药物代谢

柳氮磺胺吡啶：磺胺结合氨基水杨酸后，在 胃肠道不被吸收，到结肠及大肠段由微生物 将偶氮键还原，释放出氨基水杨酸和磺胺吡 啶，用于治疗结肠炎。
特布他林：支气管扩张药，口服吸收占剂量的，经肝 首过性硫酸结合，生物利用度仅为；首过结合均为分 子中间苯二酚的酚羟基，在酚羟基上成酯，提高系统 前的水解稳定性，并保证体内较快地转化为活性形式 发挥疗效。
功能基团 过氧化物 有机卤化物
硝酸甘油的代谢
有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯和，再继
续代谢为单硝酸甘油酯和，最终生成甘油。硝酸甘油的血管 舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯的倍和 倍。
地西泮的代谢
去甲地西泮有药理活性，在一些国家是注册药品
影响因素( )
生理因素 药物因素
醇、醛氧化
CH3
醇脱氢酶 CH3 醛脱氢酶 CH3
OCH2CHCH2OH
OCH2CHCHO
OCH2CHCOOH
麦酚生（OH肌肉松弛药麦酚生,O 醇H被氧化成羧酸） OH
嘌呤氧化
黄嘌呤氧化酶
OH
OH
CH3 N
N
CH3 N
N O
ON N CH3
茶碱
O
N
N H
CH3
O CH3 N
ON H
H N
O
N H
→
单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧 化脱胺，并进一步氧化成羧酸）
性别（）：
一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢 研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物 作为实验对象。 老龄性别差异不明显
疾病（ ）：
肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降 低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期 可增加倍。
肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若 药物的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母 体药物与血浆蛋白的结合，改变药物的分 布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会
章药物代谢
药剂教研室黄明秋
本章要求
掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶
的性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计
的方法
I. II. III. IV. V. VI. （了解）
. . 概念：
COOH
CONHCH2COOH
+H2NCH2COOH
苯甲酸
马尿酸
第一个人体代谢试验: 年，.
NH2
NH2
+ H2O
+HOCH2CH2N(C2H5)2+HCl
COOHCH2CH2N(C2H5)2HCl COOH
盐酸普鲁卡因
N2H
H2N
百浪多息
NN
SO2NH2 NH2
H2N
+
NH2
NH2 SO2NH2
O
S
S
N
CI
CH3 N
CH3
O CH3 戊巴比妥
N H
O C2H5
CH CH2 CH CH3 O CH3 OH
环氧化
苯并芘
O
去烷基化 去烷基 氧化
CH3 O N
HO N
+ HCHO
Cl
N
Cl
N
安定
H N CH3
O
H3C O 非那西丁
HO
H N CH3
O
O
CH3
N
CH3
苯海拉明
O
O
CH3
N
CH3
非微粒体酶系参与的氧化反应
形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧 或氮原子的甲基化、氮原子的乙 酰化

• Ⅰ 相反应及 Ⅱ 相中的葡萄糖苷酸结合、 甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细胞 的微粒体中。
• 氨基酸结合等—线粒体中进行。 • 谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化—细
胞浆中。
– –. –
ER CA CV CA
肝首过： C l h
生理因素
种族与个体差异 种属差异( )：哺乳动物的代谢要比非哺乳动物 快。羟基保泰松代谢速度人与狗慢倍。苯丙胺在 大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱 氨基化物从尿中排泄。 种族差异( ): 白人、黄种人、黑人 个体差异( ): 遗传因素
遗传多态性( )：人体内缺乏维持生命非必需的 代谢酶，或其活性低等，或具有异常蛋白质组 分。、、 存在遗传多态性。的亚裔人几乎完全 缺乏。异喹胍的羟基化代谢，存在强代谢型 （ ，）和弱代谢型（ ，）两种人群，可能与的 肝内缺乏及其基因突变有关。
很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留 时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代 谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢， 这种作用称为酶诱导，又称为促进代谢。
苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和含量 显著增加 ，特别是及葡萄糖苷酸转移酶和环氧化 物水解酶 。
甲基胆蒽在几小时内可加速和谷胱甘肽转移酶的 活性，内质网和肝重有少量增加。

其他部位： 胃肠道：、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移
酶、乙酰基转移酶、谷胱甘肽转移酶、 酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。 在人类小肠壁中也有较高水平的表达。 另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、 鼻粘膜、脑和其他组织中进行。

微粒体酶系统与细胞色素 非微粒体酶系

肝微粒体酶系统与细胞色素
肝微粒体（）是肝组织匀浆除去细胞核、线 粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊 泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的Ⅰ 相反应及Ⅱ相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化 等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。

