第五章_药物代谢
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第五讲药物代谢
起尖端扭转性室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素、竹桃霉素及其他 康唑类药物也有类似作用，严重时可致死亡。
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无 活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物 在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常？
由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。
（四）手性药物
（五） 药物的相互作用
•
药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶影
响体现，是药物相互作用的一个组成部分。
• 抑制作用（inhibition） 药物代谢被其它药物所抑制，
抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。
• 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所促进，
第五讲药物代谢
第五章 药物代谢
药剂学教研室
1概
主要内容
述
2
药物代谢酶及其组织分布
3
药物代谢反应的类型
4
影响药物代谢的因素
5 药物代谢的研究方法
6
药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A
原、水解生成极性基团的反应。
•
• 2.第二相反应
药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中极性基团与机体内源性物质 生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸、乙酰化、甲基化）。
一、氧化反应
•
氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒
体酶催化。
• （一） 细胞色素P450系统
• 1. 催化原理
• 2. 氧化类型
• 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无 活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物 在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常？
由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。
（四）手性药物
（五） 药物的相互作用
•
药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶影
响体现，是药物相互作用的一个组成部分。
• 抑制作用（inhibition） 药物代谢被其它药物所抑制，
抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。
• 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所促进，
第五讲药物代谢
第五章 药物代谢
药剂学教研室
1概
主要内容
述
2
药物代谢酶及其组织分布
3
药物代谢反应的类型
4
影响药物代谢的因素
5 药物代谢的研究方法
6
药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A
原、水解生成极性基团的反应。
•
• 2.第二相反应
药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中极性基团与机体内源性物质 生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸、乙酰化、甲基化）。
一、氧化反应
•
氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒
体酶催化。
• （一） 细胞色素P450系统
• 1. 催化原理
• 2. 氧化类型
• 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。
第5章药物的代谢
• 是产生耐受性的主要原因
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响
影响药物代谢的因素药物代谢
掌握代谢规律
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
少数药物 体 液 自发代谢 细胞内特异酶 内微溶胞胞核 质粒酶液浆膜 网体体 膜 水解反应
大多数药物
代谢反应
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统 微粒体酶系 非微粒体酶系 肝脏 肝脏 血液 其他组织
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位
1. 混合功能氧化酶系 肝内质网, 氧化和还原反应。 2. 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网, 结合反应形成葡萄糖酸苷。 3. 醇脱氢酶 肝细胞液, 醇氧化反应。 4. 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体, 内源性胺类氧化脱胺 醛 氧 化灭活。 5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆 & 组织； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。 6. 各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
4. 代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性, 在体内经代谢后产 生有活性的代谢产物。— 前体药物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。 5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物作用的强弱 药物代谢 持续时间的长短 药物治疗的安全性 给药途径 给药方法 给药剂量 制剂处方的设计 临床应用
二、药物代谢部位
肝脏： 高血流量&含有大部分代谢活性酶。 胃肠道： 水杨酰胺 , 60% 消化道粘膜中受到结合反应。 利米特罗 , 硫酸化结合物占排出量的 50%, 而静 脉注射给后仅占 2% 。 血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。
第五章 药物代谢
第五章非线性药物动力学(药物代谢动力学)
第五章非线性药物动力学(药 物代谢动力学)
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、 苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和 性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
研究目的与意义
• 非线性药物动力学的研究对临床上一些治 疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意 义非常重大，了解它们的药动学特征，有 利于避免出现药物不良反应和保证临床疗 效。目前新药的药动学研究中规定，必须 对药动学性质的进行研究，即研究不同剂 量下药物的药动学行为是否发生变化，有 时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性 质。
浓度与消除速度的关系
• 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程
•
• 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为
•
dC/dt = k´C
• 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。
• 2．当剂量或浓度较高时，C》Km
• 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为：
•
比例，MRT也随剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生
物药voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, 降血脂
药氟伐他汀(fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、 苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和 性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
研究目的与意义
• 非线性药物动力学的研究对临床上一些治 疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意 义非常重大，了解它们的药动学特征，有 利于避免出现药物不良反应和保证临床疗 效。目前新药的药动学研究中规定，必须 对药动学性质的进行研究，即研究不同剂 量下药物的药动学行为是否发生变化，有 时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性 质。
浓度与消除速度的关系
• 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程
•
• 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为
•
dC/dt = k´C
