关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则恶性肿瘤是一种极为严重的疾病，虽然现有治疗手段已经取得了一定的效果，但多数患者的生存时间仍然有限。
因此，开发新的抗肿瘤药物是非常必要的。
在抗肿瘤药物的临床研究中，医护人员和患者可能会愿意承受相对较大的安全性风险，因此需要特别考虑其风险效益评估。
随着肿瘤生物学研究的不断进展，出现了一些新的抗肿瘤药物，其安全性和有效性特点与传统的细胞毒类药物不同。
同时，肿瘤疾病的药物治疗也发生了巨大变化，需要考虑更多的临床研究策略。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，同时也会对非细胞毒类药物的研究进行阐述。
这些观点仅代表SFDA对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，申请人在具体问题上需要进行具体分析。
同时，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA药品注册部门的建议。
三、临床研究的设计和实施在抗肿瘤药物的临床研究中，需要考虑多种因素，包括研究设计、研究人群、研究终点指标等。
在设计研究时，需要根据不同的研究阶段和药物特性进行考虑，同时需要考虑安全性和有效性的平衡。
在实施研究时，需要严格按照相关规定进行，包括患者知情同意、伦理委员会审批等。
同时，需要对研究过程进行监管和记录，以保证研究的可靠性和准确性。
四、临床研究的数据分析和评价在抗肿瘤药物的临床研究中，需要对数据进行分析和评价。
在数据分析中，需要考虑多种因素，包括样本量、数据质量、统计方法等。
在评价疗效时，需要考虑多种终点指标，包括生存期、生存质量、缩小肿瘤等。
同时，需要对安全性进行评价，包括不良反应、毒性等。
五、临床研究的质量控制在抗肿瘤药物的临床研究中，需要进行质量控制。
在研究过程中，需要对研究人员进行培训，并进行监管和记录。
同时，需要对数据进行管理和审核，以保证研究的可靠性和准确性。
六、结论抗肿瘤药物的临床研究需要考虑多种因素，包括研究设计、研究人群、研究终点指标等。
I期临床试验的定义和目的及操作要求
I期临床试验的定义和目的及操作要求I期临床试验是新药研发过程中的第一步，也被称为人体安全性试验阶段。
该阶段旨在评估新药的安全性和可耐受性，并确定最佳的剂量范围。
本文将详细介绍I期临床试验的定义、目的以及操作要求。
一、定义I期临床试验是指将新开发的潜在药物或治疗方法应用于人类体内，以评估其安全性和可耐受性的试验。
这一阶段通常在新药通过动物实验后展开，试验对象为正常健康志愿者。
二、目的1. 评估新药的安全性：I期临床试验的主要目的是确定新药在人体内的安全性。
试验将药物以适当的剂量给予志愿者，并密切监测其体内反应和不良事件发生情况，以确定是否存在潜在的风险或药物引起的副作用。
2. 确定最佳剂量范围：在I期临床试验中，研究人员会测试不同剂量的药物，并观察其作用和副作用的关系。
通过分析试验结果，确定最佳剂量范围，即能够产生预期治疗效果，同时最小化不良反应的药物用量。
3. 收集初步药代动力学数据：在I期临床试验中，研究人员还会评估新药的药代动力学特性，例如吸收、分布、代谢和排泄等。
这些数据有助于进一步了解新药的体内行为，指导后续临床试验的设计。
三、操作要求1. 遵循伦理原则：I期临床试验必须遵循伦理原则，并经过相关伦理委员会的审查和批准。
研究人员应保护试验对象的权益和安全，并确保试验过程中的知情同意和保密性。
2. 确定试验组规模和组成：在I期临床试验中，试验组规模通常较小，一般在20-100名志愿者之间。
试验组的组成应代表目标患者群体的特征，例如年龄、性别、疾病状态等。
3. 设计详细的试验计划：研究人员需要制定详细的试验计划，明确试验时间、剂量选择、观察指标和数据收集方法等。
同时，应制定应急措施以应对可能发生的意外事件或不良反应。
4. 清晰记录试验数据：试验过程中，研究人员需要准确地记录各个志愿者的试验数据，包括药物剂量、不良事件、生理指标变化等。
这些数据将作为进一步分析和评估的依据。
5. 定期安全评估和数据分析：在试验进行过程中，研究人员应定期进行安全评估和数据分析。
按体表面积确定给药剂量药品规格设计考虑要点
发布日期20071121栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价按体表面积确定给药剂量药品规格设计考标题虑要点作者钱思源部门正文内容审评五部钱思源按体表面积确定给药剂量的药物主要是抗肿瘤药物，此类药物的使用剂量具有明显个体化，因此对规格的需求有诸多复杂性和特殊性，需结合临床治疗方便性，药物使用经济性和管理等方面统筹考虑其合理性。
以下总结此类药物规格设计的考虑要点：一、临床治疗学背景体表面积：中国人体表面积在1.5～2.0之间。
一般来说，北方人略高，粗略平均值通常为1.6～1.7，南方人略低，为1.5～1.6。
瘦弱的老年女性约为1.3～1.4。
实际用量：理论上，严格按体表面积计算的剂量会出现类似154mg这样的数值，但临床上为了使用方便，通常四舍五入取整数，如154mg计为150mg。
并且，也常常会根据年龄、体力状况、耐受性、全身机能等进行上下范围的微调，一般幅度约为10％。
剂量调整：肿瘤患者对于药物的耐受性也是不一样的，因此通常会进行剂量调整，调整幅度一般为100％、75％、50％三次递减，最低剂量不会低于50％。
一般不进行95％、90％、80％这样的调整。
同一抗肿瘤药物一般不仅局限于单一瘤种和单一给药方案，通常会用于多个瘤种，并有单药使用和联合给药（化放疗）等多种用法用量。
二、规格设计一般过程在临床研究早期，规格是不确定的。
通常根据临床研究的需要制备多个规格，一般情况下2、3个规格即可。
I期研究目的是从起始剂量开始，逐渐探索最大耐受剂量。
因此可以设计一个与起始剂量相同的小规格，较大规格根据剂量递增的需要确定。
