第五章 药物的代谢
第五讲药物代谢
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无 活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物 在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常？
由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。
（四）手性药物
（五） 药物的相互作用
•
药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶影
响体现，是药物相互作用的一个组成部分。
• 抑制作用（inhibition） 药物代谢被其它药物所抑制，
抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。
• 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所促进，
第五讲药物代谢
第五章 药物代谢
药剂学教研室
1概
主要内容
述
2
药物代谢酶及其组织分布
3
药物代谢反应的类型
4
影响药物代谢的因素
5 药物代谢的研究方法
6
药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A
原、水解生成极性基团的反应。
•
• 2.第二相反应
药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中极性基团与机体内源性物质 生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸、乙酰化、甲基化）。
一、氧化反应
•
氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒
体酶催化。
• （一） 细胞色素P450系统
• 1. 催化原理
• 2. 氧化类型
• 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。
案例演示教学在《生物药剂学与药物动力学》药物代谢章节中的应用与探索
案例演示教学在《生物药剂学与药物动力学》药物代谢章节中的应用与探索摘要：在《生物药剂学》第五章药物代谢的教学中，采用理论讲授和案例演示相结合的方式进行授课，在演示结束后回顾与解读案例，并在整个案例演示教学后对教学满意度及教学效果进行调查。
此次教学实践发现案例演示教学可以充分调动学生的积极性和主观能动性，巩固和深化了核心知识点，促进了学生创新思维能力和综合素质的提高。
关键词：案例演示教学;药物代谢;《生物药剂学与药物动力学》生物藥剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物因素、生物因素、剂型因素和药物疗效相互关系的科学;药物动力学是应用计算机和数学的方法定量描述药物的体内过程，主要应用于筛选新药、评价制剂质量、设计合理剂型和指导临床用药等方面。
目前国内多所高校进行了教学方法的研究和尝试，如多元教学法[1]、多学科交叉法[2]、PBL方法、混合式教学法、Seminar教学法、情景剧教学法、案例教学法等。
一、生物药剂学课程教学现状生物药剂学与药物动力学是药剂学、药物分析、药理学、生物化学、临床药理学、数学与动力学的交叉学科，具有知识面广、系统性强、内容抽象、内容丰富且繁杂的特点，教师讲授和学生学习均有一定难度。
目前，国内该课程大多采用传统的“灌输式”教学法，教师占据教学主动地位，学生普遍反映课程难度较大，内容难以理解，加之学时不足和未开设配套实验课程，无法调动学生学习的积极性和主动性，学生不能对所学知识融会贯通，教学效果不理想的问题较为突出。
因此，在现有条件下，如何改进教学方法、优化教学方案、提高教学效果就成为生物药剂学与药物动力学教学改革要解决的关键问题。
二、案例教学法的教学模式案例教学是一种开放、互动的新型教学方式，常用于法学、管理学教学过程中，案例教学具有形式多样、针对性强、应用性强等特点。
任课教师在课前应进行周密的策划和准备，根据学生的自主学习规律，应用构建主义思想，围绕课程核心或衍生内容设置讨论问题，并指导学生提前阅读和思考特定案例，在讲授相应知识点后，组织学生模拟或重现现实生活中的一些场景，针对案例开展互助交流、讨论演讲，并与同学和教师进行互动和交流，完成知识内化，巩固所学知识点，通过信息、知识、经验、观点的碰撞，达到深化理论和启迪思维的目的。
大三《生物药剂学》章节目录