• 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。
• 2．当剂量或浓度较高时，C》Km
• 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为：
•
比例，MRT也随剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生
物药voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, 降血脂
药氟伐他汀(fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体
药物代谢动力学非线性(第五章)
第五节 非线性药动学的研究进展
• 一、最近发现的一些非线性消除的药物 • 近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报 • 静注0.2 mg/kg, 0.4 mg/kg and 0.8 mg/kg 三种 剂量的半衰期分别为0.61, 0.72 and 1.07 h，其 AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随 剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药 voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, (fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体C225、 DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转 录酶药Efavirnz等。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
• 四、t1/2和AUC与C0间的关系 • 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后， 血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来 表征：
第二节 米氏参数的估算方法
• 一、对米数方程两端取倒数，
（5－14）
• 以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距– 1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。
• 多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入 和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0， 则
上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度 给药速率函数
当给药速率R很小, CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线 性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。
• 2、利用R和R/Css的关系式：
• 第五章 非线性药物动力学 • 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏 血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的 方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和 乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有 可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具 有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常 数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent）， 此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数 如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、 Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况 在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
生物药剂学第五章 药物的代谢
（三）年龄：
一、生理因素
➢ 新生儿的药物代谢酶系统不完全，用药时，不仅药效强，
而且容易产生毒性；
➢ 老人代谢减慢：代谢酶活性降低或由于内源性辅助因子的
减少所致；肝脏血流量仅为年轻人的40-50%；功能性肝
细胞减少。
药物 青霉素G 氨苄青霉素 甲氧苄青霉素 羧苄青霉素 卡那霉素B 庆大霉素
儿童（0-7岁）半衰期（h） 3.2 4.0 3.3 5-6
三、水解反应
（二）水解反应类型 1、酯类药物水解：生成相应的酸和醇
普鲁卡因 局麻药
三、水解反应
（二）水解反应类型 2、酰胺类药物水解：生成相应的羧基和氨基
利多卡因 局麻药
中枢神经系统毒性
三、水解反应
（二）水解反应类型 3、芳烃类药物：生成相应的多酚或醌类化合物
三、水解反应
（二）水解反应类型 4、烯烃类药物：生成环氧化合物，继续水解成醇类化合物
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （1）脱卤还原反应：卤原子脱去生成相应的卤代烃， 或由氢原子取代：
氟烷 麻醉剂
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （2）硝基还原反应：CYP450可将结构中的硝基还 原成氨基
氯霉素
二、还原反应
（二）还原反应类型 2、醛-酮还原酶（AKRs）的还原反应：以NADP(H) 为辅助因子
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应： P450的催化下，烃基发生羟基化； 若烃基是处于羰基的α位、苄位及烯丙位，那么羟基
化产物在脱氢酶作用下，生成醛或酮，进一步在醛脱 氢酶作用下生成羧酸。
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应：
药物代谢
9
肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中 所含药物被肝脏清除 单位：ml/min或L/h。
Clh =
dX / dt C
=
Q ( C A −CV ) CA
= Q ⋅ ER
Q：肝血流量 影响Clh的因素主要有肝血流量Q、肝内在清除率 Clint和蛋白结合率
10
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：
21
(二) 性别 雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著 差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性 高 认为CYP3A4在女性体内的代谢活性比 男性要高
22
(三) 种族和个体差异
异烟肼乙酰化代谢具有种族差异及个体差异， 表现为快代谢（EM）表型及慢代谢（PM）表型 原因：不同种族中存在遗传多态性，肝中N-乙酰 转移酶（NAT2）的活性存在差异 不同表型异烟肼代谢的差异
第五节 药物代谢在新药研发中的应用
一、药物代谢研究与创新药物筛选
MAIN REASONS FOR FAILURE:
Market, 4% Other, 6% Efficacy, 30% Market, 20% ADME, 40% ADME, 10% Preclinical, Safety ,10% Clinical Safety, 10% Clinical Safety,13% Preclinical, Safety, 20% Other, 10% Efficacy,27%
Phase II
Conjugate
Drug
Inactive metabolite Conjugate
Lipophilic
Hydrophilic
12
一、氧化反应
细胞色素P-450酶系氧化药物过程
肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中 所含药物被肝脏清除 单位：ml/min或L/h。
Clh =
dX / dt C
=
Q ( C A −CV ) CA
= Q ⋅ ER
Q：肝血流量 影响Clh的因素主要有肝血流量Q、肝内在清除率 Clint和蛋白结合率
10
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：
21
(二) 性别 雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著 差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性 高 认为CYP3A4在女性体内的代谢活性比 男性要高
22
(三) 种族和个体差异
异烟肼乙酰化代谢具有种族差异及个体差异， 表现为快代谢（EM）表型及慢代谢（PM）表型 原因：不同种族中存在遗传多态性，肝中N-乙酰 转移酶（NAT2）的活性存在差异 不同表型异烟肼代谢的差异
第五节 药物代谢在新药研发中的应用
一、药物代谢研究与创新药物筛选
MAIN REASONS FOR FAILURE:
Market, 4% Other, 6% Efficacy, 30% Market, 20% ADME, 40% ADME, 10% Preclinical, Safety ,10% Clinical Safety, 10% Clinical Safety,13% Preclinical, Safety, 20% Other, 10% Efficacy,27%
Phase II
Conjugate
Drug
Inactive metabolite Conjugate
Lipophilic
