非典型抗精神病药物的作用机制
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典型抗精神病药的作用
补偿性增加 逐渐降低活动
完全失活
氯丙嗪、洛沙平、替沃噻吨、吗茚酮、哌迷清
DA受体活动 腹侧被盖
伏隔核 终纹
黑质
泛杏仁核
中脑边缘系统
幻觉
木僵
纹状体
妄想
锥体外系副作用
前额叶
阻断背侧纹状
治疗精神分裂症
黑质胆碱能活动增加
体D2受体
神经阻滞剂
纹状体胆碱能活动脱抑制
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT4受体激动剂能改善学习和记忆 5-HT1A受体激动剂损害工作记忆
5-HT1A受体部分激动剂能改善认知功能
精神分裂症患者5-HT1A受体密度不同 精神分裂症患者治疗药物不同 评价的认知领域不同
FOR INTERNAL USE ONLY
阻断5-HT2A受体和锥体外系功能
氯氮平 较强的抗胆碱能作用 不增加纹状体的Ach 阻断D1和D4受体 阻断1和2受体 阻断5-HT2A受体
5HT2A的作用机制 5-HT2C受体的作用及其与5-HT2A的相互作用
5-HT1A受体的作用机制
FOR INTERNAL USE ONLY
非典型抗精神病药和5-HT2A受体
吲哚类致幻剂的致幻觉作用
阻断过多的5-HT2A受体具有抗精神病作用
利培酮
氯氮平、喹硫平
高剂量时对D2受体占有率高 高剂量疗效不如低剂量
VLPO Cholinergic basal forebrain
Tuberomammillary nucleus
FOR INTERNAL USE ONLY
乙酰胆碱通路
FOR INTERNAL USE ONLY
5-羟色胺通路
FOR INTERNAL USE ONLY
典型抗精神病药的作用机制
FOR INTERNAL USE ONLY
过度阻断D2受体影响对 5-HT2受体的阻断作用
氯氮平疗效差的患者存在His452Tyr等位基因
FOR INTERNAL USE ONLY
阻断5-HT2A受体和其他受体的联合作用
阻断安非他明引起的过度活动 减缓A10的DA神经元活动
阻断苯环己哌啶和MK-801引起的过度活动 阻断MK-801引起的前脉冲抑制 阻断条件性回避反射 Paw test中的抗精神病作用
氯氮平的作用特点
氯氮平
wenku.baidu.com
抗胆碱能作用
选择性作用使黑质 A9 DA神经元去极化
选择性作用减少腹侧被盖 A10 DA神经元活动
减轻抑郁 稳定心境 降低自杀危险
迟发性运动障碍缺失
不引起催乳素升高
减少帕金森患者阳性 症状不引起运动症状
60％难治性患者 症状缓解
改善原发和继发性的 阴性症状
部分改善认知功能
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT2A受体拮抗剂
DA多度
NO
YES
无效应
纹状体
NO
YES
多巴胺能活动 轻度或中度 增加时具有 抗精神病作用
该区DA 激活时 阻断 其外流
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT受体和认知功能
阻断
5-HT1A 5-HT2C 5-HT3 5-HT4
释放增加 DA Ach
前额叶皮质
5-HT2A/2C受体拮抗剂对学习和记忆无作用
脑内神经递质通路
FOR INTERNAL USE ONLY
脑内的多巴胺通路
Basal ganglia
Nigrostriatal dopamine pathway
Mesolimbic dopamine pathway
Substantia nigra
Mesocortical
dopamine pathway Hypothalamus
体内体外研究的剂量受到多种因素影响 D2和5-HT2A受体阻断的正确比率
FOR INTERNAL USE ONLY
D2受体快速解离假说
受体亲合力低
停药后容易复发
快速解离
被内源性DA取代
EPS发生率低
高催乳素血症发生率低
氯氮平 喹硫平
黑质纹状体
边缘系统 皮质
阻断DA受体
FOR INTERNAL USE ONLY
D3和D4受体的作用机制
预防孤立诱导的前脉冲抑制缺陷
D3受体拮抗剂
阻断安非他明或苯环己哌啶引起的过度活动 增加前额叶皮质的DA释放
减少A10的活动而非A9的活动
与氯氮平的亲合力
D4>D2 D4=D2
有抗精神病作用 无抗精神病作用
D4受体拮抗剂
