吩噻嗪类抗精神病药物的分析

盐酸异丙嗪
奋乃静
盐酸 (0.1mol/L)
无水乙醇
6
7 10 10 8
249
258 255 256 264与315
盐酸氟奋乃静 盐酸 (9→1000) 盐酸三氟拉嗪 盐酸 (1→20) 盐酸硫利达嗪 乙醇
2位上的取代基(R’)不同，会引起吸收峰发生位移
其结构中-2
价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有
易氧化性 氧化显色 反应
与金属离子配合呈色 与钯离子配合呈色反 应 含卤素取代基的反应 氯化物的鉴别反应
吩噻嗪类药物的盐酸盐
1.与生物碱沉淀剂反应
化学鉴别法
【示例11-1 】盐酸氯丙嗪鉴别 （JP15 ）
稀盐酸3滴 0.1g/20ml 三硝基苯酚10ml
静置5小时 生成沉淀
滤过, 洗涤 丙酮重结晶
判定杂 质斑点
特点：
（1）简便易行，不需特殊的仪器；
（2）只能控制单个杂质的限量。
（二）HPLC法
（二）HPLC法 （高低浓度对比法）
1. 峰面积归一化法 2. 不加校正因子的主成分自身对照法 3. 加校正因子的主成分自身对照法（有对照品） 4. 内标法加校正因子测定杂质的含量(有对照品)
5. 外标法(有对照品)
有关物质:
一、残留的中间产物 二、贮藏过程中产生的有关物质
如何检查这些有关物质？
有关物质检查
高低浓度对照法 薄层色谱（TLC）
高效液相色谱（HPLC）
测定方法
样品液1——0.1%-1.0% 溶液
样品液2——0.01%-0.1% 溶液
（一）TLC
薄层色谱很直观， 定性定量用途宽。 定性根据比移值， 半定量法靠斑点。
显蓝色
化学鉴别法
硝酸
显红色，渐变为淡黄色
硫酸
－
过氧化氢
－ － 显深红色，放置 后红色渐褪去 － － －
显樱桃红色，放 生成红色沉淀，加热即溶解，溶 置后颜色渐变深 液由红色转变为橙黄色 － 显淡红色，温热 后变成红褐色 － － － 生成微带红色的白色沉淀；放置 后，红色变深，加热后变黄色 －
化学鉴别法
R:
吩噻嗪类药物的基本结构
R
9 8 7 6
N
10 5
1 2 3 4
R'
S
P292
典型药物分子结构
盐酸异丙嗪 Promethazine Hydrochloride
盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride
奋乃静 Perphenazine
盐酸氟奋乃静 Fluphenazine Hydrochloride
盐酸氯丙嗪
光谱法
盐酸异丙嗪
三、色谱法
TLC法
主要用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别
方法：对照品法
要求供试品溶液所显主斑点的颜色和 位置与对照品溶液的主斑点相同。
HPLC法
主要用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别 方法：对照品法 要求在含量测定项下记录的色谱图中，供试 品峰的tR与对照品峰的tR一致。
四、其他方法
(黄色)
碳酸钠及碳酸钾各约100mg
加热、蒸干 600℃灰化 加盐酸酸化、过滤
5.氯化物的鉴别反应
与AgNO3的沉淀反应 鉴别反应
化学鉴别法
与MnO2等氧化剂的氧化还原反应
注意
AgNO3沉淀反应鉴别：由于硫氮杂蒽母核具有还原 性，稀HNO3的加入使该类药物发生氧化显色反应。
可在供试品溶液中加氨试液使成碱性，吩噻嗪类药
N
10 5
1 2 3 4
R'
S
（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、
N与苯环形成p-共轭——具有紫外吸收光
谱特征
（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有 还原性，易氧化呈色 （3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对 电子，易与金属离子络合呈色
R
9 8 7 6
N
10 5
1 2 3 4
R'
S
R
9 8
N
10 5
癸氟奋乃静 Fluphenazine Decanoate
盐酸三氟拉嗪 Trifluoperazine Hydrochloride
盐酸硫利达嗪 Thioridazine Hydrochloride
盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride
R
9
结构分析
1. 硫氮杂蒽母核
8 7 6
各种幻觉妄想为主的患者称为精神分裂症I型 情感淡漠、思维贫乏为主的患者称为精神分裂症II型
吩噻嗪类药物的作用机制
脑内多巴胺神经 系统的功能亢进
吩噻嗪类药物
第一节
结构与性质
Structure and Property
吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物， 分子结构中均含有硫氮杂蒽母核。
R’:
-H、-Cl、-CF3、COCH3、-SCH2CH3 具有2～3碳链的二甲 或二乙胺基，或含氮杂环 如哌嗪和哌啶的衍生物
机理
4.紫外光吸收特性
硫氮杂蒽母核为共轭体系，紫外区三个吸收峰值， 约205nm、254nm、300nm，最强多在254nm附近
药物 盐酸氯丙嗪 溶剂 盐酸 (9→1000) C (μg/ml) 5 λ max (nm) 254 306 A 0.46 － － 0.65 － － － 百分吸 收系数 915 － 883~937 － 553~593 630 －
105℃
干燥1小时
测定熔点 175~179℃
三硝基苯酚沉淀 再用丙酮重结晶 测定熔点
盐酸氯丙嗪片鉴别？
2. 氧化显色反应
R
9 8 7 6
化学鉴别法
2 3
N
10 5
1
R'
FeCl3
S
4
常用氧化剂
HNO3
H2SO4
H2O2
☆常见显色
药物
盐酸氯丙嗪
盐酸异丙嗪 奋乃静 盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 盐酸硫利达嗪
合 成 路 线
[缩合] ClCH2CH2CH2N(CH3)2, NaOH
有哪些有关物质？
残留的中间产物
H N Cl CH2CH2CH2NHCH3 N Cl S 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N-甲基-1-丙胺 (Ⅲ) CH2CH2CH2N(CH3)2 H N S 2-氯-10H-吩噻嗪 (II) Cl CH2CH2CH2NCH3 N Cl S N-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基]-N,N′,N′-三甲基-1,3-丙二胺 (Ⅳ)
3-氯二苯胺 (I)
有哪些有关物质？
贮藏过程中产生的有关物质
CH2CH2CH2N(CH3)2 N Cl S O 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺S-氧化物（Ⅴ） O CH2CH2CH2N(CH3)2 N Cl S 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺N-氧化物（Ⅵ）
物析出，滤除沉淀，取滤液进行试验。
5.氯化物的鉴别反应
鉴别反应
与AgNO3的沉淀反应
化学鉴别法
与MnO2等氧化剂的氧化还原反应
MnO2等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别： 注意：硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化 鉴别方法：具有挥发性的氧化产物氯气使 用水湿润 的碘化钾淀粉试纸显蓝色
R
化学法小结
9 8 7 6
A A
2.易氧化性
R
9 8
N
10 5
1 2 3 4
R'
R N S R'
R N S O
7
R'
6
S
O
O
易被H2SO4、HNO3、H2O2、FeCl3氧化
药物
盐酸氯丙嗪
盐酸异丙嗪 奋乃静 盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 盐酸硫利达嗪
硫酸
－
硝酸
显红色，渐变为淡黄色
过氧化氢
－ － 显深红色，放置 后红色渐褪去 － － －
母核在205 nm、254
nm和300 nm三个波长处附
近有最大吸收，最强峰多在 250～265nm
2位上的取代基(R’)不同，会引起吸收峰发生位移 其结构中-2
价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜 产生四个吸收峰
2. 红外分光光度法
光光度法(IR)鉴别，制剂提取后IR鉴别。
光谱法
ChP2010收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分
4.含卤素取代基的反应
焰色反应
N N CH2 N S Cl CH2CH2OH
化学鉴别法
绿 色
铜网
奋乃静
P297
4.含卤素取代基的反应
酸性茜素锆试液
化学鉴别法
茜素磺酸钠
显色反应（如氟奋乃静等含氟有机药物）
氟化物
盐酸癸氟奋乃静注射液 （ ChP2015）
20mg 加茜素锆
(红色)
[ZrF6]2- (无色)
吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别
【示例11-22】 EP7奋乃静鉴别法：照毛细管法测定， 本品的熔点为96~100℃。
第三节
有关物质检查
Test of related substances
C D
A
B
有哪些有关物质？