Hydrophilic
12
一、氧化反应
细胞色素P-450酶系氧化药物过程
第五章 药物的代谢
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一药物代谢酶系统 1.肝微粒体代谢酶系统――氧化酶系
又称为肝微粒体混合功能氧化酶系。
参与氧化：Cytochrome P450
CYP人类由1、2、3亚酶系组成，即CYP1、 CYP2、CYP3
每个亚酶系统又可分为A、B、C、D、E五 个子酶单位――每个子酶系统又用阿拉伯数 字来标明单个的酶。
溶液剂、混悬剂、散剂、片剂、缓释片来自、胶囊三、药物的光学异构性对药物代谢的影响
普萘洛尔： • 蛋白结合不同：白蛋白结合时 右旋>左旋
酸性糖蛋白结合时 左旋>右旋
• 受不同的代谢酶作用： 左旋体：氧化 右旋体：偶联
四、酶诱导作用和抑制作用（药物的相互作用） 诱导剂：促进代谢的物质，一般使药理效应下 降，但如果代谢物质是活性成分则增加药理效 应。如苯巴比妥。 抑制剂：抑制代谢的物质，增加药理作用，增 加毒副作用，如氯霉素。
五、生理因素对药物代谢的影响 性别、年龄、种族和个体、饮食。
第五节、药物代谢与制剂设计
1.前体药物制剂：酞氨苄青霉素 2.代谢饱和与制剂：左旋多巴肠溶泡腾片
3.药酶抑制剂与制剂：
胰岛素+抑肽酶 左旋多巴＋脱羧酶抑制剂（甲基多巴肼或盐酸羟苄丝肼）
本章要求
1.掌握药物代谢的主要途径、部位与过程 2.掌握影响药物代谢的因素 3.熟悉主要的药物代谢酶—混合功能氧化酶的 性质和代谢条件 4.熟悉代谢反应类型 5.熟悉运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方 法
如：酶
底物
CYP1A2 咖啡因、茶碱
CYP3A3~5 硝苯地平、环孢菌素
CYP2D6 异喹呱、美多心安
2.非微粒体酶 细胞浆可溶部分的酶系：醇脱氢酶、醛 脱氢酶等。
生物药剂学与药物动力学：第五章 药物代谢
的底物，占可代谢药物的50％。
人肝微粒体内参与药物代谢的主要的P450酶的含量图
• 代谢酶催化特异性不强，同一种CYP 可催化多种反应，同一代谢反应可由 多种酶催化。
S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
药物中以芳香环上的硝基和偶氮基的还原反应为主
氯霉素
三、水解
类型
反应式
酯水解 R-COOR’ R-COOH + R’OH
酰胺水解 R-CONH2 RCOOH + NH3
酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
腈水解 R-CN RCOOH + NH3
代谢的临床意义
• 药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同 程度影响，与药效（强弱、时间）、安 全性密切相关。
• 掌握药物代谢规律，对于设计更合理的 给药途径、方法、剂量和剂型有指导意 义。
代谢的临床意义
✓ 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 ✓ 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 ✓ 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基
－COOH
甲苯磺丁脲
• 侧链烷基的氧化通常发生在离母核最近的α 位碳原子上。
美托洛尔α位被氧化成羟基。
(2)杂原子上烷基的氧化：
该类反应主要是杂原子N、O、S上的 烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、 胺和巯基化合物。
N－R O－R S－R
N－H O－H S－H
非那西汀
脱乙基 对乙酰氨基酚
蝙蝠葛碱
1.葡萄糖醛酸(GA)结合
是最重要的 一种结合反
应
• 广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在
肝中进行。
• 活性供体尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。
• GA的结合部位有－OH、－NH2、－COOH、－
人肝微粒体内参与药物代谢的主要的P450酶的含量图
• 代谢酶催化特异性不强，同一种CYP 可催化多种反应，同一代谢反应可由 多种酶催化。
S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
药物中以芳香环上的硝基和偶氮基的还原反应为主
氯霉素
三、水解
类型
反应式
酯水解 R-COOR’ R-COOH + R’OH
酰胺水解 R-CONH2 RCOOH + NH3
酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
腈水解 R-CN RCOOH + NH3
代谢的临床意义
• 药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同 程度影响，与药效（强弱、时间）、安 全性密切相关。
• 掌握药物代谢规律，对于设计更合理的 给药途径、方法、剂量和剂型有指导意 义。
代谢的临床意义
✓ 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 ✓ 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 ✓ 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基
－COOH
甲苯磺丁脲
• 侧链烷基的氧化通常发生在离母核最近的α 位碳原子上。
美托洛尔α位被氧化成羟基。
(2)杂原子上烷基的氧化：
该类反应主要是杂原子N、O、S上的 烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、 胺和巯基化合物。
N－R O－R S－R
N－H O－H S－H
非那西汀
脱乙基 对乙酰氨基酚
蝙蝠葛碱
1.葡萄糖醛酸(GA)结合
是最重要的 一种结合反
应
• 广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在
肝中进行。
• 活性供体尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。
• GA的结合部位有－OH、－NH2、－COOH、－
非线性药物动力学(药物代谢动力学)
90 90 R K 24 . 3 m ax m 370 270 270 R K 5 . 74 m ax m 47
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
五、药物代谢性相互作用
August 22, 2013 23
多，故吸收减少。
August 22, 2013 20
②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能 影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉 加速胃的排空，从而可使某些药物的 吸收减少。 ③有些药物同服时可互相结合而妨 碍 吸 收 。 例 如 ， 抗 酸 药 中 的 Ca2+ 、 Mg2+、Al3+与四环素类同服，形成难 溶性的配位化合物，而不利吸收。
10
not
every drug-drug interaction is metabolism-based, but may arise from changes in pharmacokinetics caused by absorption, distribution, and excretion interactions. interactions related to transporters are being documented with increasing frequency and are important to consider in drug development.
August 22, 2013 14
二、药效学的相互作用
Pharmacodynamic Drug Interactions Additive, synergistic, or antagonistic effects from co-administration of two or more drugs 药物合用，一种药物改变了另一种药物 的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，
而主要是影响药物与受体作用的各种因素。
August 22, 2013
15
两种以上的药物同时应用（包括不同途径） 时所产生的效应，包括药效增强、不良反应减 轻、药效减弱、出现不良反应甚至中毒反应等。 作用增加的称为药效的协同或相加， 作用减弱的称为药效的拮抗，亦称谓“配 伍禁忌”。
多，故吸收减少。
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②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能 影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉 加速胃的排空，从而可使某些药物的 吸收减少。 ③有些药物同服时可互相结合而妨 碍 吸 收 。 例 如 ， 抗 酸 药 中 的 Ca2+ 、 Mg2+、Al3+与四环素类同服，形成难 溶性的配位化合物，而不利吸收。
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not
every drug-drug interaction is metabolism-based, but may arise from changes in pharmacokinetics caused by absorption, distribution, and excretion interactions. interactions related to transporters are being documented with increasing frequency and are important to consider in drug development.
