第五章_药物代谢

Pin GFR U in V

GFR (U in V ) / Pin
Pin：血浆中菊粉浓度； Uin：尿中菊粉浓度；
V：单位时间排出的尿量
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二、肾小管重吸收

肾小管重吸收

流经肾脏的血液：1700~1800L/天
经肾小球 滤过：170~180L/天
成人正常尿量：1.5L左右
代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪


代谢使药物活性，如非那西丁→对乙酰氨基酚
代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分

代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
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第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统
微粒体酶系
药物代谢酶
非微粒体酶系
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(一) 微粒体药物代谢酶系

存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、 肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂 性膜上。
S型 R型
消除t 1/2:
2.13 h
76 h
药效：羟基化脂溶性降低进入CNS量减少 副作用减轻
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四、酶抑制和酶诱导作用对药物 代谢的影响
酶抑制 (inhibition)：使代谢减慢，导致药理活 性及副作用增加。
酶诱导 (induction)：使代谢加快，降低药理活 性。 注意：重复给药或合并用药时，需考虑药物抑 制或促进代谢酶对药物代谢和药效的影响。
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o
o
o
二、药物从唾液排出


药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓
转运机制：被动扩散
唾液排泄对药物的消除没有临床意义， 但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相 对稳定的规律，以药物唾液浓度代替血 浓，研究药物动力学。
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三、药物从肺排泄
一些分子量较小、沸点较低的物质如吸 入麻醉剂以及某些代谢废气可随肺呼气排 出。
遗传因子决定了药物代谢酶的活性

非遗传学差异（个体差异）
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(四) 饮食
1、糖、蛋白质和脂肪的影响
磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性
2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少
3、维生素的影响
仅在严重缺乏时才表现出
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第五节 药物代谢和制剂设计
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2、剂型对代谢的影响
剂型不同释药速度不同影响药物代谢
口服不同剂型水杨酰胺后硫酸结合物的尿中排泄量
剂 型
溶液剂
硫酸结合物 (剂量%)
29.7
混悬剂
颗粒剂
31.8
73.0
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三、药物的光学异构特性对药物 代谢的影响
原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导 致不同异构体显示明显的代谢差异。
例：美芬妥英
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三、药酶抑制剂与制剂设计
药物+酶抑制剂提高疗效，延长作用时间
例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂 脱羧酶抑制剂： 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼
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四、药物代谢和剂型改革
有明显首过效应的药物可考虑改变剂型
和给药途径来提高药物的生物利用度。
例：
硝酸甘油
舌下片 软膏剂、贴片
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第六章 药物排泄
第五章 药物代谢
1
第一节 概 述
一、定义
代谢又称生物转化(biotransformation), 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体 液环境作用下，可发生一系列化学反应， 导致药物化学结构上的转变，这就是药物 的代谢。 代谢产物通常极性
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二、代谢的临床意义


代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物
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药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
C A CV ER CA
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：肝提取率，0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；ER 低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
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肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积 血浆中所含药物被肝脏清除掉，即单位时 间肝脏清除药物的总量与当时血药浓度的 比值。 单位：ml/min或L/h。
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排泄 (excretion)是指体内原型药物或其代
谢物排出体外的过程。药物排泄与药效、 药效持续时间以及毒副作用等密切相关。 人体主要的排泄途径有肾脏排泄，胆汁 排泄，以及乳汁、唾液、汗腺、呼气 （挥发性药物）等排泄途径。