微粒体混合功能氧化酶系统 （ , ）: 、 、黄素蛋白、, 。
微粒体混合功能氧化酶

细胞色素（ )：分子量 年 证明微粒体中的一种色素，是催化药物代谢的 活性成分。
的命名： 根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导 性，各种同工酶可被分为不同的家族 以上相同序列为一族，，，; 以上相同序列为一亚族，, , , , 。
HO
S
N
氯丙嗪
CI CH3 N CH3
S
N
CI
N
CH3 N
CH3
S
N
CI
CH3 N
O
CH3
CI CH3 N H
NHCOCH3
NHCOCH3
OC2H5 非那西丁
OH 扑热息痛
O N NH2 H
N
COOH N
O
H
N N
CH3
O
H
N
O
N
COOH
H
N
H N
CH3
H 2N
O
O
H N
CH3
H 3C
N HO
异烟肼体内主要代谢途径
Clint = 42.5 µ L/min/mg
与异构体相比， 异构体由代谢更少
药物代谢与制剂设计
前体药物（)：在体内代谢为活性形式，发挥 疗效。年提出概念。 乌洛托品：年引入临床，在体内水解为甲醛， 抗尿路感染，第一个前体药物； 百浪多息：为磺胺的前体 酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯 酶代谢为氨苄青霉素而吸收； 左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴 胺而起效；
大多数药物的氧化、还原反应
醇脱氢酶
肝、肠细胞浆
醇氧化反应
单胺氧化酶
肝、肾、肠和神经细胞 中线粒体
各种内源性胺类如儿茶酚胺羟色 胺及外源性胺如酪胺等氧化脱胺 生成醛
酯酶和酰胺酶 肝、血浆及其他组织 酯、硫酯和酰胺的水解
葡萄糖醛酸转移 酶
肝内质网（微粒体酶）
葡萄糖醛酸结合反应
磺谷甲基酰胱基转基甘转移转肽移酶移转酶酶移、、酶乙、肝粒的体细细以胞胞及浆浆许、多内器质网官组、织线
给药途径主要与口服给药首过效应有关。
剂量与饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在 较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内 主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大 时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫 酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水 杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液％，混悬剂％， 颗粒剂。
药物代谢酶的诱导：
班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶，
药物疗效延长。
HO
OH
CH3
N
O
H3C
O
CH3
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
N
CH3
O
H N HO
特布他林
C(CH3)3
H N
HO
C(CH3)3
班布特罗
药物代谢与制剂设计
药物代谢的饱和现象：利用代谢的饱和特别是 胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度。 左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶 饱和，较普通胶囊生物利用度高。

非微粒体酶:
线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶 及一些内源性物质代谢的混合功能氧化 酶、氨基酸结合反应。
细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶 及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等，谷 胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。
血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。
药物代谢酶
存在部位
参与的代谢反应
混合功能氧化酶 系
肝内质网（微粒体酶）
酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解， 也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰 胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
酰肼的水解
普鲁卡因胺
结合反应（）
反应
催化酶
葡萄糖醛酸结 合
葡萄糖醛酸转移酶
葡萄糖结合 葡萄糖转移酶
硫酸结合
磺基转移酶
甲基化
甲基转移酶
乙酰化
乙酰基转移酶
谷胱苷肽结合 谷胱苷肽转移酶
光学异构性对代谢的影响 ：
美芬妥英：型半衰期 型半衰期
奥美拉唑：
奥美拉唑左旋异构体－埃索美拉唑
手性对映位点
H3C
OCH3 CH3
O
N
S
N
..
HN
OCH3
代谢差异
代谢物
27%
5’- 羟基
94%
2C19 S-异构体
3A4
46% 27%
5-氧- 去甲基 砜
4% 2C19 R-异构体
3A4
2%
Clint = 14.6 µ L/min/mg
对于外源性物质代谢有重要意义:
、和三个族。其中包括一些主要的药物代谢 酶如，，，，等，是人体中分布最广的，和 与代谢多态性有关。
CYP1A2
Other
CYP2A6 CYP2B6 CYP2C
CYP3A
CYP2D6 CYP2E1
CYP2E1 CYP1A2
CYP2C CYP2D6 CYP2D6 CYP3A
药物代谢酶的抑制 ：
很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物 代谢减慢，作用时间延长、强度提高或毒副作 用增强。引起药物相互作用。
机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、 合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其 它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞 争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红 霉素、醋竹桃霉素 。
药物代谢与制剂设计
药物代谢酶抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴； 伊米配能与西米他丁（ 内酰胺酶抑制剂） 氨苄青霉素与舒巴坦钠（ 内酰胺酶抑制剂）
药物代谢与制剂设计
药物代谢与剂型改革： 硝酸甘油舍下片、贴膏剂 改变剂型减少首过效应
常用药物代谢研究方法
年龄（）：
新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生 成，约岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖 苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内 质网发育不完全，和还原酶活性约为成年人 的，药物的氧化代谢速度较慢。
老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞 减少，由此也使生物转化速度下降。多数情 况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长， 相同剂量下血药浓度较高。

： 失活( )或降低 活化( )或增强 产生毒性代谢物()或作用改变

肝脏的功能： （）代谢功能 （）胆汁生成和排泄功能 （）解毒作用 （）血液凝固功能 （）免疫功能 （）其他功能

肝细胞内质网（ )： （）粗面内质网 ：蛋白质合成 （）滑面内质网：肝微粒体()
糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢 胆汁合成
第一相反应
氧化反应 还原反应 水解反应
氧化反应
、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用
、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 、、烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 氧化、氧化 脱氨基化 脱硫作用
芳香环羟基化
利多卡因
脂肪链羟基化
H N
O N H
O
H
C2H5
N
O
CH (CH2)2 CH3

dX /dt C

Q (C A CA
CV)

Q
•
ER

Q

Q
C L int C L int

肝越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著 肝越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著 肝中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率的影响
代谢反应类型
相反应（ ）： 引入官能团反应，一般为药物 的氧化、还原、水解、异构化等，生成含 有，，，等基团的代谢物，为二相反应做准 备。 相反应（ ）：结合反应，一相反应生成的代 谢物的极性基团与内源性物质生成结合物， 是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大， 以利于排泄。
饮食因素() ：
限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的 降低。
微量营养素对药物代谢有一定影响。维 生素类是合成蛋白和脂质的必需成分， 后两者又是药物代谢酶系统的重要组成， 维生素缺乏往往使代谢降低。
微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和 碘等缺乏会导致药物代谢能力的下降。
药物因素
药物的给药途径、剂量：
还原反应（ ）
羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮 脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化）
水解反应（）
酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆 碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为 羧酸和醇。