第五章 药物的代谢

引入官能团反应，生成含有-OH，-NH2，-SH，
-COOH等基团的代谢物，为二相反应做准备。
氧化反应 还原反应 水解反应
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一、氧化
药物氧化的途径多种多样，包括：饱 和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、 醛类氧化等
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R
磺酰基转移酶、 肝细胞浆、内质网、 形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、 谷胱甘肽S-转移 线粒体以及许多器 氧或氮原子的甲基化、氮原 酶、甲基转移酶、 官组织的细胞浆 子的乙酰化 乙基转移酶
25
Drug Metabolism enzyme
氧化酶：CYP450、黄素单加氧酶、单胺氧化酶 还原酶：醇、醛脱氢酶，羰基还原酶 水解酶：环氧水解酶、酯键水解酶酰胺酶、磷酸酶、 胆碱酯酶等。 转移酶：葡萄糖醛酸转移酶、甲基化转移酶、磺基 转移酶、N-乙酰化转移酶、谷胱甘肽转移酶
• 药物代谢又称为生物转化
• 代谢产物通常极性
6
COOH +H2 NCH2 COOH
CONHCH2 COOH
苯甲酸
马尿酸
第一个人体代谢试验: 1841年，Dr. Alexander Ure
7

Introduction
• 2.Drug metabolism and effect： • 失活(pharmacological deactivation)或降低 • 活化(pharmacological activation)或增强 • 产生毒性代谢物(toxication)或作用改变
第五章 药物代谢
drug metabolism
1
组织器官
Free
Bound
吸收 结合型药
游离型药
排泄
生物转化
2
本章要求
• 掌握药物代谢的意义、主要途径及过程。
• 熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶的性 质和代谢类型。 • 掌握影响药物代谢的因素。
• 了解运用药物代谢性质进行药物设计的方 法。
3
Chapter 5 Drug Metabolism
H N O
CH3
非那西丁
O
N-氧化
O
N
CH3 CH3
O
N
CH3 CH3
苯海拉明
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非微粒体酶系参与的氧化反应
醇、醛氧化
CH3
醇脱氢酶
CH3
醛脱氢酶
CH3 OCH2CHCOOH OH
OCH2CHCH2OH OH
OCH2CHCHO OH
麦酚生（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 黄嘌呤氧化酶
H N O CH3 N O H N O N N H CH3 CH3 N O N H
S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
39
40
三、 水解反应（Hydrolysis）
• 酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱 酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸 和醇。
• 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也
受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经
肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
利多卡因
脂肪链羟基化
H N O N H
O C2H5 CH (CH2) 2 CH3 O CH3 O
H N N H
O C2H5 CH CH2 CH CH3 O CH3 OH
戊巴比妥
环氧化
苯并芘
O
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N-去烷基化
Cl
CH3 O N N Cl
H N N
O
+ HCHO
安定
H N H3C O O
O-去烷基
CH3 HO
Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-CH2-OH RCHO RCOOH
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R-S-R’ R-SH
CH 3
芳香环羟基化
N H CO CH 2 N CH 3
C2H 5 C2H 5
CH 3 N H CO CH 2 N CH 3 OH
C2H 5 C2H 5
II相反应（phase II）：结合反应，一相反应生
成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物， 是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以 利于排泄。
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结合反应（Conjugation）
反应 催化酶 功能基团
葡萄糖醛酸结 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 -OH -COOH -NH2 -SH 合 葡萄糖结合 硫酸结合 甲基化 乙酰化 UDP-葡萄糖转移酶 磺基转移酶 甲基转移酶 乙酰基转移酶 -OH -COOH -SH -NH2 -SO2NH2 -OH -OH -NH2
特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH，
酶的活性可被诱导或抑制
• RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ +
H2O
17
Drug Metabolism enzyme
• 微粒体混合功能氧化酶系统 • （Mixed-function oxidases, MFOs ）: CYP450、 NADPH-CYP450 reductase、黄素蛋白、 NADPH, O2。
嘌呤氧化
CH3 N O
O
O
H N O N H
茶碱
N N CH3
R-CH2NH2→R-CHO + NH3
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单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧 化脱胺，并进一步氧化成羧酸）
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还原反应（ Reduction）
•羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮 脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） •偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） •硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化）
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二、 Drug Metabolism Site
• 代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些
代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、 脑和其它组织进行。 • 常见的药物代谢酶系： 混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇 脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各 种功能基的转移酶
27
Drug Metabolism Site
15
Ⅱ Drug Metabolism Enzyme and Site 一、 Drug Metabolism enzyme
微粒体酶系 肝脏
药物代谢酶
非微粒体酶系 肝脏、血液 其它组织
16
(一) 微粒体药物代谢酶系 • 存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、 肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。 • 最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。
10
NH2
NH2
+
H2O
+ HOCH2CH2N(C2H5)2 + HCl
COOHCH2CH2N(C2H5)2HCl
N2H H2N N N
COOH
盐酸普鲁卡因
SO2NH2
百浪多息
H2N
NH2 + NH2
NH2
SO2NH2 11
O S S S
N N CH3 HO
CI CH3
N N
CI CH3
N N
CI CH3
