性通常会随着年龄的增长而发生变化。
在儿童和老年人中，药物代谢可能会减慢或加快。
•性别：性别也可能会对药物代谢酶的活性产生影响。
一些研究发现，男性和女性对某些药物的代谢方式不同。
•遗传因素：遗传因素也可能影响个体对药物的代谢方式。
某些人可能天生缺乏某些药物代谢酶，导致对某些药物过敏或耐药。
•其他药物：同时使用多种药物时，可能会相互影响彼此的代谢。
某些药物可能会抑制或刺激其他药物的代谢酶活性。
2. 药物变质反应2.1 什么是药物变质反应药物变质是指药物在贮存或使用过程中由于接触外界环境或物质而发生的化学变化。
这些变化可能导致药物的活性降低或产生毒性物质。
2.2 药物变质的类型药物变质可以分为化学变质、物理变质和微生物变质三种类型。
•化学变质：药物在与空气、水或其他物质接触时发生化学反应，导致化学成分的改变。
例如，药物的氧化、水解或聚合等反应都属于化学变质。
5_药物代谢-
如：磺胺类药物
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物
甲基化
极性小、水溶性
五、多类型反应
六、首过效应与肝提取率
（一）首过效应（first pass effect）
药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药 物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
（二）肝提取率（extraction ratio, ER）
自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝，结果在 肝脏被药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最 终导致药物明显减少。
CA CV ER CA
式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，介于0~1之间。
（三）单胺氧化酶（MAO）
是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代 谢底物主要为单胺类物质。 MAO 分为两类， MAO-A 和 MAO-B 。在脑内， MAO-A 主要存在于肾上腺素能神经元内 ，而 MAO-B 主要存在于 5- 羟色胺能神经元和神经胶 质细胞中。
二、还原酶及其组织分布
决定药物失活和排泄的量
一、氧化反应
药物氧化的途径多种多样，包括： ——饱和烃、芳香烃氧化； ——O，S，N-脱烃； ——醇、醛类氧化等
一、氧化反应
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-S-R’ R-SH
口服时药理作用比静注时强2-5倍
（二）剂量
机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药 物代谢酶的活力和数量； 通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有 饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加 而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高， 引起中毒反应。
药物代谢概述
Ⅰ相反应:极性增加 氧化反应 还原反应 水解反应 Ⅱ相反应（结合反应）:极性进一步增加
（一）一相反应
１.P450系统参与的催化氧化反应 （1）脂肪族羟化：
RCH2CH3
RCH2CH2OH
异戊巴比妥、氯磺丙脲
RCHCH3 OH
（2）芳香族氧化：
Cl
Cl O
Cl
OH
Cl O
Cl
Cl
+
OH
OH
苯巴比妥、苯妥英、普萘洛尔
苯丙胺
苯丙酮
（4）氧脱烃：
OCH3
OH
+ HCHO
NO2 NO2
吲哚美辛、非那西汀、可待因 （5）N—氧化：
NH2
NHOH
双氯丙丁胺
（6）氧化脱硫：
S (C2H2O)3P O NO2
对硫磷
O (C2H2O)3P O NO2
（7）氧化脱卤：
CHCl3
（8）S—脱烃：
HOCCl3
O Cl C Cl + HCl
O O
PAPS
PAP
HO
HO3SO
雌酮
雌酮硫酸酯
•
3.酰基化反应
OCNHNH 2 OCNHNHCOCH
3
+ CH3CO N
~ CoA
N
+ HS-CoA
异烟肼
乙酰辅酶A
乙酰异烟肼
辅酶A
CH3CO~SCoA CoASH H2N SO2NH2 H H3COC N SO2NH2
氨苯磺胺
乙酰氨苯磺胺
4.与谷胱甘肽结合反应
药物代谢概述
一.定义
药物代谢（drug metabolism）：又称生物 转化（biotransformation）, 指药物在体内 发生的化学结构变化。
药物化学结构与代谢
二、还原酶系
药物代谢的酶
Hale Waihona Puke 胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化— 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能，如CYP－450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程， 因此CYP－450酶系对这些基团也有还原作用。 另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH 或NADH作为辅酶。醛-酮还原酶也是双功能酶，一方 面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成 醛、酮。 在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原 酶和醌还原酶。