第一章生物药剂学概述1.掌握生物药剂学的定义与研究内容2.掌握剂型因素与生物因素的含义3.掌握药物体内过程与药物效应之间的作用第二章口服药物的吸收1.掌握生物膜的性质2.掌握药物通过生物膜的转运机制3.掌握影响药物胃肠道吸收的生理因素、药物因素和制剂因素1.熟悉胃肠道结构、功能和药物吸收的过程2.熟悉生物药剂学分类系统及其应用1.了解运用胃肠道药物吸收特征、设计和开发药物新制剂的基本方法第三章非口服给药途径药物的吸收1.掌握影响注射给药药物吸收的因素2.掌握影响药物经皮渗透的因素3.掌握影响药物口腔黏膜吸收、鼻腔黏膜吸收、肺部吸收的因素及吸收途径1.熟悉药物经皮肤的转运途径2.熟悉阴道吸收、直肠吸收及眼部吸收的因素及吸收途径3.熟悉非口服给药和首过效应的关系1.了解各种注射给药途径2.了解皮肤生理与解剖结构3.了解口腔及其黏膜、鼻腔及其黏膜、呼吸器官、阴道、直肠、眼的生理与解剖结构第四章药物分布1.掌握药物分布过程及其影响因素2.掌握表观分布容积的重要意义1.熟悉淋巴系统的基本结构2.熟悉药物从血液、组织间隙等向淋巴系统的转运过程，以及主要影响因素1.了解脑内转运、胎盘物质交换，红细胞内分布和脂肪组织内分布的主要影响因素2.了解微粒给药系统在体内的分布特征及其影响因素对心制剂设计的指导意义第五章药物的代谢1.掌握药物代谢的基本概念，及其对药物作用的影响2.掌握影响药物代谢的因素1.熟悉药物代谢酶系及其在体内的组织分布特点2.熟悉药物代谢反应的类型3.熟悉药物代谢在合理用药及新药研发中的应用1.了解药物代谢研究的体外方法及体内方法第六章药物排泄1.掌握药物排泄的三种机制，影响排泄的主要因素2.掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响3.掌握药物胆汁排泄4.掌握肠肝循环概念及对药物作用的影响1.了解药物排泄的其他途径。
药物在体内的代谢过程
药物在体内的代谢过程一般分为两个阶段：
一、药物的吸收
药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收。
药物的吸收方式主要有两种：
1.消化道吸收：药物通过口服或直肠给药，经过胃肠道黏膜吸收进
入血液循环。
这是最常见的药物吸收方式。
2.非消化道吸收：药物通过注射（如静脉注射、肌肉注射、皮下注
射）、皮肤贴剂、气雾剂等方式直接进入血液循环，避开了消化道的吸收过程。
二、药物的代谢
药物进入血液循环后，会通过肝脏和其他器官的代谢酶进行代谢转化，这个过程称为药物的代谢。
药物代谢的主要目的是将药物转化为更容易排泄出体外的形式，以减少药物在体内的停留时间和毒性。
药物代谢的主要途径包括：
1.氧化代谢：药物在肝脏细胞内通过氧化酶的作用，将药物分子中
的官能团（如羟基、氨基等）氧化为更极性的化合物，使其更容易排泄。
2.还原代谢：药物在肝脏细胞内通过还原酶的作用，将药物分子中
的官能团（如羰基、硝基等）还原为更极性的化合物，使其更容易排泄。
3.水解代谢：药物在肝脏细胞内通过水解酶的作用，将药物分子中
的酯键、酰胺键等水解为更极性的化合物，使其更容易排泄。
4.结合代谢：药物在肝脏细胞内通过转移酶的作用，将药物分子与
体内的内源性物质（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽等）结合，形成极性更大的复合物，使其更容易排泄。
药物代谢的产物通常比原始药物更极性，更容易通过肾脏或胆道排泄出体外。
药物代谢的速度和方式可以受到多种因素的影响，如药物的结构、给药途径、剂量、个体差异等。
需要注意的是，有些药物代谢产物可能具有活性，甚至比原始药物更强的活性，这可能导致药物的药效延长或产生不良反应。
生物药剂与药物动力学(附习题及答案)
⏹课程内容与基本要求生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课，其中生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。
本课程教学目的是使学生了解生物药剂学与药物动力学对于新药、新剂型与新制剂的研究与开发及临床合理用药的重要理论和实践意义。
掌握生物药剂学与药物动力学的基本工作原理、基本计算方法和基本实验技能，培养学生分析问题与解决问题的能力，培养学生一定的动手能力，为毕业后从事新药研发和药学服务等专业工作打下必要的基础。
⏹课程学习进度与指导（*为重点章节）第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算第十三章* 药物动力学在临床药学中的应用3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法第十四章* 药物动力学在新药研究中的应用3 学习课件，重点掌握第一章生物药剂学概述一、学习目标掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。
熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。
二、学习内容生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。
三、本章重点、难点生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。
四、建议学习策略通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解.五、习题一、名词解释1、生物药剂学（Biopharmacutics）2、吸收(absorption)3、分布(distribution)4、代谢 (metabolism) 5、排泄 (excretion) 6、转运 (transport) 7、处置 (disposition) 8、消除 (elimination) 二、简答题1．简述生物药剂学研究中的剂型因素。