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二、药效学的相互作用
Pharmacodynamic Drug Interactions Additive, synergistic, or antagonistic effects from co-administration of two or more drugs 药物合用，一种药物改变了另一种药物 的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，
而主要是影响药物与受体作用的各种因素。
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两种以上的药物同时应用（包括不同途径） 时所产生的效应，包括药效增强、不良反应减 轻、药效减弱、出现不良反应甚至中毒反应等。 作用增加的称为药效的协同或相加， 作用减弱的称为药效的拮抗，亦称谓“配 伍禁忌”。
第五章_药物代谢
▪ 对于一些通过代谢产生活性的前体药物， 则由于诱导作用，使药理作用加快加强或 产生毒副作用。
三 其他因素
（一） 食物 1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性。 2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少。 3、维生素的影响
第五章 药物代谢
本章要求
掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的
性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的
方法
第一节 概 述
一、定义 代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一 系列化学反应，导致药物化学结构上的转变， 这就是药物的代谢。
➢ 反映了机体对外来药物的处理能力。 ➢ 代谢产物通常极性升高。 ➢ 代谢使药物的药理活性发生改变。 ➢ 代谢是药物从体内消除的主要方式之一。
二、代谢的临床意义 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
2、硫酸结合
形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。
3、甘氨酸结合
羧酸＋甘氨酸 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
五、首过效应与肝提取率
首过效应：吸收过程中，药物在消化道 和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物 被代谢，最终进入体循环的原形药物量减 少，使得药物的生物利用度明显降低。
0.188
三 其他因素
（一） 食物 1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性。 2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少。 3、维生素的影响
第五章 药物代谢
本章要求
掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的
性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的
方法
第一节 概 述
一、定义 代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一 系列化学反应，导致药物化学结构上的转变， 这就是药物的代谢。
➢ 反映了机体对外来药物的处理能力。 ➢ 代谢产物通常极性升高。 ➢ 代谢使药物的药理活性发生改变。 ➢ 代谢是药物从体内消除的主要方式之一。
二、代谢的临床意义 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
2、硫酸结合
形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。
3、甘氨酸结合
羧酸＋甘氨酸 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
五、首过效应与肝提取率
首过效应：吸收过程中，药物在消化道 和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物 被代谢，最终进入体循环的原形药物量减 少，使得药物的生物利用度明显降低。
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第五章 药物代谢
乙酰化、脱烷基、生成亚硝胺、硫酸结合等反应） 乙酰化、脱烷基、生成亚硝胺、硫酸结合等反应）
体内常见的药物代谢酶及其存在的部位： 体内常见的药物代谢酶及其存在的部位：
1.混合功能氧化酶系 ( 肝内质网 混合功能氧化酶系 肝内质网) 2.葡萄糖醛酸转移酶 (肝内质网 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网 肝内质网) 3.醇脱氢酶 (肝细胞液 ethanol) 醇脱氢酶 肝细胞液 肝细胞液--4.单氨氧化酶 (肝、肾、肠、神经组织细胞中 单氨氧化酶 肝 神经组织细胞中mitochondria) 5.羧酸酯酶和酰胺酶 (肝、血浆等 羧酸酯酶和酰胺酶 肝 血浆等) 6.各种功能基的转移酶 (肝细胞浆、endoplasmic reticulum 、 各种功能基的转移酶 肝细胞浆 肝细胞浆、 mitochondron、其他组织细胞浆) 、其他组织细胞浆 7.消化道和消化道菌丛产生的酶 消化道和消化道菌丛产生的酶
存在部位: 小肠黏膜、 肾上腺皮质（细胞） 存在部位 肝 、小肠黏膜、肾、肾上腺皮质（细胞）
细胞色素P450 细胞色素蛋白 ，430～477个氨基酸组成 主要存在于肝细胞微粒体 催化药物氧化反应 药物代谢的活性中心
(二)非微粒体酶系 存在部位: 肝脏以外如血浆、胎盘、 存在部位 肝脏以外如血浆 、 胎盘 、 肾 、 肠
剂型 溶液剂 混悬剂 颗粒剂
硫酸结合物 29.7 31.8 73.0
三、药物的光学异构特性对药物代谢 的影响
药品：消旋体、异构体混合物、左旋体、 药品：消旋体、异构体混合物、左旋体、右旋体 酶及受体具有立体选择性－－异构体药理活性和 酶及受体具有立体选择性－－异构体药理活性和 －－ 副作用不同， 副作用不同，明显的代谢差异
肠道菌丛作用而发生结构转化的过程 ，称为药物的 代谢过程（drug metabolizing process）或生物转化 代谢过程（ ） (biotransformation)过程。 过程。 过程
第五章药物代谢
胃肠道 首过效应
肝脏
生物利用度
2.肝提取率(ER)
指药物在肝脏中一过性代谢比例。
ER=
CA-CV CA
CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓
度，肝提取率介于0~1之间。
ER受到以下因素的影响
药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 药物与肝脏组织的亲和力 肝脏血流量 药物代谢特征（代谢途径和催化机制）
在体内的分布及局部器官组织血流量不同引 起。
如： 1.抗心律失常药普奈洛尔口服疗效好，静 注疗效差? 2.丙咪嗪
3.给药剂量和剂型
剂量对代谢的影响 代谢速度与药量呈正比，但代谢酶数量
有限，具饱和现象。 如：硫酸结合、甘氨酸结合等。
剂型对代谢的影响 剂型不同,代谢量不同。 如不同剂型水杨酰胺硫酸结合物：颗粒
肝清除率（CLh)
指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝脏 完全清除掉(ml/min)
四、药物代谢酶催化机制研究方法
CYP催化代谢没有结构特异性，预测代谢 特征难度大，需设计实验进行研究。 体外法
采用重组酶反应体系和肝微粒体反应体系 进行研究。 体内法
第四节 影响药物代谢的因素
剂型因素 生理因素
非那西丁
(4)药理作用激活－－前体药物 左旋多巴脱羧成多巴胺
