非典型抗精神病药物的作用机制

VLPO
Cholinergic basal forebrain
Tuberomammillary nucleus
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乙酰胆碱通路
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5-羟色胺通路
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Biblioteka Baidu
典型抗精神病药的作用机制
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与氯氮平的亲合力
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5-HT的作用机制
5HT2A的作用机制 5-HT2C受体的作用及其与5-HT2A的相互作用 5-HT1A受体的作用机制
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非典型抗精神病药和5-HT2A受体
吲哚类致幻剂的致幻觉作用 阻断过多的5-HT2A受体具有抗精神病作用 利培酮 氯氮平、喹硫平 过度阻断D2受体影响对 5-HT2受体的阻断作用
DA受体的作用机制
D2受体的作用机制 D3/D4受体的作用机制
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非典型抗精神病药的D2受体假说
安哌齐特 5-HT2A受体拮抗剂 NRA0045 5-HT2A受体拮抗剂 阿立哌唑 激动突触前DA受体 拮抗突触后DA受体
DA受体再摄取抑制剂
D2受体低亲合力
D4受体拮抗剂
阻断1和2受体
阻断5-HT2A受体
奥氮平、利培酮、齐拉西酮的EPS与剂量相关
M100907阻断低剂量氟哌啶醇引起的木僵
5-HT2A/2C拮抗剂增加DA释放
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5-HT2A受体和5-HT2C受体相互作用
5-HT2C受体分布于中枢神经系统各个区域，包括腹侧被盖和伏隔核
精神分裂症患者5-HT1A受体密度不同
精神分裂症患者治疗药物不同 评价的认知领域不同
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阻断5-HT2A受体和锥体外系功能
氯氮平
较强的抗胆碱能作用 5-HT2A受体高占有率 D2受体低占有率 减少EPS发生率
不增加纹状体的Ach
阻断D1和D4受体 帕金森患者耐受美哌隆
黑质纹状体
边缘系统
阻断DA受体 皮质
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D3和D4受体的作用机制
预防孤立诱导的前脉冲抑制缺陷 阻断安非他明或苯环己哌啶引起的过度活动 D3受体拮抗剂 增加前额叶皮质的DA释放 减少A10的活动而非A9的活动 D4>D2 D4=D2 有抗精神病作用 无抗精神病作用 D4受体拮抗剂
脑内神经递质通路
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脑内的多巴胺通路
Basal ganglia
Nigrostriatal dopamine pathway Mesolimbic dopamine pathway Substantia nigra Mesocortical dopamine pathway Hypothalamus
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氯氮平的作用特点
氯氮平 选择性作用使黑质 A9 DA神经元去极化 抗胆碱能作用 选择性作用减少腹侧被盖 A10 DA神经元活动
迟发性运动障碍缺失
不引起催乳素升高
减少帕金森患者阳性 症状不引起运动症状
60％难治性患者 症状缓解 改善原发和继发性的 阴性症状 部分改善认知功能
典型抗精神病药的作用
补偿性增加
逐渐降低活动 氯丙嗪、洛沙平、替沃噻吨、吗茚酮、哌迷清 DA受体活动 腹侧被盖 伏隔核 终纹 泛杏仁核 纹状体 前额叶 阻断背侧纹状 体D2受体 中脑边缘系统
完全失活
黑质 幻觉 妄想 木僵 锥体外系副作用 治疗精神分裂症 神经阻滞剂 黑质胆碱能活动增加
纹状体胆碱能活动脱抑制
减轻抑郁
稳定心境
降低自杀危险
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非典型抗精神病药
利培酮 奥氮平 伊潘立酮 ORG-5222 佐替平 阿米舒必利
舍吲哚
喹硫平 齐拉西酮
阿立哌唑
选择性D2/D3受体阻断剂 DA受体部分激动剂 新型 非典型 多受体
5-HT2A、D2受体阻断剂
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高剂量时对D2受体占有率高 高剂量疗效不如低剂量 氯氮平疗效差的患者存在His452Tyr等位基因
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阻断5-HT2A受体和其他受体的联合作用
阻断安非他明引起的过度活动 减缓A10的DA神经元活动
NO
5-HT2A受体拮抗剂
DA多度
YES
阻断苯环己哌啶和MK-801引起的过度活动 阻断MK-801引起的前脉冲抑制 阻断条件性回避反射 Paw test中的抗精神病作用
无效应
NO
纹状体
YES
多巴胺能活动 轻度或中度 增加时具有 抗精神病作用
该区DA 激活时 阻断 其外流
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5-HT受体和认知功能
阻断 5-HT1A 5-HT2C 5-HT3 5-HT4 释放增加 DA Ach 前额叶皮质
5-HT2A/2C受体拮抗剂对学习和记忆无作用 5-HT4受体激动剂能改善学习和记忆 5-HT1A受体激动剂损害工作记忆 5-HT1A受体部分激动剂能改善认知功能
Tegmentum Tuberoinfundibular dopamine pathway
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去甲肾上腺素通路
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组胺通路
Histamine projections
Pontopeducular and ventrolateral tegmentum
1受体拮抗剂
体内D2受体阻断作用弱于5-HT2A受体阻断作用
体内体外研究的剂量受到多种因素影响 D2和5-HT2A受体阻断的正确比率
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D2受体快速解离假说
受体亲合力低 快速解离 被内源性DA取代 停药后容易复发 EPS发生率低 高催乳素血症发生率低 氯氮平 喹硫平
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非典型抗精神病药物的作用机制
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内容提要
• • • • • • 脑内神经递质通路 典型抗精神病药的作用机制 DA受体作用机制 5-HT的作用机制 1和2受体的作用机制 与喹硫平相关的药理作用
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