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Drug Metabolism enzyme
细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450)： 分子量 45 000-55 000 Da 1958年Omura T证明微粒体中的一种色素，是催 化药物代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。 Isoenzyme --生物体内催化相 同反应而分子结构 不同的酶
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N2H H2N N N SO2NH2
NH2 H2N + NH2
NH2
百浪多息
SO2NH2
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代谢的临床意义
• 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 • 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 • 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 • 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分
• 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
存在部位
参与的代谢反应
混合功能氧化酶 肝内质网（微粒体 大多数药物的氧化、还原反 系 酶） 应
醇脱氢酶
肝、肠细胞浆
醇氧化反应
各种内源性胺类如儿茶酚胺 肝、肾、肠和神经 单胺氧化酶 5-羟色胺及外源性胺如酪胺 细胞中线粒体 等氧化脱胺生成醛 肝、血浆及其他组 酯酶和酰胺酶 酯、硫酯和酰胺的水解 织 葡萄糖醛酸转移 肝内质网（微粒体 葡萄糖醛酸结合反应 酶 酶）
• 酰肼的水解
41
来自百度文库
三、水解
类型
酯水解 酰胺水解 酰肼水解
反应式
R-COOR’ R-COOH + R’OH R-CONH2 RCOOH + NH3 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
例子
普鲁卡因 水杨酰胺 异烟肼
腈水解
R-CN RCOOH + NH3
42
普鲁卡因胺
43
II 相反应（phase II ）：
CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一
些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19， 2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最 广的CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有 关。
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微粒体混合功能氧化酶
NADPH +
H+
+ O2+ RH
CYP450
NADP+ + H2O + ROH
I. Introduction
II. Drug Metabolism Enzyme & Site
III. First Pass Effect & Hepatic Extraction
IV. Metabolism Reaction
V. Effects on Drug Metabolism
VI. Drug Metabolism & Preparation Design
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二、还原
类型 偶氮还原 硝基还原 反应式 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 R-NO2 R-NO R-NH-OH RNH2
羰基还原
双键还原
R-CHO R-CH2-OH
R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’
二硫化物还原 R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH
糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢
胆汁合成
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第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类： 第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物
代谢
生成极性基团
第二相反应 即结合反应 极性基团＋体内内源性物质 结合物
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氧化、还原、水解引入 或脱去基团(-OH、CH3、-NH2、-SH)
VII.Study Technique（了解）
4
I. Introduction
1. 概念：
Drug metabolism Biotransformation
5
Drug metabolism
• 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液
环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药
物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。
19
20
CYP450 的命名：
•根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱 导性，各种同工酶可被分为不同的家族 •40% 以上相同序列为一族，CYP1，2，3; •55% 以上相同序列为一亚族，A, B, C, D, E 如CYP2D。 •每个亚族单个形式的CYP酶， CYP2D6.
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对于外源性物质代谢有重要意义:
Institute of Clinical Pharmacology Central South University
内源性葡萄糖苷酸、硫 酸、醋酸等与药物或I 期反应的代谢物结合
Phase I
药物 药物 无活性 活性或
Phase II
结合
结合
结合 亲水
排 泄
药物
亲脂
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I 相反应（phase I）：
23
Drug Metabolism enzyme
非微粒体酶:
线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源 性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。 细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物 和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、 乙酰化等。 血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。
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药物代谢酶
O
氯丙嗪
CH3
CH3
S
S
N N
CI CH3
N N H
CI CH3
CH3
12
NHCOCH3
NHCOCH3
OC2H5
非那西丁
OH
扑热息痛
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O N H
O NH2 N H N O N O H2 N H N O N H COOH COOH
N
N
N H
CH3
CH3 O
H3 C
N H
H N O
CH3
• 异烟肼体内主要代谢途径
肝脏的功能：
• （1）代谢功能
• （2）胆汁生成和排泄功能 • （3）解毒作用 • （4）血液凝固功能 • （5）免疫功能 • （6）其他功能
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Drug Metabolism Site
肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)： • （1）粗面内质网 ：蛋白质合成
• （2）滑面内质网：肝微粒体(microsome)
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• 酒精在人体内的分解代谢主要靠两种酶：一种是 乙醇脱氢酶，另一种是乙醛脱氢酶。
• 乙醇脱氢酶能使乙醇分解变成乙醛。而乙醛脱氢 酶则能把乙醛分解为二氧化碳和水。人体内若是 具备这两种酶，就能较快地分解酒精，中枢神经 就较少受到酒精的作用。 • 在人体中，都存在乙醇脱氢酶，而且大部分人数 量基本是相等的。但缺少乙醛脱氢酶的人就比较 多。这种酶的缺少，使酒精不能被完全分解为水 和二氧化碳，而是以乙醛继续留在体内。