第四章 药物代谢

第四章药物代谢

1．研究药物的代谢有何重要意义？

答：药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的化学转化，把外源性的物质（包括药物和毒物）进行化学处理，使之易于使排出体外。以避免受到这些物质的危害。这是机体在长期进化中形成的一种自我保保护功能。药物代谢的任务是研究代谢的方式，代谢的速率，代谢产物，药物对代谢酶的影响等。药物代谢研究对药物的作用、副作用、毒性、给药剂量、给药方式，药物作用时间、药物的相互作用、对现有药物的合理应用、新药研究等具有重要意义，是药物化学学习的一个重要内容

2．药物代谢反应的分类、举例说明各种类型的代谢反应？

答：药物代谢反应分为两类：官能团化反应I相反应和结合反应Ⅱ相反应。（1）官能团化反应包括氧化、还原、水解等化学反应–使药物分子在酶的催化下引入或转化成一些极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等，代谢产物的极性增大。

①氧化反应：氧化反应是药物代谢中最常见的反应，大多数药物都可能被氧化，碳原子上形成羟基、或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物。如地西泮、普萘洛尔芳环的羟基化、西咪替丁的S-氧化物等。

②还原反应：分子中引入羟基、氨基等易代谢结合的基团，如羰基还原成醇，进一步与葡萄糖醛酸结合成苷或与硫酸结合成酯而排泄；硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物，如氯霉素的还原代谢。

③水解反应：含酯和酰胺结构易被肝、血液或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等也可在体内的酸催化下进行水解，产物的极性较其母体药物强。如：阿托品空间位阻较大，60%以原型排泄；普鲁卡因在体内很快水解，普鲁卡因胺相对稳定，60%以原型排泄。

（2）结合反应–Ⅱ相反应是指药物原型或经官能团化反应后的代谢产物的极性基团与内源性的水溶性的小分子如萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶的催化下，以酯、酰胺或苷的方式结合，形成极好的水溶性化合物，通过肾脏经尿排出体外。

①与葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸的活化形式：尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸（UDPGA），在肝微粒体中在UDPGA转移酶的作用下，生成结合物。

②硫酸结合：是含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经（如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素）。

③乙酰化结合：芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基。一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。

④甲基化反应：苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺类如麻黄素甲基化。

⑤与氨基酸结合：含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成结合代谢物，如甘氨酸、谷氨酰胺等。

⑥谷胱甘肽或硫基尿酸结合：与带强亲电基团的结合对正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用。

3.试举两例药物经代谢后活化的例子。

4.简要说明β-受体阻滞剂普萘洛尔的两条氧化代谢途径。

5.从利多卡因的体内代谢出发，说明其生产中枢神经系统的毒副作用的原因。

6.简要说明地尔硫卓的主要代谢途径。

7.简要说明环磷酰胺在正常组织和肿瘤组织中的不同代谢途径。

8.从异烟肼的体内代谢角度说明其在使用过程中总伴有肝毒性的原因。

9.简要说明氯丙嗪的代谢途径。

10.举例说明药物的潜伏化在药物设计中的应用。

11.举例说明软药在药物设计中的应用。

12.简要说明药物代谢对药物研究的作用。

3-11参考答案

3.保泰松(Phenylbutazone)在体内经氧化代谢后生成羟基保泰松，抗炎作用比保泰松强而毒副作用较低，是药物经代谢后活化的例子。地西泮(Diazepam)在体内N-脱甲基代谢后生成去甲西泮(Nordazepam)，继而经氧化代谢生成奥沙西泮(Oxazepam)，二者均为活性代谢物。

4.普萘洛尔的两条途径：

5.利多卡因(Lidocaine)的代谢：

N-脱乙基后，代谢产物极性加大，亲水性增加，难以扩散通过血脑屏障，从而产生中枢神经系统的毒副作用。

6.地尔硫卓(Diltiazem)的主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基、O-脱甲基化：

7.环磷酰胺(Cyclophosphamide)的代谢途径：

8.异烟肼(Isoniazid)的代谢：

其中代谢产物乙酰肼被认为是微料体P450的底物，其结果可导致肝坏死的乙酰肝蛋白的合成。这可能是异烟肼在治疗过程中总伴有肝毒性的原因。

9.氯丙嗪(Chloopromazine)的代谢途径：

代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯核羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的氧化等。

10.药物的潜伏化：将有活性的药物转变非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用生成原药，发挥药理作用。药物的潜伏化又包括前药(Prodrug)和生物前体(Bioprecursor)。例如，匹氨西林(Pivampicillin)是将氨苄西林(Ampicillin)的羧酸酯化后的产物，在体内经水解后产生氨苄西林而发挥作用，口服吸收好。

11.软药是指一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。

例如，氯琥珀胆碱(Suxamethonium)在体内易被血浆中酯酶解生成琥珀和胆碱，从而缩短了作用时间，减少了副作用。

12.药物代谢的研究不仅可以指导药物化学设计和研究新药，更重要的是通过对药物代谢过程和代谢产物的研究，帮助人们设计适当的剂型，合理使用药物，认识药物的作用机制，解释用药过程中出现的问题，减少和避免药物产生的毒副作

用。