药物代谢 结合反应
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药物代谢反应的类
R-S-R’ R-SH
R-CH-NH2 R-C=O
R’
R’
R-CH2-OH RCHO RCOOH
类型 偶氮还原 硝基还原 羰基还原 双键还原 二硫化物还原 S-氧化物还原
二、还原
反应式 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2 R-CHO R-CH2-OH R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’ R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH R-SO-R’ R-S-R’
2、硫酸结合
形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。
3、甘氨酸结合
羧酸＋甘氨酸 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
三、水解
类型 酯水解 酰胺水解 酰肼水解 腈水解
反应式 R-COOR’ R-COOH + R’OH R-CONH2 RCOOH + NH3 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2 R-CN RCOOH + NH3
例子 普鲁卡因 水杨酰胺 异烟肼
四、结合反应
1、葡萄糖酸结合 哺乳类动物最重要的结合反应
药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：
➢ 第一相反应 包括氧化、还原和水解反应
代谢
脂溶性药物
生成极性基团
➢ 第二相反应 即结合反应
极性基团＋体内内源性物质 结合物
一、氧化
药物氧化的途径多种多样，包括：饱
和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、
醛类氧化等
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H Ar-OH
第二章药物代谢
立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢
取代基的电子效应对水解速度的影响
供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行
酰胺水解反应的速度较酯慢 ������
������ 出 普鲁卡因 普鲁卡因 在体内可迅速水解 酰胺约60%药物以原型从尿中排
R'
CH2N
CH2R'''
R' R''
CH2 NH CH2
O HC R'''
CH2R''
R' R'''
CH2 NH CH2 ,
R'' R'''
CH2 NH CH2
O HC R'' ,
O HC R'
胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H 对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应
速度比仲胺快
2．N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
前药
水解酶在体内广泛分布
水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作 用后发挥药效的药物
第一节
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内 源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
药物代谢的基本原理
二、还原反应（Reduction）
H3 C
O H3 C
N
CH3 CH3
H3C
OH
CH3
CH 3 N CH3
15
2.硝基和偶氮化合物的还原
硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。 如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基 还原代谢成芳伯胺。 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了 亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺 毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期 接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由 体内还原代谢产物的苯羟胺所致。
UDP- 葡醛酸
COOH O OH OH + UDP XR
CH COOH
苄位氧化 H3 C H3 C OH
9
脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、 酮或羧酸。 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α 位 的碳原子也容易被氧化。
10
4．脂环的氧化
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
N CH3 N CH3
H3 CO
O
OH
HO
O
OH
可待因
吗啡
14
1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一 步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形 成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时 可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较 小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α (-)美沙醇。
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第二节 结合反应