概述
在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。 因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐 明药理作用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的 原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。 药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化和第II相生物转 化。
第I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解 和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如 羟基、羧基、巯基和氨基等。 第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生的极性基团与体内的 内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶 于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第I相反应后，无需 进行第II相的结合反应，即可排出体外。
药物代谢的酶
三、过氧化物酶和其他单加氧酶
过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶 最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源， 在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧 化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。其 他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧 化氢酶及髓过氧物酶。 单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶 （FMO）和多巴胺β-羟化酶。 FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧 化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂 原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成N －氧化物，二硫醚氧化生成S－氧化物。
药物化学药物代谢和变质反应
5胺类药物的氧化
• 含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物在体内
的代谢方式复杂，产物较多，主以N-脱烃基，N-氧化作 用和N-羟化作用和脱氨基等途径代谢。 • 叔胺易发生N－氧化，形成N－氧化物。 • 举例：如氯丙嗪约有34%代谢为N-氧化物。 • 伯胺和仲胺发生N-氧化后，生成N-氧化物可转化成N羟基化合物。脂肪族伯胺常发生氧化脱胺反应。 • 举例：如苯丙胺在微粒体酶系催化下氧化脱胺反应。
22
第二十二页，共108页
R
NCH R
R
NCOH R
R
NH +
O
R
有氢的胺
CH3 NH2
苯丙胺
CH3 + O
NH3
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易
H N
N O
利多卡因
N
N
丙咪嗪
难
H N
N OH
H N
NH2 O
伯胺和仲胺对中枢神经系统毒性大
N
NH
去甲丙咪嗪-活性代谢物-地昔帕明
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• 也有一些药物经过还原后而具有药理作用。
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第三十四页，共108页
Cl OH Cl C C H
Cl OH 水合氯醛
N O 6s-美沙酮
Cl OH Cl C C H
Cl H
与葡萄糖醛酸结合 排出体外
N OH
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• 药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇
• 酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原后，活性就降低。类似药物苯丙香 豆素(phenprocoumon)不带羰基，就不发生代谢还原反应因而作用时间 延长。
5_药物代谢-
第三节 药物代谢反应的类型
第一相反应：包括氧化、还原和水解三种，
通常将脂溶性药物通过反应生成极性基团。
第二相反应：结合反应，药物或第一相反应
生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源 性物质反应生成结合物。生成的结合物常常没 有活性，极性较大，易于从体内排出。结合反 应一般被认为是药物在体内的灭活过程，故称 之为“解毒反应”。 注意：第一相反应生成物可能直接排泄出去， 或经结合反应以结合物形式排泄。
内质网
光面内质网 粗面内质网
药物代谢酶，与药物的氧化 代谢密切相关
核糖体，与蛋白质合成有关
在体外匀浆组织中，滑面内质网可形成许多碎片， 称为微粒体（microsomes）。
药物代谢酶分为两大类： 微粒体酶 主要存在于肝脏，肺、肾、小肠、胎盘、皮