(5)产生毒性代谢物－异烟肼的代谢物乙酰肼有肝毒
第二节 药物代谢反应类型
代谢反应类型
– 氧化、还原、水解反应
药物代谢途径研究
一、代谢反应类型
、水解
代谢物（极 性基团）
药物或代 第二相反应
谢产物
结合反应
结合物
三、药酶抑制剂和制剂设计
利用一个药物对药酶产生的抑制，来 减少或延缓另一个药物的代谢。
临床药物治疗学的填空题第五版
临床药物治疗学的填空题第五版临床药物治疗学是临床医学专业中的一门重要课程，主要研究使用药物治疗各种疾病的原理、方法和技术。
它是将药物学、生物化学、生理学等基础科学知识与临床实践相结合的学科，对培养医学专业的学生具备科学的用药思维和临床用药能力具有重要意义。
在临床药物治疗学的第五版教材中，提供了丰富的参考内容，以帮助学生深入理解和掌握相关知识。
以下是相关参考内容的一些概述。
第一章：药物的特征、活性和相互作用该章介绍了药物的特性和分类、药物活性的表达和评价、药物相互作用的类型和机制等内容。
学生需要了解药物的物化特性、溶解度和离子化等影响药物吸收的因素，掌握药物活性与药物浓度的关系，了解药物相互作用的分类和常见的相互作用机制等。
第二章：药动学该章主要介绍药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药动学过程。
学生需要掌握药物吸收的各种途径和影响因素，了解药物在体内的分布规律和代谢途径，了解药物的排泄方式和消除半衰期等重要参数。
第三章：药物的药理学机制该章介绍了药物在体内的作用机制，包括药物与受体的结合、信号转导等过程。
学生需要了解药物对受体的亲和力和选择性，掌握药物的作用机制和生物学效应。
第四章：药物的剂型和给药途径该章介绍了不同药物剂型和给药途径的特点和应用。
学生需要了解药物剂型的分类和制备方法，了解不同给药途径的优缺点和适应症，掌握正确的给药方法和途径。
第五章：药物代谢与药代动力学该章主要介绍药物在体内的代谢过程和代谢途径的影响因素。
学生需要了解药物的代谢途径和主要代谢酶，掌握药物代谢对药物疗效和安全性的影响。
第六章：个体差异与药物治疗该章主要介绍个体差异对药物治疗的影响，包括基因型、性别、年龄等因素的影响。
学生需要了解个体差异对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响，了解个体差异在临床用药中的应用。
第七章：细胞免疫调控剂该章介绍了免疫系统的生物学特点和免疫调控剂的分类和应用。
学生需要了解免疫系统的结构和功能，了解各类免疫调控剂的药理学特点和适应症，掌握药物的不良反应和禁忌症等重要信息。
药物代谢
精选ppt
7
举例①：硝苯地平
H H3CO2C
NO2 CO2CH3
氧 化 H3CO2C
NO2 CO2CH3
N H
硝苯地平
N
吡啶衍生物
精选ppt
8
举例②：普鲁卡因
H2N
C2H5 CO2CH2CH2N
C2H5
普鲁卡因
普鲁卡因酶
H2N
+ COOH
C2H5 HOCH2CH2N
C2H5
对氨基苯甲酸
N-二乙基乙醇
2、肺 3、其他
全身的血液都要流经肺部
皮肤、脑、鼻粘膜、肾脏也 具有一定的代谢作用。
精选ppt
30
（一）首过效应（first pass effect）
首过效应＝代谢失活 代谢失活的两个过程：
药物
道消 化
①
精选ppt
肝脏 ②
example
31
消化道首过效应
口服药物在经过消化道时，由于胃酸 、各种消化酶和肠道内微生物产生的酶的 影响，可能发生各种代谢反应，导致部分 药物在胃肠道中代谢失活，结果吸收入体 内的原形药物相应减少
优点：延长药物作用时间，增强疗效。
缺点：延长了毒副作用的时间
增加了肝药酶的负担
精选ppt
28
药物代谢的部位
（一）肝脏
微粒体氧化酶系――――氧化反应 葡萄糖醛酸转移酶――――结合反应 醇脱氢酶――――醇氧化反应
精选ppt
29
（二）肝脏外
1、消化道 是除了肝脏以外最重要的代谢部 位，主要指的是肠道，催化代谢 的酶主要是来自肠道菌丛
精选ppt
4
药物代谢与机体的关系：
药物代谢反映了机体对外来药物的处理能力
第五章药物代谢
✓ 含量可依据450~490nm间的克分子消光系数 91 mmol·ml-1计算。
23
例：汉黄芩素对大鼠肝P450酶含量的影响
24
一、体外法 （四）肝细胞培养法
不足之处：培养过程中，部分CYP450难 以表达；其活性可能因此丢失。
25
§5 药物代谢研究方法
二、在体法 （一）药物探针法
如某些药物选择性地经某一同工酶 代谢，其清除率可作为该同工酶的活性 指标。
12.5
15.0
17.5
20.0
Minutes
图1 大鼠粪空白HPLC图
0.08
0.08
11
二、肝提取率及肝消除率 肝清除率(CLh)： 单位时间肝脏清除药物的总量与当时 血浆浓度的比值。 CLh =(dX/dt)/C 单位：ml/min, L/h 影响因素：肝血流量、蛋白结合率等。
12
§4 影响药物代谢的因素 P144
一、给药途径：首过效应 二、剂量与剂型：代谢饱和现象 三、酶的抑制和诱导作用
药物的清除：血药浓度，肾功能， •血药浓度 肾排出的药量 。 •肾功能 肾清除率 。
50
52
§2 药物的胆汁排泄
药物 血液 肝 胆汁 十二指肠 排泄
主动排泌：有机酸 有机碱 中性化合物 胆酸及胆汁酸盐 重金属
53
§2 药物的胆汁排泄
肠肝循环
胆汁中排泄的药物在小肠中重新被吸收的现象。 药物在体内停留时间长，
服比较安全的药：婴儿哺乳后或下次哺乳前3~4小 时用药。
56
§3 药物的其他排泄
二、唾液排泄(pH=6.5) 脂溶性药物；以唾液浓度作为血药浓度的指标 三、肺排泄 四、汗腺排泄
57
排泄试验的要求
23
例：汉黄芩素对大鼠肝P450酶含量的影响
24
一、体外法 （四）肝细胞培养法
不足之处：培养过程中，部分CYP450难 以表达；其活性可能因此丢失。
25
§5 药物代谢研究方法
二、在体法 （一）药物探针法
如某些药物选择性地经某一同工酶 代谢，其清除率可作为该同工酶的活性 指标。
12.5
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Minutes
图1 大鼠粪空白HPLC图
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二、肝提取率及肝消除率 肝清除率(CLh)： 单位时间肝脏清除药物的总量与当时 血浆浓度的比值。 CLh =(dX/dt)/C 单位：ml/min, L/h 影响因素：肝血流量、蛋白结合率等。
12
§4 影响药物代谢的因素 P144
一、给药途径：首过效应 二、剂量与剂型：代谢饱和现象 三、酶的抑制和诱导作用
药物的清除：血药浓度，肾功能， •血药浓度 肾排出的药量 。 •肾功能 肾清除率 。
50
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§2 药物的胆汁排泄
药物 血液 肝 胆汁 十二指肠 排泄
主动排泌：有机酸 有机碱 中性化合物 胆酸及胆汁酸盐 重金属
53
§2 药物的胆汁排泄
肠肝循环
胆汁中排泄的药物在小肠中重新被吸收的现象。 药物在体内停留时间长，
服比较安全的药：婴儿哺乳后或下次哺乳前3~4小 时用药。
56
§3 药物的其他排泄
二、唾液排泄(pH=6.5) 脂溶性药物；以唾液浓度作为血药浓度的指标 三、肺排泄 四、汗腺排泄
57
排泄试验的要求
药物代谢特征
药物代谢是指药物在体内多种药物代谢酶，尤其是肝药酶的作用下，结构发生改变，又称为生物转化或药物代谢。
药物的生物转化与排泄，称为消除。
药物在体内生物转化以后结果有两种形式：一种是失活，成为没有药理活性的药物。
另外一种是活化，由没有药理活性成为有药理活性的代谢物，或产生有毒的代谢物。
药物代谢经历了吸收和相互作用、分布及其相互影响，药物的代谢和相互的作用最后是排泄互相的影响，有两种方式，包括肝脏的代谢和肠壁的代谢。
药物代谢经过两个阶段：第一个是氧化还原和水解反应，第二个是结合反应。
有些因素会影响药物代谢，比如给药的途径和给药的剂量，对药物代谢都有影响。
使用酶的促进剂，或酶的抑制剂都可能影响药物代谢酶的功效。
如果某些生理的因素，比如性别、年龄、个体疾病，甚至饮食也可以造成药物代谢受影响。