药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代 谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯 胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源 性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、 谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又 称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ
药物代谢 结合反应
31
氨基酸结合的临床意义
氨基酸结合活性在新生儿中非常低，曾经发生早产儿代谢 酸中毒，源于静脉给药使用的灭菌水中含有少量苯甲醇作 为防腐剂 苯甲醇在人体内容易代谢为苯甲酸，对于成年人非常安全， 因为剂量相对于体重很小，并且成年人容易将苯甲酸转化 为甘氨酸结合物 在早产儿体内，剂量相对于体重则大得多，并且苯甲酸不 能与甘氨酸结合 苯甲酸干扰脂肪酸-氧化，并引起代谢酸中毒 认识到这些，排除苯甲醇防腐剂，从而克服了问题
该反应涉及巯基阴离子，为pKa = 9.1的弱酸 与其他结合反应不同，任何在谷胱甘肽转移酶作用下生 成谷胱甘肽结合物的药物，也可以不需该酶存在即生成 结合物 该转移酶的作用之一是增加谷胱甘肽巯基的离子化比例， 从而提高反应速度
36
谷胱甘肽转移酶
哺乳动物胞浆的GSTs分为5类，分别为A, M, U, P, Z，每 一类酶的序列一致性大于40% 分离到至少3种膜键合的微粒体GSTs 不同类别的GST底物有重叠，但以不同的速度催化同一 底物 另一主要区别是，不同的GSTs在不同的组织中表达，例 如人GST1-1在肝中表达，但人GSTM3-3不在肝中表达 难于描述成为谷胱甘肽结合底物的药物范围，因为这是 基于底物的亲电性，而不是基于特定的官能团
结合代谢途径
curonidation（葡萄糖醛酸结合）
Sulfation（硫酸结合） Acetylation（乙酰化）
Methylation（甲基化）
Amino acid conjugation（氨基酸结合） Chiral inversion of 2-arylpropionic acids（2-芳基 丙酸的手性转化） Glutathione conjugation（谷胱甘肽结合）
简述药物代谢反应的分类
简述药物代谢反应的分类
药物代谢反应的分类可以根据药物代谢途径或化学反应类型进行。
一种常见的分类方法是根据药物代谢途径。
根据此方法，药物代谢反应可以分为两类：
1. 相位 I 反应：相位 I 反应通常是氧化、还原或水解等“初步”反应，它们通过引入或暴露药物中的官能团，使药物变得更易于进一步代谢。
这些反应通常是由细胞色素P450酶和其他氧化酶介导的。
相位 I 反应可以将药物转化为活性代谢物，也可以将药物转化为无活性代谢物。
2. 相位 II 反应：相位 II 反应通常是与药物代谢物结合形成水溶性化合物，例如葡萄糖、硫酸化合物或甲酸酯等。
这些反应通常是由转移酶（例如葡萄糖转移酶、硫酸化酶等）介导的。
相位 II 反应通常使药物更易于排出体外，从而增加药物的溶解度和极性。
另一种分类方法是根据化学反应类型。
基于这个分类方法，药物代谢反应可以分为以下几类：
1. 氧化反应：药物中的官能团被氧化或还原。
2. 还原反应：药物中的官能团被还原。
3. 水解反应：药物中的酰基、糖基、脱氧酶等被水解。
4. 脱酰反应：药物中的酰基被去除。
5. 脱氨化反应：药物中的氨基团被去除。
6. 脱甲基化反应：药物中的甲基基团被去除。
需要注意的是，以上分类方法只是对药物代谢反应的常见分类，实际药物代谢可能会涉及多种反应类型的组合。
药物代谢结合反应
其机理是底物对辅助因子的亲核取代SN2反应，导致-葡 萄糖醛酸构型转化为-葡萄糖苷酸
该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH
但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
.
3
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
.
虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
.
13
硫酸转移酶的辅助因子
.
14
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
.
5
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
6
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
7
葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
.
12
硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS
与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物
该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH
但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
.
3
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
.
虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
.
13
硫酸转移酶的辅助因子
.
14
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
.
5
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
6
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
7
葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
.