第5章药物的代谢
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响
第五章 杀虫剂的代谢
O
O
CH CCl2 +H O 2
OH
+
HOCH=CCL2
（二） 羧酸酯的水解
羧酸酯酶(Carboxylesterase)，属于B酯酶，又称 脂族酯酶，能催化各种脂族酯和芳族酯的水解，但 不能水解胆碱酯。 目前研究表明羧酸酯酶在一些有机磷和拟除虫 菊酯的代谢中起着重要的作用，这种酶的活性一般 在正常的昆虫品系中是比较低的而在某些抗性品系 中比较高。
10
460
480
500.0
3)多样性
• 控制P450的基因是基因超家族，目前 P450基因超家族包括70个家族，120个亚 家族（Nelson,1998），且数量增长很快。
11
4) 可诱导性
• 现已证明，许多化合物，如药物、杀虫剂、以
及植物他感化和物都能诱导P450的生物合成。目前 研究比较清楚的是苯巴比妥和3-甲基胆蒽对P450的 诱导合成。
羧酸酯酶通过附加一分子水而将底物裂解成酸
和醇两部分。例如：将马拉硫磷水解，形成α ，β 单酸以及醇。
34
（二） 羧酸酯的水解
O H3CO P H3CO S CHOOC2H5 CH2OOC2H5 O
H2O
H3CO P H3CO S CHOOH CH2OOC2H5
马拉硫磷
O
马拉硫磷α -单酸
+
H3CO P H3CO S CHOOC2H5 CH2OOH
23
7.外来化合物对MFO的诱导作用
• 能够使处理物的生物活性增加的物质称为诱导
剂。这种现象叫诱导现象。
• 诱导的多样性
• 诱导的表现
• 诱导的机制
24
8.影响MFO活性的一些因子
药物代谢动力学非线性(第五章)
第五节 非线性药动学的研究进展
• 一、最近发现的一些非线性消除的药物 • 近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报 • 静注0.2 mg/kg, 0.4 mg/kg and 0.8 mg/kg 三种 剂量的半衰期分别为0.61, 0.72 and 1.07 h，其 AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随 剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药 voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, (fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体C225、 DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转 录酶药Efavirnz等。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
• 四、t1/2和AUC与C0间的关系 • 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后， 血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来 表征：
第二节 米氏参数的估算方法
• 一、对米数方程两端取倒数，
（5－14）
• 以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距– 1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。
• 多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入 和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0， 则
上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度 给药速率函数
当给药速率R很小, CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线 性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。
• 2、利用R和R/Css的关系式：