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Q (C A CV ) dX / dt Clh Q ER C CA
Q：肝血流量
10
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：
第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物 代谢 生成极性基团
第二相反应 即结合反应 极性基团＋肌体内源性物质 结合物
结合物通常极性较大，易于排出→‘解毒反应’ 常见有葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、甘氨酸结合、 乙酰化和甲基结合等
遗传因子决定了药物代谢酶的活性
非遗传学差异（个体差异）
20
(四) 饮食
1、糖、蛋白质和脂肪的影响
磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性
2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少
3、维生素的影响
仅在严重缺乏时才表现出
21
第五节 药物代谢和制剂设计
性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排
泄。
46
一、胆汁排泄的过程与影响因素
肝实质细胞分泌胆汁 毛细胆管 汇入
胆管 流入胆囊贮存 饭后向十二指肠 分泌 (1 L/d) 胆汁排泄是一个复杂的过程，包括药物 在肝细胞中的摄取、贮存、生物转化及向 胆汁转运。
47
化合物的理化性质对胆汁排泄的影响
Pin GFR U in V
GFR (U in V ) / Pin
Pin：血浆中菊粉浓度； Uin：尿中菊粉浓度；
V：单位时间排出的尿量
33
二、肾小管重吸收
肾小管重吸收
流经肾脏的血液：1700~1800L/天
经肾小球 滤过：170~180L/天
成人正常尿量：1.5L左右
多数药物经体内代谢后，变成极性大的
水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。
36
磺胺类药物的脂溶性和肾小管的重吸收
37
2、尿的pH值和药物的pKa值
尿液的pH约6.3，可在4.5~8.0变化。 弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pH和 药物的pKa。
pH，[A-] ，重吸收； pKa < 2 或pKa > 8的弱酸对尿液pH变化不敏感 pKa介于3~7.5，肾清除率和尿液pH值密切相关。 pH， [B+] ，重吸收； pKa在6~12，其肾清除率受尿液pH变化影响大。
S型 R型
消除t 1/2:
2.13 h
76 h
药效：羟基化脂溶性降低进入CNS量减少 副作用减轻
16
四、酶抑制和酶诱导作用对药物 代谢的影响
酶抑制 (inhibition)：使代谢减慢，导致药理活 性及副作用增加。
酶诱导 (induction)：使代谢加快，降低药理活 性。 注意：重复给药或合并用药时，需考虑药物抑 制或促进代谢酶对药物代谢和药效的影响。
52
第三节 药物的其他排泄途径
一、药物从乳汁排泄
一般，药物从乳汁排泄的总量 < 2%。
有些药物从乳汁中排泄量较大，要注意 对婴儿产生毒副作用。
53
影响因素：
o
药物的浓度梯度 血浆中游离药浓，转 运 药物的脂溶性 高脂溶性药物，转运
血浆与乳汁pH 人乳pH 6.8~7.3，转运 到乳汁中的药量与解离常数有关 分子量 分子量，转运
肾小球组织结构特点：
血流量大：心输出量的20%~25%
通透性高：血管内皮极薄，有直径6~10 nm微孔
滤过压高：加压过滤 除血细胞、大分子蛋白 (分子量 > 69 000) 以及与 大分子蛋白结合的药物外，其它物质全部滤过 进入肾小管中。
32
肾小球滤过作用的大小可用肾小球滤过
率(GFR)表示，常用菊粉清除率来评价。
o
若Clr = Clin ，仅有肾小球滤过；
o
若Clr > Clin，除肾小球滤过外，还存在肾 小管分泌，或肾小管分泌 > 重吸收 若Clr < Clin ，除肾小球滤过外，还存在 肾小管重吸收，或肾小管重吸收 > 分泌
45
o
第二节 药物的胆汁排泄
胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径。
机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、
54
o
o
o
二、药物从唾液排出
药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓
转运机制：被动扩散
唾液排泄对药物的消除没有临床意义， 但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相 对稳定的规律，以药物唾液浓度代替血 浓，研究药物动力学。
55
三、药物从肺排泄
一些分子量较小、沸点较低的物质如吸 入麻醉剂以及某些代谢废气可随肺呼气排 出。
38
弱酸：
弱碱：
39
3、尿量
大部分药物的重吸收是被动转运，吸收速 度与药浓成正比。 当尿量增加时，肾小管腔中的药浓，重吸 收。 应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某 些药物的排泄，以达解毒的目的。 例：碳酸氢钠解救苯巴比妥（弱酸性）中毒
40
41
三、肾小管主动分泌
6
二、药物代道。有些 代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、 脑和其它组织进行。 常见的药物代谢酶系：
混合功能氧化酶系、单胺氧化酶、醇脱氢酶、 环氧水解酶、葡萄糖醛酸转移酶、羧酸酯酶和 酰胺酶、各种功能基的转移酶
7
三、首过效应与肝提取率
首过效应（First pass effect）：在吸收过程 中，药物在消化道和肝中发生生物转化作 用，使部分药物被代谢，最终进入体循环 的原形药物量减少的现象。
溶解于血浆中机体必需的成分、药物以 及99%的水分将被重吸收回血液。而代谢 产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收。
34
主动转运 (内源性物质)
重吸收机制 被动吸收 (外源性物质) 取决于药物的脂溶性、pKa、尿量和 尿的pH值
35
1、药物的脂溶性
重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非
解离型药物重吸收程度大。
23
三、药酶抑制剂与制剂设计
药物+酶抑制剂提高疗效，延长作用时间
例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂 脱羧酶抑制剂： 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼
24
25
四、药物代谢和剂型改革
有明显首过效应的药物可考虑改变剂型
和给药途径来提高药物的生物利用度。
例：
硝酸甘油
舌下片 软膏剂、贴片
26
第六章 药物排泄
最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化 酶系。特点：特异性不强，可催化多种 反应，酶的活性易受药物诱导或抑制
（辅酶II）
5
RH + NADPH + 2H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O
(二) 非微粒体酶系
存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其 他组织。 可催化除葡萄糖醛酸结合外的其他缩合， 以及某些氧化、还原和水解反应。 通常结构类似于肌体内源性物质、脂溶性 小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。
8
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
C A CV ER CA