12
硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS
与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物
药物代谢反应
02
药物代谢反应的过程
药物的吸收
01
02
03
04
药物吸收是指药物从给药部位 进入血液循环的过程，是药物
起效的第一步。
药物的吸收速度和程度受到药 物性质、给药方式、生理因素
等多种因素的影响。
口服是最常见的给药方式，但 药物在胃肠道的吸收会受到 pH值、胃肠蠕动等因素的影
响。
其他给药方式包括注射、吸入 、皮肤涂抹等，每种方式都有
体外研究方法
离体代谢研究
利用酶促反应体系或重组酶，模拟人体内的代谢过程，研究 药物在体外环境下的代谢途径和产物。
细胞模型
利用特定细胞系或原代细胞，研究药物在细胞内的代谢过程 ，了解药物对细胞的作用和影响。
计算化学方法
分子对接
通过计算机模拟药物与靶点之间的相 互作用，预测药物在体内的代谢过程 和产物。
药物代谢反应的酶系统
单胺氧化酶
单胺氧化酶是药物代谢反应中的一种 重要酶，能够催化单胺类物质的氧化 反应。
细胞色素P450酶系
细胞色素P450酶系是药物代谢反应 中最重要的一类酶，能够催化多种药 物的代谢反应。
水解酶
水解酶能够催化药物的酯、酰胺等结 构的断裂，从而进行水解代谢。
结合酶
结合酶能够催化药物与葡萄糖醛酸、 硫酸等物质结合，从而进行结合代谢。
饮食因素
饮食可以影响药物的吸收和代谢， 例如食物中的某些成分可以与药 物发生相互作用，影响药物的代
谢反应。
生活习惯
生活习惯如吸烟、饮酒、运动等 也会影响药物的代谢反应。
环境因素
如空气中的污染物、水质等环境 因素也可能对药物代谢产生影响。
04
药物代谢反应与药物疗 效
第2章 药物的代谢反应
第2章药物的代谢反应药物代谢是指药物在肝脏中发生的一系列有序的化学变化。
它也是药物在体内的活化或灭活的过程。
有些药物在体外无活性，需要经肝脏代谢成有活性的形式，即为活化;而一些药物本身有活性，在肝脏中会代谢成无活性的代谢物，即为药物的灭活。
根据药物在肝脏代谢的方式可以将代谢分为I相代谢和II相代谢两种。
I相代谢，即转化反应，是指药物在肝脏中发生氧化、还原、水解、脱卤素等化学变化，目的是使药物的极性增加或者暴露出药物的极性基团。
药物的I相代谢并不是独立的，一种药物可能同时存在多种I相代谢类型，但其根本目的都是使药物的极性增大，若药物经I相代谢后极性已经足够排出体外，则可以直接排泄。
但是大部分药物在体内还需要进行II相代谢后方可进行排泄。
II相代谢，即结合反应，是药物与体内的内源性物质结合，生成易于排出体外的形式或者是起到减毒等作用，使机体在更有序的条件下运行。
常见的II相代谢类型如下：一、与葡萄糖醛酸结合该反应是体内较常见的II相代谢反应，通常是药物结构中的C、N、O、S的葡萄糖醛苷化反应。
代谢产物无活性，易于排泄。
例如吗啡的3位具有酚羟基，可与葡萄糖醛酸反应生成3-O-葡萄糖醛苷物，该代谢物无活性，使口服吗啡易于排出体外，生物利用度降低。
二、与谷胱甘肽结合药物与谷胱甘肽结合是因为后者的结构中存在巯基基团，巯基与药物结合后可以降低药物或代谢产物的毒性，例如抗肿瘤药物白消安以及对乙酰氨基酚的代谢产物乙酰亚胺醌通过与谷胱甘肽结合起到减毒的作用。
三、乙酰化反应乙酰化反应能将体内的亲水性氨基结合形成水溶性小的酰胺基团，能够使外源性物质发生灭活反应，例如抗结核药物对氨基水杨酸乙酰化后失活，有利于体内维持正常的生理状态。
四、甲基化反应发生甲基化反应的通常是一些内源性物质，目的是降低这些物质的活性。
发生甲基化反应的物质具有结构特异性，例如酚羟基的甲基化反应主要是针对具有儿茶酚胺结构的内源性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素等通过甲基化反应，非儿茶酚胺结构的药物一般不发生酚羟基的甲基化反应。