• 第五章 非线性药物动力学 • 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏 血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的 方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和 乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有 可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具 有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常 数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent）， 此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数 如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、 Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况 在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
生物药剂学第五章 药物的代谢
（三）年龄：
一、生理因素
➢ 新生儿的药物代谢酶系统不完全，用药时，不仅药效强，
而且容易产生毒性；
➢ 老人代谢减慢：代谢酶活性降低或由于内源性辅助因子的
减少所致；肝脏血流量仅为年轻人的40-50%；功能性肝
细胞减少。
药物 青霉素G 氨苄青霉素 甲氧苄青霉素 羧苄青霉素 卡那霉素B 庆大霉素
儿童（0-7岁）半衰期（h） 3.2 4.0 3.3 5-6
三、水解反应
（二）水解反应类型 1、酯类药物水解：生成相应的酸和醇
普鲁卡因 局麻药
三、水解反应
（二）水解反应类型 2、酰胺类药物水解：生成相应的羧基和氨基
利多卡因 局麻药
中枢神经系统毒性
三、水解反应
（二）水解反应类型 3、芳烃类药物：生成相应的多酚或醌类化合物
三、水解反应
（二）水解反应类型 4、烯烃类药物：生成环氧化合物，继续水解成醇类化合物
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （1）脱卤还原反应：卤原子脱去生成相应的卤代烃， 或由氢原子取代：
氟烷 麻醉剂
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （2）硝基还原反应：CYP450可将结构中的硝基还 原成氨基
氯霉素
二、还原反应
（二）还原反应类型 2、醛-酮还原酶（AKRs）的还原反应：以NADP(H) 为辅助因子
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应： P450的催化下，烃基发生羟基化； 若烃基是处于羰基的α位、苄位及烯丙位，那么羟基
化产物在脱氢酶作用下，生成醛或酮，进一步在醛脱 氢酶作用下生成羧酸。
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应：
生物药剂学与药代动力学：第五章 药物排泄
第五章 药 物 排 泄Excretion of Drug该文档是极速PDF 编辑器生成，如果想去掉该提示,请访问并下载：http:///药物消除 Drug Elimination n⏹ 药物消除包括:1. 药物代谢－－Metabolism predominantly in the liver and kidney.2. 药物排泄－－Excretion of unchanged drug or its metabolite predominantly by kidney.2²✧ 药物排泄:体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。
n⏹ 药物消除过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。
排泄途径Ø 肾脏排泄 （Renal excretion）Ø 非肾脏排泄（Non-renal excretion）l● 胆汁（Biliary system）l● 乳汁（Milk）l● 肺（Lungs）l● 肠道（Intestine）l● 唾液（Salivary glands）l● 皮肤（汗腺）（Sweat glands）第一节 药物的肾排泄一、肾结构与基本功能 （renal structure and function) (一) 肾结构n⏹ 肾血流量：心输出量的20~25%n⏹ 肾单位：肾小体 （肾小球、鲍曼囊）肾小管 （近曲小管、髓绊、远曲小管、集合管）(二) 肾单位的基本功能n⏹ 滤过功能：（glomerular filtration）毛细血管压较高，微孔较大，除血细胞和蛋白外，一般物质都可滤过；单向。
n⏹ 心输出量的20~25%，每天流过肾的血液1700~1800L，肾小球滤过170~180L，即肾小球滤过率为120~130ml/min；n⏹ 人体每天的尿量1.5Ln 重吸收功能：（tubular reabsorption）近曲小管在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。
临床药物代谢动力学药动学的模型(第五章)
4.负荷剂量：
同时快速静脉注射和静脉滴注给药 为了尽快达到目标浓度，先静脉注 射一个负荷剂量，使血药浓度一开始就达到稳态浓度，继之恒速静脉滴注， 则：
Xload Css V k0 V k0
Vdk
k
c civ civgtt e X 0 Kt k 0 (1 eKt )