肤等部位也存在，以肝微粒体酶活性最强。
非微粒体酶
一、氧化酶及其组织分布
体内常见的参与结合反应的内源性物质主要有葡 萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰辅酶A、甘氨酸 和S-腺苷甲硫氨酸等。
结合反应需要高能量的中介物质和特异性药物代 谢酶的参与，这些参与结合反应的代谢酶统称为 转移酶。
（一）葡萄糖醛酸转移酶 （二）甲基化转移酶 （三）磺基（硫酸基）转移酶 （四）N-乙酰化转移酶 （五）谷胱甘肽-S-转移酶
维生素E缺乏时，影响肝中混合功能氧化酶的活性。
（二）环境
环境中存在多种能影响药物代谢的物质，如放射性 物质、重金属、工业污染物、杀虫剂和除草剂等。
第五节 药物代谢研究方法
药物 代谢
体外法
• 离体肝灌流法 • 肝切片法 • 肝细胞培养法 • 亚细胞片段法 • 重组代谢酶
体内法
• 药物探针法 • 体内指标法
要的生物胺的代谢，可增强生物胺的精神药理作用，由此 引入一系列抗抑郁药物）
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5
氧化酶系
➢氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素 P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种 结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。
➢非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱 氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化 酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选 择性。
H5C2 CONH
HO
CONH
C
CO
H5C2 CONH
7
CH3
O
N OH H
CH3
Β-受体阻断剂普萘洛尔
NH NH
N H
N H
NH2
降血糖药-苯乙双胍；别名降糖灵
CH3
O
N OH H
CH3
OH
NH NH
N H
N H
NH2
OH
8
• 芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。 如芳环上有吸电子取代基，芳环的电子云密度减 小，羟基化反应就胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一 个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重 排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成 一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CONH
C
CO
重大的意义，也是新药研究和开发中必不 N-乙酰转移酶的活性受遗传因素的影响较大
乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A为辅酶，进行乙酰基的转移.
可少的工作。 Ⅱ相反应（结合反应） ：药物代谢中，经过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转化后的药物分子，如尚不能排出体外，还有一些内
药物化学教学方案计划大纲(药学)
制药工程专业 本科理论课程教学大纲二〇一二年十月《药物化学》教学大纲一、课程基本信息二、课程性质、地位和任务药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、制备原理、理化性质、药物作用的化学机制、体内代谢、构效关系及寻找新药的学科，是药学专业的重要专业课。
通过本课程的教学，使学生能熟悉化学药物的结构、理化性质、体内代谢及临床应用，为有效、合理地使用现有化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定理论基础。
本门课程的任务包括药物类别、典型药物结构、理化性质、构效关系、体内代谢、用途及新药设计与开发等。
通过理论与实验教学，为正确指导使用、生产、贮藏药物，改造及修饰药物，新药设计与开发提供理论基础；同时在正确掌握药物化学的基本理论、基本知识和基本技能的基础上，培养学生分析药物理化性质、构效关系的能力。
本课程还安排了与理论学习相配合的实验，使学生在提高动手能力，制备常见化学药物的同时，培养了严谨认真的学习态度，并不断提高独立解决问题的能力，为今后走上工作岗位打下坚实的基础。
三、课程基本要求本课程分为掌握、熟悉、了解三种层次要求；“掌握”的内容要求理解透彻，能在本学科和相关学科的学习工作中熟练、灵活运用其基本理论和基本概念；“熟悉”的内容要求能熟知其相关内容的概念及有关理论，并能适当应用；“了解”的内容要求对其中的概念和相关内容有所了解。
通过本课程的学习，使学生学习本课程后应达到：1．熟悉常用药物的结构，中英文通用名及化学名。
2．掌握典型药物的理化性质，特别是影响药效、毒性、质量控制及分析和剂型选择有关的理化性质。
3．掌握常用药物的作用机制、体内代谢、毒副反应及临床应用，熟悉药物的结构特征与药效之间的关系。
4．熟悉化学药物的制备及结构修饰的原理和方法，杂质与制备关系及如何控制杂质，保证药物质量的方法。
5．熟悉各类药物发展及结构类型，了解其最新进展。
6．了解新药研究的基本方法和近代新药发展方向。
本大纲的配套使用教材是普通高等学校“十五”规划教材《药物化学》第七版（尤启东主编，北京，人民卫生出版社，2011-8-1，ISBN：9787117144346）。