举例：某药I期剂量递增和规格设计如下：由此可见，25mg和125mg两个规格就可以满足递增过程中多种剂量的配备。
临床研究后期阶段，由于已知无效剂量和毒性过大的剂量，剂量范围可以确定，因此通常就可以将某一个或某几个规格固定下来。
三、规格设置原则性考虑规格设计是在剂量需求、方便性和管理之间寻找平衡点，即以最小规格满足大多数用药需求，且方便管理。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（MinimalAnticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议
抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议发布日期：20180208一、背景为落实中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（后简称《意见》），药审中心正在积极贯彻落实两办《意见》推出系列举措。
优化临床试验审评审批制度是当前改革重点之一，未来将由明示许可改为默示许可，临床试验方案将成为临床审评重点，内容结构完整的、高质量、可评价的临床试验方案是高效完成审评的保障。
抗肿瘤新药是全球创新药研发热点，在当前创新药临床试验申请中大约占40%。
然而，现阶段抗肿瘤药物首次人体临床试验（FIH）申请中，提交的临床试验方案存在着水平参差不齐、重要内容缺失和方案可操作性差等情况。
为鼓励创新，切实落实两办《意见》，药审中心化药临床一部讨论了现阶段下抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料的准备建议。
二、总体要求在以方案为核心的临床审评中，建议同时提供《总体研发计划》对临床研发策略进行概要性总结，并有《临床综述资料》、《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关材料等对试验方案予以支持。
以下将针对《总体研发计划》、《临床试验方案》和方案支持性资料详细要求分别进行描述。
1、总体研发计划总体研究计划是所申报产品从首次人体试验（FIH）到申报上市阶段的临床研发策略的概述总结，可用图表方式表现。
内容包括计划开展的所有临床试验的研究内容、研究目标、研究设计和预期的时间进度。
通常在首次人体试验申请时对于后期阶段的临床研究尚不十分确定，比如II/III期研究剂量，目标研究人群，需要基于前期研究结果确定，也可能后续调整，但建议尽可能提供相对全面系统有逻辑的总体研发计划，说明将如何基于前期结果进行调整，体现产品临床研发思路。
2、临床试验方案临床试验方案是临床审评的核心内容。
针对首次人体试验方案，完整的临床试验方案通常应包括以下内容（格式不作用固定要求）：2.1方案摘要摘要是方案重要信息的浓缩，包括研究题目、研究目的、研究设计、研究终点、入排标准、给药剂量和方式、样本量、统计方法等，可以列表形式呈现。
关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
发布日期栏目化药药物评价>>综合评价标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑作者王海学部门正文内容审评五部审评九室王海学抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者来进行耐受性和PK研究。
起始剂量选择时除考虑患者的安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要的低剂量而延误治疗。
抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制剂。
两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，因此它们在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。
本文分类讨论了两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方法。
一、细胞毒类药物：美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下：1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。
其中对严重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。
若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上述推算均采用mg/m2表示。
2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。
如果其它动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。
如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。
临床I期剂量推算应阐明其合理性。
3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD的1/10 来推算。
MTD的定义为可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。
同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。
在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。
由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。