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：肝提取率，0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；ER 低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
9
肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积 血浆中所含药物被肝脏清除掉，即单位时 间肝脏清除药物的总量与当时血药浓度的 比值。 单位：ml/min或L/h。
14
2、剂型对代谢的影响
剂型不同释药速度不同影响药物代谢
口服不同剂型水杨酰胺后硫酸结合物的尿中排泄量
剂 型
溶液剂
硫酸结合物 (剂量%)
29.7
混悬剂
颗粒剂
31.8
73.0
15
三、药物的光学异构特性对药物 代谢的影响
原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导 致不同异构体显示明显的代谢差异。
例：美芬妥英
第五章 药物代谢
1
第一节 概 述
一、定义
代谢又称生物转化(biotransformation), 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体 液环境作用下，可发生一系列化学反应， 导致药物化学结构上的转变，这就是药物 的代谢。 代谢产物通常极性
2
二、代谢的临床意义
代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物
具分子量的阈值，分子量在300~5000范 围内的药物，可从胆汁排泄。 具一定的极性和化学基团，如卤素、羧 基、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁 排泄多。
48
原形药物 胆汁排泄的形式 葡萄糖醛酸结合物 分子量 谷胱甘肽结合物 被动转运 (所占比例小) 转运机制 主动转运 (至少有5个转运系统)
17
五、生理因素对药物代谢的影响
(一) 年龄
胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏，
代谢能力低，需减少给药剂量。
老年人：血流量 ，肝肾功能 ，致使药物代
谢 。
18
1-2日
10-15日 4-5岁
19
(二) 性别
药物代谢酶的活性有性别差异
(三) 种族和个体差异
遗传学差异（种族差异）
49
二、肠肝循环
肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆 汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运 期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重 新进入全身循环，然后再分泌，直至最终 从尿中排出的现象。 很多药物存在肠肝循环，如己烯雌酚、 氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素等。
50
51
肠肝循环导致药物在体内滞留时间延长： t1/2 ，药效持久 使有些药物的不良反应加剧 例：非甾体抗炎药氟灭酸 正常状态 结扎胆管 po, t 1/2 : 7.5 h 5.1 h 溃疡发生率：＋ －
Q：肝血流量
10
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：
第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物 代谢 生成极性基团
第二相反应 即结合反应 极性基团＋肌体内源性物质 结合物
结合物通常极性较大，易于排出→‘解毒反应’ 常见有葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、甘氨酸结合、 乙酰化和甲基结合等
遗传因子决定了药物代谢酶的活性
非遗传学差异（个体差异）
20
(四) 饮食
1、糖、蛋白质和脂肪的影响
磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性
2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少
3、维生素的影响
仅在严重缺乏时才表现出
21
第五节 药物代谢和制剂设计
性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排
泄。
46
一、胆汁排泄的过程与影响因素
肝实质细胞分泌胆汁 毛细胆管 汇入
胆管 流入胆囊贮存 饭后向十二指肠 分泌 (1 L/d) 胆汁排泄是一个复杂的过程，包括药物 在肝细胞中的摄取、贮存、生物转化及向 胆汁转运。
47
化合物的理化性质对胆汁排泄的影响
Pin GFR U in V
GFR (U in V ) / Pin
Pin：血浆中菊粉浓度； Uin：尿中菊粉浓度；
V：单位时间排出的尿量
33
二、肾小管重吸收
肾小管重吸收
流经肾脏的血液：1700~1800L/天
经肾小球 滤过：170~180L/天
成人正常尿量：1.5L左右
多数药物经体内代谢后，变成极性大的
水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。
36
磺胺类药物的脂溶性和肾小管的重吸收
37
2、尿的pH值和药物的pKa值
尿液的pH约6.3，可在4.5~8.0变化。 弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pH和 药物的pKa。
pH，[A-] ，重吸收； pKa < 2 或pKa > 8的弱酸对尿液pH变化不敏感 pKa介于3~7.5，肾清除率和尿液pH值密切相关。 pH， [B+] ，重吸收； pKa在6~12，其肾清除率受尿液pH变化影响大。
S型 R型
消除t 1/2:
2.13 h
76 h
药效：羟基化脂溶性降低进入CNS量减少 副作用减轻
16
四、酶抑制和酶诱导作用对药物 代谢的影响
酶抑制 (inhibition)：使代谢减慢，导致药理活 性及副作用增加。
酶诱导 (induction)：使代谢加快，降低药理活 性。 注意：重复给药或合并用药时，需考虑药物抑 制或促进代谢酶对药物代谢和药效的影响。
52
第三节 药物的其他排泄途径
一、药物从乳汁排泄
一般，药物从乳汁排泄的总量 < 2%。
有些药物从乳汁中排泄量较大，要注意 对婴儿产生毒副作用。
53
影响因素：
o
药物的浓度梯度 血浆中游离药浓，转 运 药物的脂溶性 高脂溶性药物，转运
血浆与乳汁pH 人乳pH 6.8~7.3，转运 到乳汁中的药量与解离常数有关 分子量 分子量，转运
肾小球组织结构特点：
血流量大：心输出量的20%~25%
通透性高：血管内皮极薄，有直径6~10 nm微孔
滤过压高：加压过滤 除血细胞、大分子蛋白 (分子量 > 69 000) 以及与 大分子蛋白结合的药物外，其它物质全部滤过 进入肾小管中。
32
肾小球滤过作用的大小可用肾小球滤过
率(GFR)表示，常用菊粉清除率来评价。
o
若Clr = Clin ，仅有肾小球滤过；
o
若Clr > Clin，除肾小球滤过外，还存在肾 小管分泌，或肾小管分泌 > 重吸收 若Clr < Clin ，除肾小球滤过外，还存在 肾小管重吸收，或肾小管重吸收 > 分泌
45
o
第二节 药物的胆汁排泄
胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径。
机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、
54
o
o
o
二、药物从唾液排出
药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓
转运机制：被动扩散
唾液排泄对药物的消除没有临床意义， 但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相 对稳定的规律，以药物唾液浓度代替血 浓，研究药物动力学。
55
三、药物从肺排泄
一些分子量较小、沸点较低的物质如吸 入麻醉剂以及某些代谢废气可随肺呼气排 出。
38
弱酸：
弱碱：
39
3、尿量