四、药动学参数
案例分析
假如：药物的V=9.20L，CL=4.74L/h，那么机体每小时 可将表观分布容积中的4.74L内的药物清除体外 请问：是否意味着在不到2h时间内就将药物全部清除？
五、常见房室模型特征及参数求算
一室模型
二室模型
静脉注射给药 静脉滴注给药 多剂量给药 血管外给药
Vd
Vdk
Css eKt Css Css eKt Css
2. 一室静脉滴注给药
3. 一室血管外给药
1）模型的建立与特征
1.当t=0，Xa=FX0，X=0 2.药物吸收速率与吸收部位的药量成正比 3.药物的消除速率与当时体内药量的一次方成正比
3. 一室血管外给药
2）体内药量（浓度）与时间关系
1. 基本参数K和CO：最小二乘法 回归拟合
t /h C /mg/ml LogC
0.5 3.5 0.544
1 5.8 0.753
…… …… ……
1.一室静脉注射给药
3）药动学参数的计算
2. 表观分布容积（ Vd ）：
注意：
Vd X X 0
C
C0
一般情况下，成人的V值多在数升到数百升之间，为什么地高辛V有700L？ 与哪些因素有关，有何临床意义？
三、药物转运速度过程
(一)、一级速度过程(first order processes)
第五章 药物的代谢
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一药物代谢酶系统 1.肝微粒体代谢酶系统――氧化酶系
又称为肝微粒体混合功能氧化酶系。
参与氧化：Cytochrome P450
CYP人类由1、2、3亚酶系组成，即CYP1、 CYP2、CYP3
每个亚酶系统又可分为A、B、C、D、E五 个子酶单位――每个子酶系统又用阿拉伯数 字来标明单个的酶。
溶液剂、混悬剂、散剂、片剂、缓释片来自、胶囊三、药物的光学异构性对药物代谢的影响
普萘洛尔： • 蛋白结合不同：白蛋白结合时 右旋>左旋
酸性糖蛋白结合时 左旋>右旋
• 受不同的代谢酶作用： 左旋体：氧化 右旋体：偶联
四、酶诱导作用和抑制作用（药物的相互作用） 诱导剂：促进代谢的物质，一般使药理效应下 降，但如果代谢物质是活性成分则增加药理效 应。如苯巴比妥。 抑制剂：抑制代谢的物质，增加药理作用，增 加毒副作用，如氯霉素。
五、生理因素对药物代谢的影响 性别、年龄、种族和个体、饮食。
第五节、药物代谢与制剂设计
1.前体药物制剂：酞氨苄青霉素 2.代谢饱和与制剂：左旋多巴肠溶泡腾片
3.药酶抑制剂与制剂：
胰岛素+抑肽酶 左旋多巴＋脱羧酶抑制剂（甲基多巴肼或盐酸羟苄丝肼）
本章要求
1.掌握药物代谢的主要途径、部位与过程 2.掌握影响药物代谢的因素 3.熟悉主要的药物代谢酶—混合功能氧化酶的 性质和代谢条件 4.熟悉代谢反应类型 5.熟悉运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方 法
如：酶
底物
CYP1A2 咖啡因、茶碱
CYP3A3~5 硝苯地平、环孢菌素
CYP2D6 异喹呱、美多心安
2.非微粒体酶 细胞浆可溶部分的酶系：醇脱氢酶、醛 脱氢酶等。
《药物的代谢》课件
二相代谢酶系是一类能够催化药物进行结合反应的酶，如葡萄糖醛酸转移酶、氨基酸转运酶等。这些酶能够将药 物与葡萄糖醛酸、氨基酸等物质结合，使药物转化为更易排泄的物质，从而降低药物在体内的浓度和活性。
03
药物代谢的过程
药物的吸收
药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，是药物起效的第一步。
药物代谢的重要性
药物代谢有助于将药物转化为水 溶性物质，使其易于排出体外， 从而降低药物在体内的浓度和毒
性。
通过药物代谢，可以改变药物的 性质和作用强度，使其更适合治
疗需要。
药物代谢对于药物的疗效和安全 性至关重要，不当的药物代谢可 能导致药物失效或产生不良反应
。
药物代谢的分类
01
02
03
一级代谢
一相代谢酶系
总结词
一相代谢酶系主要参与药物的氧化、还原和水解反应。
详细描述
一相代谢酶系是一类能够催化药物进行氧化、还原和水解反应的酶，如细胞色素 P450酶系、醇脱氢酶等。这些酶在药物代谢中起到重要作用，能够将药物转化 为水溶性较高的代谢物，便于排泄。
二相代谢酶系
总结词
二相代谢酶系主要参与药物的结合反应，将药物转化为更易排泄的物质。
高纤维饮食可能影响药物的吸收和代谢。
05
药物代谢的研究方法
体内研究方法
体内药代动力学研究
通过给动物或人体注射药物，测定不同时间点的药物浓度，计算 药物的吸收、分布、代谢和排泄等参数。
体内代谢产物研究
通过分析动物或人体内的代谢产物，了解药物在体内的代谢过程和 代谢产物的性质。
体内组织分布研究
通过测定药物在动物或人体不同组织中的浓度，了解药物在体内的 分布情况。
非线性药物动力学(药物代谢动力学)
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
药物在体内的代谢动力学过程
药物在体内的代谢动力学过程
药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。
