14药物化学第十四章(药物代谢反应)

乙酸己脲
（2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2 碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位 的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性 增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合 物。 处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西 泮（diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam）
• 烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原 子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥 （amobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。
异戊巴比妥
• 取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4 上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降 血糖药乙酸己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟 基化产物。
• 细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system， CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学 物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。 • CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组 血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupled monooxygenases）。需辅酶NADPH（reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要 进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反 应和氧化反应）。
• 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生 氧化代谢，如phenytoin和phenylbutazone。 • 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环 易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧 化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。
• （2）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合 物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平 （carbamazepine）。
三、过氧化物酶和单加氧酶 （peroxidases and other monooxygenases）
• 过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYP450单加氧酶最为类似 的一种酶。 • 这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子 转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和 1，4-二氢吡啶的芳构化。 • 其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过 氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。
•
• •
氧化反应（oxidations）
还原反应（reductions） 脱卤素反应（dehalogenation） 水解反应（hydrolysis）
一、氧化反应（oxidations）
• 1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化
• （1）含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。
胍乙啶
N-氧化物
• 抗组胺药赛庚啶（cyproheptadine）在狗体内代谢时，主 要产生-N-氧化物，而没有β-N-氧化物生成，这是由于 体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下， 用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到-和β-两种N-氧化 物。
丙米嗪
地昔帕明
N-异丙甲氧明
甲氧明
• （2）N-氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代 谢生成稳定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯 胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构 中如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝 基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。
• 叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进 一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine）， 在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。
• CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和 有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在 有机药物的分子中引入氧。
人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用
不同的CYP酶 CYP1A1 CYP1A2 作用 多核芳烃的烃基化 芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化 药物的代谢 雌二醇的C-2和C-4-羟基化 咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱 甲基化
• 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟 基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基 化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲 霉素B1（aflatoxin B1）经代谢后生成环氧化合物，该环 氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化 合物致癌的分子机制。
S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲
的羟基化 奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛 尔等药物的氧化 挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙 酮
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药 红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、 物代谢有关 咪达唑仑等
二、还原酶系（reductase）
四、水解酶（hydrolases）
• 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部 分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物 的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是 药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。 • 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其 他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环 氧化物水解酶（epoxide hydrolase）等，它们和酯水解 酶的作用相似。
• 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到 电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构 中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进 入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。 • 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原 酶系。
• • • • 具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系； 醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。 谷胱甘肽氧化还原酶（glutathione oxidoreductase） 醌还原酶
• 含芳环药物的氧化代谢是以生 成酚的代谢产物为主，一般遵 照芳环亲电取代反应的原理， 供电子取代基能使反应容易进 行，生成酚羟基的位臵在取代 基的对位或邻位；吸电子取代 基则削弱反应的进行程度，生 成酚羟基的位臵在取代基的间 位。 • 和一般芳环的取代反应一样， 芳环的氧化代谢部位也受到立 体位阻的影响，通常发生在立 体位阻较小的部位。
• 如β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条 不同途径。
• 胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢原子 的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲 胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。
利多卡因
• 胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药 物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramine）经脱 N-甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑郁 活性。或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以 及N-异丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱N-烷 基后生成甲氧明（methoxamine），会引起血压升高，临 床上用于升高血压。
• 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ） 生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
• 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的 进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入 或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨 基等。 • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷 胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出 体外的结合物。
酶的分类
细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system） 还原酶系（reductase）
过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenases） •水解酶（hydrolases）
一、细胞色素P450酶系 （cytochrome P450 enzyme system）
CYP2A6
香豆素羟化酶
香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、 氯氮平、美西律等的羟基化
环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、 尼古丁
CYP2B6
CYP2C
是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、 CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的 重要药物代谢有关
多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药 物代谢有关 含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基 苯的氧化
•
炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃 快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。 如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。
2．饱和碳原子的氧化
（1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450 酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基 化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附 近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下， 发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。
• 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化 合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧 化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。 例如抗癫痫药丙戊酸钠（sodium valproate），经ω-氧 化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生 成2-丙基-4-羟基戊酸钠。
第三节 第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation
第Ⅰ相的生物转化 phase Ⅰ biotransformation
• 第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的 反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子 结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新 的官能团及改变原有的官能团。
• 单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶 （flavin monooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶 （dopamine β-hydroxylase）。 • FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但 FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱 烷基化反应。
地西泮
替马西泮
3．含氮化合物的氧化
• 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原 子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一 是发生N-氧化反应。
• （1）N-脱烷基化和脱氨反应：N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化 代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。 • 是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该-氢 原子被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动 裂解。
第二节 药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism
药物代谢的酶 enzymes for drug metabolism
• 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种 酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改 变原有的官能团的过程。
• 参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还 原酶和水解酶。
第十四章 药物代谢反应 drug metabolism
ห้องสมุดไป่ตู้
人民卫生出版社
第十四章 药物代谢反应 drug metabolism
1
药物代谢的酶
第Ⅰ相的生物转化 第Ⅱ相的生物转化 药物代谢在药物研究中的作用
2
3 4
第一节 概述 introduction
• 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极 性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系 统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组 成部分。 • 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多 生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对 药物产生作用，即对药物的处臵，包括吸收、分 布、排泄和代谢。