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糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
该途径导致异羟肟酸活化，芳香胺的乙酰氧基衍生物具 有化学反应性，许多是致癌物，例如肉类高温加热产生 的杂环胺
N-乙酰转移酶
有两种主要的N-乙酰转移酶，NAT1和NAT2，其活性部 位有一个半胱氨酸，被乙酰辅酶A乙酰化
NAT将乙酰基转移到底物上 两种酶底物有重叠，但NAT1优先酸性底物，例如对氨
萄糖醛酸构型转化为-葡萄糖苷酸 该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH 但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物，
例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
药物的葡萄糖醛酸结合物类型
葡萄糖醛酸结合最常见的底物是含羟基化合物，即醇、 酚和羧酸，结果生成O-葡萄糖苷酸
但某些结合途径不增加底物的极性，如甲基化和乙酰化， 但这两种途径通常降低药理活性
葡萄糖醛酸结合
葡萄糖醛酸与药物结合是最常见的结合代谢途径，一方面 由于其底物广泛，另一方面由于该途径常常占较大比例
所涉及的酶称为葡萄糖醛酸转移酶，辅助因子是UDPGA 其机理是底物对辅助因子的亲核取代SN2反应，导致-葡
硫酸转移酶的底物：酚羟基化合物
硫酸转移酶的底物：羟胺和N-氧化物
乙酰化
乙酰化的主要底物是芳香伯胺、羟胺（氧和氮都可被乙 酰化）和肼
辅助因子是乙酰辅酶A，它是一种硫酯
乙酰化
该酶也能催化乙酰基从N-乙酰化的羟胺（异羟肟酸）形 成乙酰氧基产物，即乙酰基从氮到氧的转移，该途径不 需要乙酰辅酶A，例如N-羟基-4-乙酰胺基联苯
基苯甲酸和对氨基水杨酸，而NAT2选择性催化磺胺二 甲嘧啶、肼屈嗪、异烟肼 芳香胺氨基如果存在邻位取代基，则立体位阻通常使其 不能成为NAT1的良好底物 NAT1的活性分布广泛，而NAT2的活性在肝中非常高， 在肠壁活性也比较高，但其他部位活性较低
不同类型的NAT底物
不同类型的NAT底物
乙酰化代谢的多态性
合物）在低浓度时以硫酸结合为主，高浓度时以葡萄糖 醛酸结合为主 虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
硫酸转移酶的辅助因子
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫酸转移酶催化的最著名的代谢反应是解热镇痛药对乙酰 氨基酚，以及前致癌物N-羟基-2-乙酰胺基芴的硫酸酯化
硫酸酯是良好的离去基团，因此，形成硫酸酯结合物可能 导致产生反应性代谢物
降压药米诺地尔在头皮中能够刺激头发生长，涉及毛囊中 N-氧化物的硫酸酯化
和葡萄糖醛酸结合一样，硫酸酯化通常使底物失活，但有 时也可能导致活化
这些酶的底物选择范围宽且互相有重叠，差别在于对不 同底物的催化效率和Vmax/Km
但有一些例外，UGT1A1是研究最深入的人体内代谢酶， 是胆红素结合和清除的唯一的酶；UGT1A9催化保泰松 C-葡萄糖醛酸结合；UGT2B7催化吗啡类化合物的葡萄 糖醛酸结合活性最强，3-O-葡萄糖苷酸是主要产物，也 生成6-O-葡萄糖苷酸
➢ 醇和酚的葡萄糖苷酸称为醚型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛 酸之间由醚键联接
➢ 羧酸的葡萄糖苷酸称为酯型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛酸 之间由酯键联接
芳香伯胺、脂肪叔胺、氨基甲酸酯、磺酰胺能够生成N葡萄糖苷酸
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸 某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
硫酸结合
