药物代谢

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P450的诱导与抑制
分类 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B1 CYP2B4 CYP2C5 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A1 CYP3A4 诱导剂 3－甲基胆蒽 多环芳烃 奥美拉唑 吸烟 巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 利福平 巴比妥 利福平 异烟肼，孕酮 苯巴比妥 苯妥英 利福平 地塞米松 卡马西平 抑制剂 a萘黄酮 氟夫沙明 喹诺酮类 司可巴比妥 1-(N-苄氨基)苯并三唑 甲氧苄啶，氟康唑 磺胺类，磺吡酮 氯霉素，氟伐他汀 西咪替丁，扎鲁司特 苯环丙胺，奥美拉唑，泮托拉唑 奎尼丁，奎宁，氟西汀，帕罗西汀 氟哌啶醇，普罗帕酮，西咪替丁 奎尼丁 红霉素 17a炔雌二醇，胺碘酮，槲皮素， 葡萄柚汁，溴隐亭，唑类抗真菌药， 大环内酯类抗生素，司帕沙星， 蛋白酶抑制剂，地尔硫卓，孕烯酮， 氟西汀，西咪替丁，甲硝唑，舍曲林 12 ,抗病毒药物，美贝拉地尔
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一、氧化反应
微粒体酶系、非微粒体酶系氧化 药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳香烃氧 化；O，S，N-脱烃；醇、醛类氧化等 CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R

Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O
R-S-R’ R-SH
R-CH2-OH RCHO RCOOH
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三、水解反应
类型 反应式 例子
酯水解
R-COOR’ R-COOH + R’OH
普鲁卡因
水杨酰胺 异烟肼
酰胺水解 R-CONH2 RCOOH + NH3 酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
腈水解
R-CN RCOOH + NH3
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四、结合反应

原形药物或经第一相反应后产生的代谢物含有某些极 性基团，和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成 各种结合物的过程。
P450酶特性



肝微粒体混合功能氧化酶系统，由细胞色素P450 、 NADPH（辅酶Ⅱ）、分子氧等组成。 P450酶是 一种以铁卟啉为辅基的蛋白质，有下列特性 1．P450酶是一个多功能的酶系，可以催化60种以 上的代谢反应，因此P450酶可以催化一种底物同时 产生几种不同的代谢物； 2．P450酶对底物的结构特异性不强， 3．P450酶具有多型性，它是一个超级大家族，每 种哺乳动物至少有30种以上的P450酶。
第四节 影响药物代谢的因素
一、给药途径对药物代谢的影响
与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织 的血流量有关。由于肝脏和胃肠道存在众多的药物 代谢酶，“首过效应”是导致口服药物体内代谢差 异的主要原因。
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药物原型：普萘洛尔 代谢产物：普萘洛尔葡糖苷酸 、N侧链氧化物(萘氧基乳酸)、 环氧化物(4-羟基普萘洛尔；葡糖苷酸+硫酸酯）
自发：水解 药物代谢 特异酶催化：药物代谢酶
主要：肝和胃肠 次要：血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其他组 织 药物代谢酶 位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体、核 膜、胞浆膜 微粒体酶系和非微粒体酶系
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微粒体药物代谢酶系


存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、肾上 腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。 光滑面含有大量药物代谢酶
（二）、药物肝外代谢的主要部位


1． 药物的肠代谢 （1）肠道中重要的药物代谢酶 主要有以下几种： I相：CYP3A：除肝脏外，肠道中的CYP3A含量及活 性最高。CYP3A是肠道中重要的P450酶，其底物范 围广，临床上约有60%的药物可由CYP3A代谢。肠道 的CYP3A在药物的首关消除中发挥了重要的作用， 儿茶酚氧位甲基转移酶使儿茶酚胺类物质失活。酯 酶：该酶在肠粘膜中分布广泛，且具有底物特异性 及种属差异，属于羧酸酯酶，能水解含酯键的药物 如阿司匹林，匹氨西林等。

与药物的氧化代谢密切相关
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一．药物在肝脏的代谢及其代谢酶

肝脏是药物的主要代谢器官，它富含药物Ⅰ 相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，因此大多 数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化 。药物在体内首先在Ⅰ相代谢酶的作用下被 氧化、还原或水解，然后在Ⅱ相代谢酶的作 用下与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等内源性 的物质结合或经甲基化、乙酰化后，随尿液 和粪便排出体外。



1) 肠中代谢酶催化结合反应的能力远超过 催化分解反应的能力，因此药物在肠中主要 形成结合产物 2) 药物的肠代谢（包括Ⅰ相代谢和Ⅱ相代 谢）常常导致首关效应，使药物的生物利用 度降低。 3) 肠粘膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导 性，组织特异性
2．药物的肾代谢