大部分药物的重吸收是被动转运，吸收速 度与药浓成正比。 当尿量增加时，肾小管腔中的药浓，重吸 收。 应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某 些药物的排泄，以达解毒的目的。 例：碳酸氢钠解救苯巴比妥（弱酸性）中毒
40
41
三、肾小管主动分泌
6
二、药物代道。有些 代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、 脑和其它组织进行。 常见的药物代谢酶系：
混合功能氧化酶系、单胺氧化酶、醇脱氢酶、 环氧水解酶、葡萄糖醛酸转移酶、羧酸酯酶和 酰胺酶、各种功能基的转移酶
7
三、首过效应与肝提取率
首过效应（First pass effect）：在吸收过程 中，药物在消化道和肝中发生生物转化作 用，使部分药物被代谢，最终进入体循环 的原形药物量减少的现象。
溶解于血浆中机体必需的成分、药物以 及99%的水分将被重吸收回血液。而代谢 产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收。
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主动转运 (内源性物质)
重吸收机制 被动吸收 (外源性物质) 取决于药物的脂溶性、pKa、尿量和 尿的pH值
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1、药物的脂溶性
重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非
解离型药物重吸收程度大。
23
三、药酶抑制剂与制剂设计
药物+酶抑制剂提高疗效，延长作用时间
例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂 脱羧酶抑制剂： 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼
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25
四、药物代谢和剂型改革
有明显首过效应的药物可考虑改变剂型
和给药途径来提高药物的生物利用度。
例：
硝酸甘油
舌下片 软膏剂、贴片
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第六章 药物排泄
最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化 酶系。特点：特异性不强，可催化多种 反应，酶的活性易受药物诱导或抑制
（辅酶II）
5
RH + NADPH + 2H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O
(二) 非微粒体酶系
存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其 他组织。 可催化除葡萄糖醛酸结合外的其他缩合， 以及某些氧化、还原和水解反应。 通常结构类似于肌体内源性物质、脂溶性 小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。
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药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
C A CV ER CA
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：肝提取率，0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；ER 低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
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肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积 血浆中所含药物被肝脏清除掉，即单位时 间肝脏清除药物的总量与当时血药浓度的 比值。 单位：ml/min或L/h。
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2、剂型对代谢的影响
剂型不同释药速度不同影响药物代谢
口服不同剂型水杨酰胺后硫酸结合物的尿中排泄量
剂 型
溶液剂
硫酸结合物 (剂量%)
29.7
混悬剂
颗粒剂
31.8
73.0
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三、药物的光学异构特性对药物 代谢的影响
原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导 致不同异构体显示明显的代谢差异。
例：美芬妥英
第五章 药物代谢
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第一节 概 述
一、定义
代谢又称生物转化(biotransformation), 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体 液环境作用下，可发生一系列化学反应， 导致药物化学结构上的转变，这就是药物 的代谢。 代谢产物通常极性
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二、代谢的临床意义
代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物
具分子量的阈值，分子量在300~5000范 围内的药物，可从胆汁排泄。 具一定的极性和化学基团，如卤素、羧 基、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁 排泄多。
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原形药物 胆汁排泄的形式 葡萄糖醛酸结合物 分子量 谷胱甘肽结合物 被动转运 (所占比例小) 转运机制 主动转运 (至少有5个转运系统)
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五、生理因素对药物代谢的影响
(一) 年龄
胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏，
代谢能力低，需减少给药剂量。
老年人：血流量 ，肝肾功能 ，致使药物代
谢 。
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1-2日
10-15日 4-5岁
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(二) 性别
药物代谢酶的活性有性别差异
(三) 种族和个体差异
遗传学差异（种族差异）
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二、肠肝循环
肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆 汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运 期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重 新进入全身循环，然后再分泌，直至最终 从尿中排出的现象。 很多药物存在肠肝循环，如己烯雌酚、 氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素等。
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肠肝循环导致药物在体内滞留时间延长： t1/2 ，药效持久 使有些药物的不良反应加剧 例：非甾体抗炎药氟灭酸 正常状态 结扎胆管 po, t 1/2 : 7.5 h 5.1 h 溃疡发生率：＋ －