药物代谢动力学研究包括两个方面：一方面研究药物在体内的变化过程，即药物的吸收、分布、代谢和排泄；另一方面研究药物在体内浓度随时间变化的规律，即药物代谢动力学。
药物在体内的代谢过程包括以下几个阶段：
1. 吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程。
2. 分布：药物进入血液循环后，通过血液循环分布到各组织器官的过程。
3. 代谢：药物在体内被代谢酶转化为活性或非活性代谢产物的过程。
4. 排泄：药物及其代谢产物通过肾脏、肝脏、肠道等途径排出体外的过程。
药物代谢动力学的研究对于合理用药、新药研发、药物质量控制等方面具有重要意义。
通过研究药物在体内的代谢动力学过程，可以了解药物的起效时间、作用持续时间、药物的代谢途径、药物的毒性等信息，从而为临床合理用药提供依据。
同时，药物代谢动力学的研究也为新药研发提供了重要的理论基础和实验依据。
第五章_药物代谢
三 其他因素
（一） 食物 1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性。 2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少。 3、维生素的影响
第五章 药物代谢
本章要求
掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的
性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的
方法
第一节 概 述
一、定义 代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一 系列化学反应，导致药物化学结构上的转变， 这就是药物的代谢。
➢ 反映了机体对外来药物的处理能力。 ➢ 代谢产物通常极性升高。 ➢ 代谢使药物的药理活性发生改变。 ➢ 代谢是药物从体内消除的主要方式之一。
二、代谢的临床意义 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
2、硫酸结合
形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。
3、甘氨酸结合
羧酸＋甘氨酸 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
五、首过效应与肝提取率
首过效应：吸收过程中，药物在消化道 和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物 被代谢，最终进入体循环的原形药物量减 少，使得药物的生物利用度明显降低。
0.188
第五章药物代谢
23
例：汉黄芩素对大鼠肝P450酶含量的影响
24
一、体外法 （四）肝细胞培养法
不足之处：培养过程中，部分CYP450难 以表达；其活性可能因此丢失。
25
§5 药物代谢研究方法
二、在体法 （一）药物探针法
如某些药物选择性地经某一同工酶 代谢，其清除率可作为该同工酶的活性 指标。
12.5
15.0
17.5
20.0
Minutes
图1 大鼠粪空白HPLC图
0.08
0.08
11
二、肝提取率及肝消除率 肝清除率(CLh)： 单位时间肝脏清除药物的总量与当时 血浆浓度的比值。 CLh =(dX/dt)/C 单位：ml/min, L/h 影响因素：肝血流量、蛋白结合率等。
12
§4 影响药物代谢的因素 P144
一、给药途径：首过效应 二、剂量与剂型：代谢饱和现象 三、酶的抑制和诱导作用
药物的清除：血药浓度，肾功能， •血药浓度 肾排出的药量 。 •肾功能 肾清除率 。
50
52
§2 药物的胆汁排泄
药物 血液 肝 胆汁 十二指肠 排泄
主动排泌：有机酸 有机碱 中性化合物 胆酸及胆汁酸盐 重金属
53
§2 药物的胆汁排泄
肠肝循环
胆汁中排泄的药物在小肠中重新被吸收的现象。 药物在体内停留时间长，
服比较安全的药：婴儿哺乳后或下次哺乳前3~4小 时用药。
56
§3 药物的其他排泄
二、唾液排泄(pH=6.5) 脂溶性药物；以唾液浓度作为血药浓度的指标 三、肺排泄 四、汗腺排泄
57
排泄试验的要求
第五章 药物代谢
乙酰化、脱烷基、生成亚硝胺、硫酸结合等反应） 乙酰化、脱烷基、生成亚硝胺、硫酸结合等反应）
体内常见的药物代谢酶及其存在的部位： 体内常见的药物代谢酶及其存在的部位：
1.混合功能氧化酶系 ( 肝内质网 混合功能氧化酶系 肝内质网) 2.葡萄糖醛酸转移酶 (肝内质网 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网 肝内质网) 3.醇脱氢酶 (肝细胞液 ethanol) 醇脱氢酶 肝细胞液 肝细胞液--4.单氨氧化酶 (肝、肾、肠、神经组织细胞中 单氨氧化酶 肝 神经组织细胞中mitochondria) 5.羧酸酯酶和酰胺酶 (肝、血浆等 羧酸酯酶和酰胺酶 肝 血浆等) 6.各种功能基的转移酶 (肝细胞浆、endoplasmic reticulum 、 各种功能基的转移酶 肝细胞浆 肝细胞浆、 mitochondron、其他组织细胞浆) 、其他组织细胞浆 7.消化道和消化道菌丛产生的酶 消化道和消化道菌丛产生的酶