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT的作用机制
非典型抗精神病药
利培酮 奥氮平 舍吲哚 喹硫平 齐拉西酮
伊潘立酮
佐替平
ORG-5222
阿米舒必利
阿立哌唑
选择性D2/D3受体阻断剂 DA受体部分激动剂
5-HT2A、D2受体阻断剂
新型
非典型
多受体
FOR INTERNAL USE ONLY
DA受体的作用机制
D2受体的作用机制 D3/D4受体的作用机制
FOR INTERNAL USE ONLY
非典型抗精神病药物的作用机制
FOR INTERNAL USE ONLY
内容提要
• 脑内神经递质通路 • 典型抗精神病药的作用机制 • DA受体作用机制 • 5-HT的作用机制 • 1和2受体的作用机制 • 与喹硫平相关的药理作用
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT2A受体高占有率 D2受体低占有率
减少EPS发生率
帕金森患者耐受美哌隆 奥氮平、利培酮、齐拉西酮的EPS与剂量相关
M100907阻断低剂量氟哌啶醇引起的木僵 5-HT2A/2C拮抗剂增加DA释放
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT2A受体和5-HT2C受体相互作用
5-HT2C受体分布于中枢神经系统各个区域，包括腹侧被盖和伏隔核 5-HT2C受体激动剂抑制腹侧被盖DA神经元的激发率 5-HT2C受体拮抗剂增加腹侧被盖DA神经元的激发率 5-HT2C受体/5-HT2A受体亲合力与体重增加有关
FOR INTERNAL USE ONLY
非典型抗精神病药的D2受体假说
安哌齐特
NRA0045
阿立哌唑
5-HT2A受体拮抗剂 5-HT2A受体拮抗剂
DA受体再摄取抑制剂 D4受体拮抗剂
D2受体低亲合力
1受体拮抗剂
激动突触前DA受体 拮抗突触后DA受体
体内D2受体阻断作用弱于5-HT2A受体阻断作用
Tegmentum
Tuberoinfundibular dopamine pathway
FOR INTERNAL USE ONLY
去甲肾上腺素通路
FOR INTERNAL USE ONLY
组胺通路
Histamine projections
Pontopeducular and ventrolateral tegmentum
补偿性增加 逐渐降低活动
完全失活
氯丙嗪、洛沙平、替沃噻吨、吗茚酮、哌迷清
DA受体活动 腹侧被盖
伏隔核 终纹
黑质
泛杏仁核
中脑边缘系统
幻觉
木僵
纹状体
妄想
锥体外系副作用
前额叶
阻断背侧纹状
治疗精神分裂症
黑质胆碱能活动增加
体D2受体
神经阻滞剂
纹状体胆碱能活动脱抑制
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT4受体激动剂能改善学习和记忆 5-HT1A受体激动剂损害工作记忆
5-HT1A受体部分激动剂能改善认知功能
精神分裂症患者5-HT1A受体密度不同 精神分裂症患者治疗药物不同 评价的认知领域不同
FOR INTERNAL USE ONLY
阻断5-HT2A受体和锥体外系功能
氯氮平 较强的抗胆碱能作用 不增加纹状体的Ach 阻断D1和D4受体 阻断1和2受体 阻断5-HT2A受体
5HT2A的作用机制 5-HT2C受体的作用及其与5-HT2A的相互作用
5-HT1A受体的作用机制
FOR INTERNAL USE ONLY
非典型抗精神病药和5-HT2A受体
吲哚类致幻剂的致幻觉作用
阻断过多的5-HT2A受体具有抗精神病作用
利培酮
氯氮平、喹硫平
高剂量时对D2受体占有率高 高剂量疗效不如低剂量
VLPO Cholinergic basal forebrain
Tuberomammillary nucleus
FOR INTERNAL USE ONLY
乙酰胆碱通路
FOR INTERNAL USE ONLY
5-羟色胺通路
FOR INTERNAL USE ONLY
典型抗精神病药的作用机制
FOR INTERNAL USE ONLY
过度阻断D2受体影响对 5-HT2受体的阻断作用
氯氮平疗效差的患者存在His452Tyr等位基因
FOR INTERNAL USE ONLY
阻断5-HT2A受体和其他受体的联合作用
阻断安非他明引起的过度活动 减缓A10的DA神经元活动
阻断苯环己哌啶和MK-801引起的过度活动 阻断MK-801引起的前脉冲抑制 阻断条件性回避反射 Paw test中的抗精神病作用