硫物酸的转醇移羟酶基是或一酚个羟超基家上族、N酶-系取，代催芳化香将或S脂O肪3－环转化移合到物底的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS 与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物 生理上，它们涉及甾体激素和神经递质的代谢和清除 硫酸结合的特点是低容量和高亲和性，底物（如酚类化
引言
结合代谢酶是保护机体避免外源性物质潜在毒性的第二 大类酶系
通常，结合途径涉及将一个亲水性基团导入到药物分子 中，例如葡萄糖醛酸
其机理涉及一种酶和一个辅助因子，辅助因子是亲水基 团的来源
辅助因子通常含有一个高能键，例如二磷酸酯键，促进 反应进行
结合反应通常使药物分子加上电荷，从而极性更大，促 进肾排泄
胆红素的葡萄糖醛酸结合物
葡萄糖醛酸结合物的性质
由于葡萄糖醛酸结合在药物上导入一个带负电荷的大基 团，所以通常导致该药物失去药理活性
但也有例外：吗啡-6-葡萄糖苷酸与阿片受体的亲和性 约为吗啡本身的100倍，但吗啡-3-葡萄糖苷酸是阿片受 体拮抗剂
葡萄糖苷酸极性很大，通常不容易穿过血脑屏障 但吗啡-6-葡萄糖苷酸通过自身分子折叠使极性变小，
容易穿过血脑屏障 酯型葡萄糖苷酸有一定的化学反应性，能够与蛋白发生
共价结合，是导致一些药物特异质反应的原因
吗啡的葡萄糖醛酸结合物
葡萄糖醛酸转移酶
葡萄糖醛酸转移酶UDPGTs有两个基因家族，即UGT1和 UGT2
催化化合物的亲核基团进攻UDPG，发生SN2反应，取 代尿苷二磷酸基团
已经鉴定了至少16种酶，9种属于UGT1家族，7种属于 UGT2家族
NAT2介导的乙酰化是最早被发现具有多态性的代谢途径之一 在白人中，快、慢乙酰化表型大约相等；但在东方人中，快乙酰化
表型约占90%；在中东人中，慢乙酰化表型约占90% NAT1基因也具有多态性，但相应的表型尚不清楚 乙酰化通常降低药物的极性，但其底物常常有毒性，例如芳香胺、
羟胺、肼，因此乙酰化常使毒性降低 对于慢乙酰化者，异烟肼的神经毒性风险和引起狼疮的风险明显高 同样，异烟肼引起的肝毒性和普鲁卡因胺引起的狼疮风险也高，但
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
该途径导致异羟肟酸活化，芳香胺的乙酰氧基衍生物具 有化学反应性，许多是致癌物，例如肉类高温加热产生 的杂环胺
N-乙酰转移酶
有两种主要的N-乙酰转移酶，NAT1和NAT2，其活性部 位有一个半胱氨酸，被乙酰辅酶A乙酰化
NAT将乙酰基转移到底物上 两种酶底物有重叠，但NAT1优先酸性底物，例如对氨
萄糖醛酸构型转化为-葡萄糖苷酸 该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH 但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物，
例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
药物的葡萄糖醛酸结合物类型
葡萄糖醛酸结合最常见的底物是含羟基化合物，即醇、 酚和羧酸，结果生成O-葡萄糖苷酸
但某些结合途径不增加底物的极性，如甲基化和乙酰化， 但这两种途径通常降低药理活性
葡萄糖醛酸结合
葡萄糖醛酸与药物结合是最常见的结合代谢途径，一方面 由于其底物广泛，另一方面由于该途径常常占较大比例
所涉及的酶称为葡萄糖醛酸转移酶，辅助因子是UDPGA 其机理是底物对辅助因子的亲核取代SN2反应，导致-葡
硫酸转移酶的底物：酚羟基化合物
硫酸转移酶的底物：羟胺和N-氧化物
乙酰化
乙酰化的主要底物是芳香伯胺、羟胺（氧和氮都可被乙 酰化）和肼
辅助因子是乙酰辅酶A，它是一种硫酯
乙酰化
该酶也能催化乙酰基从N-乙酰化的羟胺（异羟肟酸）形 成乙酰氧基产物，即乙酰基从氮到氧的转移，该途径不 需要乙酰辅酶A，例如N-羟基-4-乙酰胺基联苯
基苯甲酸和对氨基水杨酸，而NAT2选择性催化磺胺二 甲嘧啶、肼屈嗪、异烟肼 芳香胺氨基如果存在邻位取代基，则立体位阻通常使其 不能成为NAT1的良好底物 NAT1的活性分布广泛，而NAT2的活性在肝中非常高， 在肠壁活性也比较高，但其他部位活性较低