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第一节 药物的肾排泄
肾的基本解剖单位：肾单位
肾小球
肾单位
肾小管
性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排
泄。
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一、胆汁排泄的过程与影响因素
肝实质细胞分泌胆汁 毛细胆管 汇入
胆管 流入胆囊贮存 饭后向十二指肠 分泌 (1 L/d) 胆汁排泄是一个复杂的过程，包括药物 在肝细胞中的摄取、贮存、生物转化及向 胆汁转运。
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化合物的理化性质对胆汁排泄的影响
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Clr在数学上可定义为尿药排泄速率除 以集尿中点时间的血药浓度（C）。 单位时间尿药排泄量 = 血浆药浓×肾清除率 = 单位时间尿量（V）×相应时间的尿药浓 度（U）
dX u / dt Clr U V / P C
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通过肾清除率可推测药物的排泄机制： 设Clin为菊粉清除率， 其值等于GFR
肾小管和集合管上皮细胞可将自身代 谢产生的物质，以及进入体内的某些物质 从肾小管周围的组织液转运入管腔，称为 分泌。 分泌属主动转运，许多有机弱酸和弱 碱性药物都可以通过这种机制转运到尿中。
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四、肾清除率
肾清除率(Clr)：指单位时间内肾脏能将 多少容量血浆中所含药物全部清除排出。
Clr表示药物通过肾的排泄效率。 单位：ml/min 或 L/h。
多数药物经体内代谢后，变成极性大的
水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。
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磺胺类药物的脂溶性和肾小管的重吸收
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2、尿的pH值和药物的pKa值

尿液的pH约6.3，可在4.5~8.0变化。 弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pH和 药物的pKa。
pH，[A-] ，重吸收； pKa < 2 或pKa > 8的弱酸对尿液pH变化不敏感 pKa介于3~7.5，肾清除率和尿液pH值密切相关。 pH， [B+] ，重吸收； pKa在6~12，其肾清除率受尿液pH变化影响大。
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第四节 影响药物代谢的因素
一、给药途径对药物代谢的影响
原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局 部器官和组织的血流量有关。 口服给药： ‚首过效应‛是导致药物体内代谢差异 的主要原因。
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二、给药剂量和剂型对药物代谢 的影响
1、剂量对代谢的影响
机体对药物的代谢能力主要取决于体 内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存 在饱和现象。 注意：剂量过大时出现中毒反应

具分子量的阈值，分子量在300~5000范 围内的药物，可从胆汁排泄。 具一定的极性和化学基团，如卤素、羧 基、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁 排泄多。

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原形药物 胆汁排泄的形式 葡萄糖醛酸结合物 分子量 谷胱甘肽结合物 被动转运 (所占比例小) 转运机制 主动转运 (至少有5个转运系统)
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弱酸：

弱碱：

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3、尿量
大部分药物的重吸收是被动转运，吸收速 度与药浓成正比。 当尿量增加时，肾小管腔中的药浓，重吸 收。 应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某 些药物的排泄，以达解毒的目的。 例：碳酸氢钠解救苯巴比妥（弱酸性）中毒

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41
三、肾小管主动分泌
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二、药物代谢的部位

代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些 代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、 脑和其它组织进行。 常见的药物代谢酶系：
混合功能氧化酶系、单胺氧化酶、醇脱氢酶、 环氧水解酶、葡萄糖醛酸转移酶、羧酸酯酶和 酰胺酶、各种功能基的转移酶

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三、首过效应与肝提取率
首过效应（First pass effect）：在吸收过程 中，药物在消化道和肝中发生生物转化作 用，使部分药物被代谢，最终进入体循环 的原形药物量减少的现象。
溶解于血浆中机体必需的成分、药物以 及99%的水分将被重吸收回血液。而代谢 产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收。

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主动转运 (内源性物质)
重吸收机制 被动吸收 (外源性物质) 取决于药物的脂溶性、pKa、尿量和 尿的pH值
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1、药物的脂溶性
重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非
解离型药物重吸收程度大。
o
若Clr = Clin ，仅有肾小球滤过；
o
若Clr > Clin，除肾小球滤过外，还存在肾 小管分泌，或肾小管分泌 > 重吸收 若Clr < Clin ，除肾小球滤过外，还存在 肾小管重吸收，或肾小管重吸收 > 分泌
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o
第二节 药物的胆汁排泄
胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径。
机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、
近曲小管
髓袢 远曲小管
功能：排泄体内代谢废物和外来物质， 保持水分和电解质平衡。
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肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和
肾小管重吸收三者的综合结果。 肾排泄率 = 滤过率 + 分泌率 – 重吸收率
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肾小球，滤过 120ml血浆/min
肾小管，重吸收
尿液，1~2ml
31Hale Waihona Puke Baidu
一、肾小球滤过