氯氮平的作用特点
氯氮平
wenku.baidu.com
抗胆碱能作用
选择性作用使黑质 A9 DA神经元去极化
选择性作用减少腹侧被盖 A10 DA神经元活动
减轻抑郁 稳定心境 降低自杀危险
迟发性运动障碍缺失
不引起催乳素升高
减少帕金森患者阳性 症状不引起运动症状
60％难治性患者 症状缓解
改善原发和继发性的 阴性症状
部分改善认知功能
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT2A受体拮抗剂
DA多度
NO
YES
无效应
纹状体
NO
YES
多巴胺能活动 轻度或中度 增加时具有 抗精神病作用
该区DA 激活时 阻断 其外流
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT受体和认知功能
阻断
5-HT1A 5-HT2C 5-HT3 5-HT4
释放增加 DA Ach
前额叶皮质
5-HT2A/2C受体拮抗剂对学习和记忆无作用
脑内神经递质通路
FOR INTERNAL USE ONLY
脑内的多巴胺通路
Basal ganglia
Nigrostriatal dopamine pathway
Mesolimbic dopamine pathway
Substantia nigra
Mesocortical
dopamine pathway Hypothalamus
体内体外研究的剂量受到多种因素影响 D2和5-HT2A受体阻断的正确比率
FOR INTERNAL USE ONLY
D2受体快速解离假说
受体亲合力低
停药后容易复发
快速解离
被内源性DA取代
EPS发生率低
高催乳素血症发生率低
氯氮平 喹硫平
黑质纹状体
边缘系统 皮质
阻断DA受体
FOR INTERNAL USE ONLY
D3和D4受体的作用机制
预防孤立诱导的前脉冲抑制缺陷
D3受体拮抗剂
阻断安非他明或苯环己哌啶引起的过度活动 增加前额叶皮质的DA释放
减少A10的活动而非A9的活动
与氯氮平的亲合力
D4>D2 D4=D2
有抗精神病作用 无抗精神病作用
D4受体拮抗剂
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT的作用机制
非典型抗精神病药
利培酮 奥氮平 舍吲哚 喹硫平 齐拉西酮
伊潘立酮
佐替平
ORG-5222
阿米舒必利
阿立哌唑
选择性D2/D3受体阻断剂 DA受体部分激动剂
5-HT2A、D2受体阻断剂
新型
非典型
多受体
FOR INTERNAL USE ONLY
DA受体的作用机制
D2受体的作用机制 D3/D4受体的作用机制
FOR INTERNAL USE ONLY
非典型抗精神病药物的作用机制
FOR INTERNAL USE ONLY
内容提要
• 脑内神经递质通路 • 典型抗精神病药的作用机制 • DA受体作用机制 • 5-HT的作用机制 • 1和2受体的作用机制 • 与喹硫平相关的药理作用
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT2A受体高占有率 D2受体低占有率
减少EPS发生率
帕金森患者耐受美哌隆 奥氮平、利培酮、齐拉西酮的EPS与剂量相关
M100907阻断低剂量氟哌啶醇引起的木僵 5-HT2A/2C拮抗剂增加DA释放
FOR INTERNAL USE ONLY
5-HT2A受体和5-HT2C受体相互作用
5-HT2C受体分布于中枢神经系统各个区域，包括腹侧被盖和伏隔核 5-HT2C受体激动剂抑制腹侧被盖DA神经元的激发率 5-HT2C受体拮抗剂增加腹侧被盖DA神经元的激发率 5-HT2C受体/5-HT2A受体亲合力与体重增加有关
FOR INTERNAL USE ONLY
非典型抗精神病药的D2受体假说
安哌齐特
NRA0045
阿立哌唑
5-HT2A受体拮抗剂 5-HT2A受体拮抗剂
DA受体再摄取抑制剂 D4受体拮抗剂
D2受体低亲合力
1受体拮抗剂
激动突触前DA受体 拮抗突触后DA受体
体内D2受体阻断作用弱于5-HT2A受体阻断作用
Tegmentum
Tuberoinfundibular dopamine pathway
FOR INTERNAL USE ONLY
去甲肾上腺素通路
FOR INTERNAL USE ONLY
组胺通路
Histamine projections
Pontopeducular and ventrolateral tegmentum