COOH NH2 [重氮化] NaNO2, HCl COOH N2Cl Cu Cl 2 2 COOH Cl H2N H N [脱羧] Fe 3-氯二苯胺（Ⅰ） S 2-氯-10H-吩噻嗪（Ⅱ） CH2CH2CH2N(CH3)2 N Cl [成盐] S HCl, C2H5OH CH2CH2CH2N(CH3)2 N Cl HCl S NH Cl [环合] S, I2 S H N [分离异构体] Cl Cl C6H5Cl, C H N S Cl [缩合] Cl Cu COOH NH Cl
第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析
The analysis of Phenothiazine antipsychotics
药物分析学教研室 yanzhao@fmmu.edu.cn
1 2
基本结构与性质 鉴 别
本章内容
3 4
有关物质检查
含量测定
教学目的与要求
掌握：结构、性质和分析测定方法 熟悉：鉴别试验及有关物质检查的方法 了解：性状、临床特性及其体内药物分析
显樱桃红色，放 生成红色沉淀，加热即溶解，溶 置后颜色渐变深 液由红色转变为橙黄色
－ 显淡红色，温热 后变成红褐色 － 显蓝色 － － 生成微带红色的白色沉淀；放置 后，红色变深，加热后变黄色 －
3.与金属离子配合呈色
R
9 8 7 6
N
10 5
1 2 3 4
R'
S
可与钯离子配合生成有色化合物，可用于鉴 别和含量测定。氧化产物亚砜和砜无此反应
盐酸氯丙嗪 （ USP32-NF27）
薄层色谱法(TLC)
氯化物的鉴别反应
熔点测定
奋乃静 （ EP7） 红外分光光度法(IR) 氧化显色反应
盐酸硫利达嗪
红外分光光度法(IR) 氯化物的鉴别反应
（ JP15）
R
一、化学鉴别法
8 7
9
N
10 5
1 2 3 4
R'
6
S
弱碱性 生物碱沉淀 剂反应 卤素取代基
N
10 5
1 2 3 4
R'
S
（一）与生物碱沉淀剂反应:与生物碱沉淀剂形成 衍生物，测定熔点
（二）氧化显色反应：S原子为-2价，具有还原性 （三）与钯离子配合呈色：Pd2+与S配合 （四）含卤素取代基的反应: 焰色反应；显色反应 （五）氯化物的鉴别反应： AgNO3沉淀反应；MnO2氧化还原反应
wenku.baidu.com
二、光谱法 1. 紫外分光光度法
TLC判断:
① 控制杂质斑点个数， 控制杂质种类
② 样1杂质斑点强度不得
超过样2主斑点
样 1
样 2
USP32-NF27检查法
【示例11-25】 ：盐酸氯丙嗪的有关物质检查 供试液： 5mg/ml
对照液： 25μg/ml
硅胶G板 TLC试验： 紫外灯下检视
10μl 展开后晾干
空气中干 燥20min
示例11-4
盐酸氯丙嗪片鉴别？
示例11-5 11-6 JP15 三氯化铁 红色
3.与钯离子配合显色
R N R N S R' + PdCl2 S Pd2+ S N R
化学鉴别法
R'
2Cl
R'
【示例11-7 】 癸氟奋乃静的鉴别 ChP（2015）
取本品约 50mg，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1% 氯化钯 溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯 溶液，颜色变深。
1 2 3 4
R'
2. 取代基
7 6
S
R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 R：卤素
C X X
一定方法破坏

主要理化性质
1. 弱碱性
N R
H N N H
N H
弱碱性极弱
碱性较强
8 7
R
9
N
10 5
1 2 3 4
R'
6
S
脂肪烃氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原 子碱性较强，可用于鉴别和含量测定。
盐酸异丙嗪 （1）取本品约 5mg，加硫酸5ml 溶解后，溶 液显樱桃红色；放置后，色渐变深。 （2）取本品约 0.1g，加水3ml 溶解后，加硝 酸 1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解， 溶液由红色转变为橙黄色。
化学鉴别法
盐酸氯丙嗪 示例11-3 取本品约 10mg，加水1ml溶解后， 加硝酸5滴即显红色，渐变为淡黄色。
四个吸收峰
5.红外吸收特性
第二节
鉴别试验
Test of Identification
C D
A
B
第二节 化学鉴别法
鉴别试验
光谱法
色谱法
其他方法
一般选用2~4种不同原理的分析方法组成一组鉴别试验
氧化显色反应
盐酸异丙嗪片
（ ChP2015）
氯化物的鉴别反应 薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC) 提取后红外分光光度法(IR) 红外分光光度法(IR)