(1)肾中重要的药物代谢酶 肾脏中的药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质中 ，肾药物的代谢酶主要集中在肾皮质层。 肾Ⅰ相代谢酶主要有P450酶、脱氢酶及各种单加氧 酶等，但其含量或活性均明显低于肝脏药酶。 肾药物代谢酶主要是Ⅱ相代谢酶，因此Ⅱ相代谢在 药物的肾代谢中占据主要的地位，如去甲丙米嗪、 吗啡、齐多夫定等均可在肾脏中形成Ⅱ相代谢物。
3． 药物的肺代谢



（1）肺中重要的药物代谢酶 肺中也含有似肝许多药物代谢酶如P450酶、水解酶 、结合酶、单胺氧化酶、黄素单加氧酶等。其中肺 P450酶在对异物的生物转化及吸入的化学致癌物的 失活和肺毒素的解毒方面发挥了重要的作用。 在肺无纤毛细支气管上皮细胞和Ⅱ型肺细胞的P450 酶的分布虽然很高，但这种细胞在肺中很少，所以 肺中P450酶的功能相对较弱。人类肺微粒体中还有 一种依赖花生四烯酸的过氧化物酶---前列腺素H合 成酶(PHS),它可以使有些致癌的芳胺类化合物通过 过氧化作用而被活化，此酶只在肺中存在。
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二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响
1. 剂量对代谢的影响 机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代 谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。 注意：剂量过大时出现中毒反应

（2）肺代谢的特点 肺药物代谢酶，数量和活性有限，在药物代谢中意 义不大，可能与处置进入肺的异物有关，


（2）脑代谢的特点 脑是人体中最敏感、最复杂的组织，脑的复杂性延 伸到其解剖和细胞特征的不同。环境毒物在神经变 性疾病的发病机制中的作用，激发了人们研究脑对 化学异物代谢能力的兴趣。另外，精神兴奋性药物 在靶组织的代谢能导致作用部位的局部药理作用， 也引起人们对药物脑代谢的关注。 1）通常药物的代谢常常导致水溶性代谢物的形成 ，以便药物从肾脏排出。

1.
作用
与药理作用密切相关：临床意义 2. 许多药物从机体消除的第一步：代谢产物的极性增加，有 利于从机体排出
2
药物生物转化的临床意义





使药物失去活性 磺胺类药物 乙酰化 代谢物（无活性） 使药物降低活性 氯丙嗪 去甲氯丙嗪（活性下降） 使药物活性增强 非那西丁→对乙酰氨基酚 使药理作用激活 左旋多巴 酶解脱羧 多巴胺 产生毒性代谢物 异烟肼→乙酰肼（肝损害）
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二、还原反应
类型 偶氮还原 硝基还原 羰基还原 双键还原 反应式 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2 R-CHO R-CH2-OH R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’
二硫化物还原 R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
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药物生物转化的药学意义



吸收的药物在体内并不一定都经过代谢，不代谢 的药物，以原型从肾排出体外，有些药物部分代 谢 影响药物作用的强弱和持续时间的长短 影响药物治疗的安全性

设计合理的给药途径、给药方法、给药剂量 制剂处方设计、工艺和指导临床应用
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第二节 药物酶和生物转化部位
一．药物代谢酶系统
磺基转移酶
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3、甘氨酸结合 羧酸＋甘氨酸 结合物 4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生 此反应。需乙酰化酶参与 5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
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二．药物的肝外代谢及其代谢酶

有些药物的代谢在肝内及肝外均有代谢,如 氨基比林、红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等 ；而有些药物的部分代谢过程仅在肝外的特 定组织进行，如维生素D3的1位羟化仅于肾 脏中进行。这表明许多肝外组织也参与了药 物的代谢，但肝外组织又因其各自的组织解 剖及生理功能的不同，而具有不同的代谢特 点。
药物生物转化
Biotransformation of pharmaceutical
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第一节 概述
又称：生物转化（biotransformation） 定义
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下， 可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这 就是药物的代谢过程。它反映了机体对外来药物的处理能 力。


（2）II相 葡萄糖醛酸转移酶催化许多化合物在 肠壁内与葡萄糖醛酸结合；硫酸转移酶主要催化含 醇、酚及芳香胺等药形成硫酸结合物；乙酰转移酶 催化某些药物的氨基与醋酸结合 （3）羟化酶：该酶存在于人和动物的十二指肠绒 毛上皮中，这种酶可使一些前体致癌物转化为活性 的致癌物。
（2）肠道代谢的特点
非微粒体酶系

存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及 其组织。
少数药物由此酶系代谢 通常凡结构类似于体内内源性物质、脂 溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系 代谢。

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肝提取率
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
C A CV ER CA
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应 显著。 ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。