因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。
本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。
申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。
药物类别上主要针对细胞毒类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。
本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。
尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。
抗肿瘤药物临床研发指导原则
抗肿瘤药物临床研发指导原则
抗肿瘤药物的临床研发指导原则主要包括以下几个方面：
1. 确定临床前研究阶段的策略：在开展临床研发前，需要进行一系列临床前研究，包括药物的体内和体外活性研究、药代动力学研究、毒理学和安全性评价等。
这些研究应该有针对性地评估药物的作用机制、药物代谢和排泄途径、药物的副作用和毒性等信息。
2. 选择适当的研究设计：临床试验的研究设计应该符合以证明药物的疗效和安全性为目标。
根据药物类型和研究问题的不同，可以选择不同的试验设计，如随机对照试验、单臂试验、非随机试验等。
3. 合理制定试验终点：试验终点是评价药物疗效的主要指标，应该选择具有临床意义和客观性的指标。
常见的临床研发终点包括总生存期、无进展生存期、生活质量改善等。
4. 选择合适的研究人群：研究人群应该具有代表性，能够反映药物在实际临床应用中的效果。
根据药物的适应症和不同阶段的研发需要，可以选择不同的研究人群，如早期疾病、晚期疾病、转移疾病等。
5. 合理评估药物的安全性：在临床研发过程中，需要对药物的安全性进行全面评估。
包括药物的不良反应、耐受性、剂量限制、长期使用的安全性等方面的评估。
6. 加强试验数据质量和监测：在临床试验过程中，需要加强对试验数据质量和监测的管理。
包括建立有效的数据管理系统、制定数据监测计划、进行质量监控等。
总体而言，抗肿瘤药物的临床研发指导原则是以确保药物的疗效和安全性为目标，通过临床前研究、合理的试验设计、选择适宜的研究人群和终点，加强安全性评估和数据监测等措施，推动抗肿瘤药物的研发和临床应用。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大起始剂量的估算指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量(Maximum Recomme nded Starti ng Dose, MRSD)的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量( No Observed Adverse Effect Leve，l NOAEL )为基础，使用人体等效剂量( Human Equivale nt Dose，HED )的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量 (Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL) 法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究(吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD 时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I 期临床试验的目标。
关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
发布日期20080617栏目化药药物评价>>综合评价标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑作者王海学部门正文内容审评五部审评九室王海学抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者来进行耐受性和PK研究。
起始剂量选择时除考虑患者的安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要的低剂量而延误治疗。
抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制剂。
两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，因此它们在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。
本文分类讨论了两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方法。
一、细胞毒类药物：美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下：1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。
其中对严重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。
若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上述推算均采用mg/m2表示。
2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。
如果其它动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。