不同类型的NAT底物
不同类型的NAT底物
乙酰化代谢的多态性
合物）在低浓度时以硫酸结合为主，高浓度时以葡萄糖 醛酸结合为主 虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
硫酸转移酶的辅助因子
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫酸转移酶催化的最著名的代谢反应是解热镇痛药对乙酰 氨基酚，以及前致癌物N-羟基-2-乙酰胺基芴的硫酸酯化
硫酸酯是良好的离去基团，因此，形成硫酸酯结合物可能 导致产生反应性代谢物
降压药米诺地尔在头皮中能够刺激头发生长，涉及毛囊中 N-氧化物的硫酸酯化
和葡萄糖醛酸结合一样，硫酸酯化通常使底物失活，但有 时也可能导致活化
这些酶的底物选择范围宽且互相有重叠，差别在于对不 同底物的催化效率和Vmax/Km
但有一些例外，UGT1A1是研究最深入的人体内代谢酶， 是胆红素结合和清除的唯一的酶；UGT1A9催化保泰松 C-葡萄糖醛酸结合；UGT2B7催化吗啡类化合物的葡萄 糖醛酸结合活性最强，3-O-葡萄糖苷酸是主要产物，也 生成6-O-葡萄糖苷酸
➢ 醇和酚的葡萄糖苷酸称为醚型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛 酸之间由醚键联接
➢ 羧酸的葡萄糖苷酸称为酯型葡萄糖苷酸，在药物和葡萄糖醛酸 之间由酯键联接
芳香伯胺、脂肪叔胺、氨基甲酸酯、磺酰胺能够生成N葡萄糖苷酸
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸 某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
硫酸结合
硫物酸的转醇移羟酶基是或一酚个羟超基家上族、N酶-系取，代催芳化香将或S脂O肪3－环转化移合到物底的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS 与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物 生理上，它们涉及甾体激素和神经递质的代谢和清除 硫酸结合的特点是低容量和高亲和性，底物（如酚类化
引言
结合代谢酶是保护机体避免外源性物质潜在毒性的第二 大类酶系
通常，结合途径涉及将一个亲水性基团导入到药物分子 中，例如葡萄糖醛酸
其机理涉及一种酶和一个辅助因子，辅助因子是亲水基 团的来源
辅助因子通常含有一个高能键，例如二磷酸酯键，促进 反应进行
结合反应通常使药物分子加上电荷，从而极性更大，促 进肾排泄
胆红素的葡萄糖醛酸结合物
葡萄糖醛酸结合物的性质
由于葡萄糖醛酸结合在药物上导入一个带负电荷的大基 团，所以通常导致该药物失去药理活性
但也有例外：吗啡-6-葡萄糖苷酸与阿片受体的亲和性 约为吗啡本身的100倍，但吗啡-3-葡萄糖苷酸是阿片受 体拮抗剂
葡萄糖苷酸极性很大，通常不容易穿过血脑屏障 但吗啡-6-葡萄糖苷酸通过自身分子折叠使极性变小，
容易穿过血脑屏障 酯型葡萄糖苷酸有一定的化学反应性，能够与蛋白发生
共价结合，是导致一些药物特异质反应的原因
吗啡的葡萄糖醛酸结合物
葡萄糖醛酸转移酶
葡萄糖醛酸转移酶UDPGTs有两个基因家族，即UGT1和 UGT2
催化化合物的亲核基团进攻UDPG，发生SN2反应，取 代尿苷二磷酸基团
已经鉴定了至少16种酶，9种属于UGT1家族，7种属于 UGT2家族
NAT2介导的乙酰化是最早被发现具有多态性的代谢途径之一 在白人中，快、慢乙酰化表型大约相等；但在东方人中，快乙酰化
表型约占90%；在中东人中，慢乙酰化表型约占90% NAT1基因也具有多态性，但相应的表型尚不清楚 乙酰化通常降低药物的极性，但其底物常常有毒性，例如芳香胺、
羟胺、肼，因此乙酰化常使毒性降低 对于慢乙酰化者，异烟肼的神经毒性风险和引起狼疮的风险明显高 同样，异烟肼引起的肝毒性和普鲁卡因胺引起的狼疮风险也高，但