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第三节 药物的其他排泄途径
一、药物从乳汁排泄

一般，药物从乳汁排泄的总量 < 2%。

有些药物从乳汁中排泄量较大，要注意 对婴儿产生毒副作用。
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影响因素：
o
药物的浓度梯度 血浆中游离药浓，转 运 药物的脂溶性 高脂溶性药物，转运
血浆与乳汁pH 人乳pH 6.8~7.3，转运 到乳汁中的药量与解离常数有关 分子量 分子量，转运
一、前体药物类制剂的设计
前体药物 代谢 母体药物 例： 喃氟啶，脂溶性 5-FU＋四氢呋喃 双喃氟啶，脂溶性 产生疗效
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二、药物代谢的饱和现象和制剂设计
原理：通过增大给药剂量或利用某种制剂技术， 造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来 降低代谢速度，增加药物的吸收量。
例：左旋多巴 脱羧酶 多巴胺（脑、消化道、肝） 左旋多巴肠溶性泡腾片十二指肠释放（主 要吸收部位、脱羧酶活性低）
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五、生理因素对药物代谢的影响
(一) 年龄
胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏，
代谢能力低，需减少给药剂量。
老年人：血流量 ，肝肾功能 ，致使药物代
谢 。
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1-2日
10-15日 4-5岁
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(二) 性别
药物代谢酶的活性有性别差异
(三) 种族和个体差异

遗传学差异（种族差异）
四、药物从汗腺排泄
排泄机制：被动扩散
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生物药剂学小结
生物药剂学的核心问题与展开线索：

核心问题： 生物药剂学的目的 展开线索：

药物的体内过程
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吸收 体内过程
口服 注射 经皮 肺部 口腔 鼻腔 眼部 直肠

生理结构特征

局部生理结构:

如吸收面积、吸收屏障的组成与结构等
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二、肠肝循环
肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆 汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运 期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重 新进入全身循环，然后再分泌，直至最终 从尿中排出的现象。 很多药物存在肠肝循环，如己烯雌酚、 氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素等。
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肠肝循环导致药物在体内滞留时间延长： t1/2 ，药效持久 使有些药物的不良反应加剧 例：非甾体抗炎药氟灭酸 正常状态 结扎胆管 po, t 1/2 : 7.5 h 5.1 h 溃疡发生率：＋ －
肾小球组织结构特点：
血流量大：心输出量的20%~25%
通透性高：血管内皮极薄，有直径6~10 nm微孔
滤过压高：加压过滤 除血细胞、大分子蛋白 (分子量 > 69 000) 以及与 大分子蛋白结合的药物外，其它物质全部滤过 进入肾小管中。
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肾小球滤过作用的大小可用肾小球滤过
率(GFR)表示，常用菊粉清除率来评价。

最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化 酶系。特点：特异性不强，可催化多种 反应，酶的活性易受药物诱导或抑制
（辅酶II）
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RH + NADPH + 2H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O
(二) 非微粒体酶系

存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其 他组织。 可催化除葡萄糖醛酸结合外的其他缩合， 以及某些氧化、还原和水解反应。 通常结构类似于肌体内源性物质、脂溶性 小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。
Q (C A CV ) dX / dt Clh Q ER C CA
Q：肝血流量
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第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：

第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物 代谢 生成极性基团

第二相反应 即结合反应 极性基团＋肌体内源性物质 结合物
结合物通常极性较大，易于排出→‘解毒反应’ 常见有葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、甘氨酸结合、 乙酰化和甲基结合等