存在部位: 小肠黏膜、 肾上腺皮质（细胞） 存在部位 肝 、小肠黏膜、肾、肾上腺皮质（细胞）
细胞色素P450 细胞色素蛋白 ，430～477个氨基酸组成 主要存在于肝细胞微粒体 催化药物氧化反应 药物代谢的活性中心
(二)非微粒体酶系 存在部位: 肝脏以外如血浆、胎盘、 存在部位 肝脏以外如血浆 、 胎盘 、 肾 、 肠
剂型 溶液剂 混悬剂 颗粒剂
硫酸结合物 29.7 31.8 73.0
三、药物的光学异构特性对药物代谢 的影响
药品：消旋体、异构体混合物、左旋体、 药品：消旋体、异构体混合物、左旋体、右旋体 酶及受体具有立体选择性－－异构体药理活性和 酶及受体具有立体选择性－－异构体药理活性和 －－ 副作用不同， 副作用不同，明显的代谢差异
肠道菌丛作用而发生结构转化的过程 ，称为药物的 代谢过程（drug metabolizing process）或生物转化 代谢过程（ ） (biotransformation)过程。 过程。 过程
生物药剂与及药物动力学(附习题及答案)
生物药剂与及药物动力学(附习题及答案)⏹课程内容与基本要求生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课，其中生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。
本课程教学目的是使学生了解生物药剂学与药物动力学对于新药、新剂型与新制剂的研究与开发及临床合理用药的重要理论和实践意义。
掌握生物药剂学与药物动力学的基本工作原理、基本计算方法和基本实验技能，培养学生分析问题与解决问题的能力，培养学生一定的动手能力，为毕业后从事新药研发和药学服务等专业工作打下必要的基础。
⏹课程学习进度与指导（*为重点章节）第一章生物药剂学概述一、学习目标掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。
熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。
二、学习内容生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。
三、本章重点、难点生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。
四、建议学习策略通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解.五、习题一、名词解释1、生物药剂学（Biopharmacutics）2、吸收(absorption)3、分布(distribution)4、代谢 (metabolism) 5、排泄 (excretion) 6、转运 (transport) 7、处置 (disposition) 8、消除 (elimination) 二、简答题1．简述生物药剂学研究中的剂型因素。
2．简述生物药剂学研究中的生物因素。
3．简述生物药剂学研究在新药研发中的作用。
第二章口服药物的吸收掌握药物通过生物膜的转运机制，影响药物消化道吸收的生理性因素、物理化学因素和剂型因素。
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• （1）代谢功能
• （2）胆汁生成和排泄功能 • （3）解毒作用 • （4）血液凝固功能 • （5）免疫功能 • （6）其他功能
28
Drug Metabolism Site
肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)： • （1）粗面内质网 ：蛋白质合成
• （2）滑面内质网：肝微粒体(microsome)
存在部位
参与的代谢反应
混合功能氧化酶 肝内质网（微粒体 大多数药物的氧化、还原反 系 酶） 应
醇脱氢酶
肝、肠细胞浆
醇氧化反应
各种内源性胺类如儿茶酚胺 肝、肾、肠和神经 单胺氧化酶 5-羟色胺及外源性胺如酪胺 细胞中线粒体 等氧化脱胺生成醛 肝、血浆及其他组 酯酶和酰胺酶 酯、硫酯和酰胺的水解 织 葡萄糖醛酸转移 肝内质网（微粒体 葡萄糖醛酸结合反应 酶 酶）
特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH，
酶的活性可被诱导或抑制
• RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ +
H2O
17
Drug Metabolism enzyme
• 微粒体混合功能氧化酶系统 • （Mixed-function oxidases, MFOs ）: CYP450、 NADPH-CYP450 reductase、黄素蛋白、 NADPH, O2。
19
20
CYP450 的命名：
•根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱 导性，各种同工酶可被分为不同的家族 •40% 以上相同序列为一族，CYP1，2，3; •55% 以上相同序列为一亚族，A, B, C, D, E 如CYP2D。 •每个亚族单个形式的CYP酶， CYP2D6.
21
对于外源性物质代谢有重要意义:
• 酰肼的水解
41
三、水解
类型
酯水解 酰胺水解 酰肼水解
反应式
R-COOR’ R-COOH + R’OH R-CONH2 RCOOH + NH3 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
例子
普鲁卡因 水杨酰胺 异烟肼
腈水解
R-CN RCOOH + NH3
42
普鲁卡因胺
43
II 相反应（phase II ）：
O
氯丙嗪
CH3
CH3
S
S
N N
CI CH3
N N H
CI CH3
CH3
12
NHCOCH3
NHCOCH3
OC2H5
非那西丁
OH
扑热息痛
13
O N H
O NH2 N H N O N O H2 N H N O N H COOH COOH
N
N
N H
CH3
CH3 O
H3 C
N H
H N O
CH3
• 异烟肼体内主要代谢途径
38
二、还原
类型 偶氮还原 硝基还原 反应式 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 R-NO2 R-NO R-NH-OH RNH2
羰基还原
双键还原
R-CHO R-CH2-OH
R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’
二硫化物还原 R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH
8
N2H H2N N N SO2NH2
NH2 H2N + NH2
NH2
百浪多息
SO2NH2
9
代谢的临床意义
• 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 • 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 • 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 • 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分
• 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
15
Ⅱ Drug Metabolism Enzyme and Site 一、 Drug Metabolism enzyme
微粒体酶系 肝脏
药物代谢酶
非微粒体酶系 肝脏、血液 其它组织
16
(一) 微粒体药物代谢酶系 • 存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、 肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。 • 最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。
S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
39
40
三、 水解反应（Hydrolysis）
• 酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱 酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸 和醇。
• 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也
受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经
肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
利多卡因
脂肪链羟基化
H N O N H
O C2H5 CH (CH2) 2 CH3 O CH3 O
H N N H
O C2H5 CH CH2 CH CH3 O CH3 OH
戊巴比妥
环氧化
苯并芘
O
34
N-去烷基化
Cl
CH3 O N N Cl
H N N
O
+ HCHO
安定
H N H3C O O
O-去烷基
CH3 HO
嘌呤氧化
CH3 N O
O
O
H N O N H
茶碱
N N CH3
R-CH2NH2→R-CHO + NH3
36
单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧 化脱胺，并进一步氧化成羧酸）
37
还原反应（ Reduction）
•羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮 脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） •偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） •硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化）
18
Drug Metabolism enzyme
细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450)： 分子量 45 000-55 000 Da 1958年Omura T证明微粒体中的一种色素，是催 化药物代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。 Isoenzyme --生物体内催化相 同反应而分子结构 不同的酶
26
二、 Drug Metabolism Site
• 代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些
代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、 脑和其它组织进行。 • 常见的药物代谢酶系： 混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇 脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各 种功能基的转移酶
27
Drug Metabolism Site
I. Introduction
II. Drug Metabolism Enzyme & Site
III. First Pass Effect & Hepatic Extraction
IV. Metabolism Reaction
V. Effects on Drug Metabolism
VI. Drug Metabolism & Preparation Design
14
• 酒精在人体内的分解代谢主要靠两种酶：一种是 乙醇脱氢酶，另一种是乙醛脱氢酶。
• 乙醇脱氢酶能使乙醇分解变成乙醛。而乙醛脱氢 酶则能把乙醛分解为二氧化碳和水。人体内若是 具备这两种酶，就能较快地分解酒精，中枢神经 就较少受到酒精的作用。 • 在人体中，都存在乙醇脱氢酶，而且大部分人数 量基本是相等的。但缺少乙醛脱氢酶的人就比较 多。这种酶的缺少，使酒精不能被完全分解为水 和二氧化碳，而是以乙醛继续留在体内。
糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢
胆汁合成
29
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类： 第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物
代谢
生成极性基团
第二相反应 即结合反应 极性基团＋体内内源性物质 结合物
30
氧化、还原、水解引入 或脱去基团(-OH、CH3、-NH2、-SH)
VII.Study Technique（了解）
4
I. Introduction
1. 概念：
Drug metabolism Biotransformation
5
Drug metabolism
• 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液
环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药
物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。
10
NH2
NH2
+
H2O
+ HOCH2CH2N(C2H5)2 + HCl
COOHCH2CH2N(C2H5)2HCl
N2H H2N N N
COOH
盐酸普鲁卡因
SO2NH2
百浪多息
H2N
NH2 + NH2
NH2
SO2NH2 11
O S S S
N N CH3 HO
CI CH3
N N
CI CH3
N N
CI CH3
第五章 药物代谢
drug metabolism
1
组织器官
Free
Bound
吸收 结合型药
游离型药
排泄
生物转化
2
本章要求
• 掌握药物代谢的意义、主要途径及过程。
• 熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶的性 质和代谢类型。 • 掌握影响药物代谢的因素。
• 了解运用药物代谢性质进行药物设计的方 法。
3
Chapter 5 Drug Metabolism
Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-CH2-OH RCHO RCOOH