如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。
临床I期剂量推算应阐明其合理性。
3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD 的1/10 来推算。
MTD的定义为可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。
同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则-2012年122号附件
附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则
抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2020年7月目录一、引言 (1)二、疗效终点 (1)（一）总生存期（OS） (2)（二）客观缓解率（ORR） (3)（三）无进展生存期（PFS） (4)（四）患者报告结局（PRO） (6)三、探索性试验 (6)（一）剂量探索设计 (6)（二）单臂试验和首次人体队列扩展 (8)四、确证性试验 (9)（一）一般考虑 (9)（二）试验设计 (10)1. 成组序贯设计 (10)2. II/III期无缝设计 (11)3. 生物标记物引导的设计 (11)4. 主方案设计 (12)参考文献 (14)附录1.词汇表 (16)附录2.中英文对照 (17)抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则12一、引言3与其他治疗领域一样，抗肿瘤药物在进入临床试验前，应该有足够的基4于临床前实验和既往人体试验的科学证据显示某（些）剂量的试验药物在目5标人群的安全性。
临床试验的主要目的是针对药物研发提出相关的临床问题，6通过恰当的研究设计和统计分析科学地回答这些问题。
随机对照试验7（Randomized Controlled Trial，RCT）是评价药物有效性和安全性的金标准，如8果无法开展随机对照试验，则有效性和安全性结论的证据力度将会有所下降。
9在临床研究过程中，应严格按照研究方案实施，并高质量地收集数据。
10由于肿瘤通常是严重危及生命的疾病，临床用药很大程度上存在未被满11足的需求，所以抗肿瘤药物的临床研发有其特殊性。
比如，早期临床试验以12患者为研究对象，而不是健康受试者；某些情形下利用单臂试验结果申请注13册上市等。
针对不同肿瘤适应症，申办者应有不同的临床研发策略考虑，探14索性试验和确证性试验在不同的研发项目计划中要达到的目的与作用也会不15同。
临床试验设计是决定研发成功与否的重要因素之一。
良好的试验设计不16仅有助于达到试验目的，同时还能提高研发效率。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作I期临床试验的设计应符合一定的科学原则和伦理要求。
其主要目标是评估新药的毒理学特性、药代动力学特性以及早期试验数据的安全性。
试验的参与者应为健康志愿者，他们需要提供知情同意书，在试验前经过严格的筛选和有关的医学检查，并符合特定的纳入标准。
在I期临床试验的操作过程中，需要进行以下几个关键步骤：1.建立试验方案：试验方案是I期临床试验的基础，在方案中需要明确试验的目的、设计、方法以及试验的进展计划等。
试验方案还应包括试验的入组标准、排除标准、随访时间点和试验的评价指标等。
2.毒理学研究：I期临床试验需要进行毒理学研究，以评估新药的安全性。
这些研究可以包括动物试验、体外试验和计算机模拟等。
毒理学研究的结果将用于确定新药的初步剂量范围和给药方式。
3.剂量递增试验：在I期临床试验中，需要确定新药的适宜剂量范围。
一般通过剂量递增试验的方式来确定新药的安全耐受性和最大耐受剂量。
试验开始时，将初始剂量低，并逐步增加，直到出现首次不良事件或达到毒性剂量。
该过程将提供关于新药剂量与不可接受的不良事件发生之间的关系评估。
4.安全性评估：新药的安全性是I期临床试验的重要评估指标之一、试验期间需要及时记录和报告试验参与者出现的不良事件。
这些不良事件可以是轻微的副作用，也可以是严重的不良反应，如药物过敏反应或药物致死风险。
5.药代动力学研究：I期临床试验需要进行药代动力学研究，以评估新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性。
这些研究可以通过采集试验参与者的血样或尿样来进行。
6.数据分析和结果报告：在I期临床试验结束后，需要对试验数据进行统计分析，并撰写试验结果报告。
这些报告将提供有关新药的初步安全性和药代动力学特性数据。
总之，I期临床试验是新药研发过程中至关重要的一步。
通过合理的试验设计和符合伦理要求的操作，可以确保新药的安全性评估，并为后续的临床发展提供有力的依据。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则近年来，肿瘤疾病的发病率呈现出不断上升的趋势，给人们的生活和健康安全带来了严峻的挑战。
为了更好地研发和应用抗肿瘤药物，临床试验技术的指导原则显得尤为重要。
本文将就抗肿瘤药物临床试验技术指导原则展开探讨，以帮助相关人员在临床试验中更加准确地进行药物评价。
一、试验设计和实施要点1.研究目的明确：在设计临床试验时，必须明确试验的目的，例如是评估药物的疗效、副作用或者寻找最佳用药方案等。
这样可以确保试验的相关方案和数据收集符合实际需求。
2.样本选择和计算：根据试验目的和样本数量计算的原则，合理选择试验样本并确保样本标本的充分性和可靠性。
同时，在样本的选择上要尽力避免任何潜在的偏差。
3.严格执行试验方案：试验方案是临床试验的重要组成部分，需要确保每个参与者都能按照严格的试验方案进行操作。
在试验的实施过程中，要进行严格的控制和管理，确保数据的真实可靠。
4.数据采集和分析：试验期间的数据采集和分析是评估药物效果和安全性的重要手段。
在数据采集过程中，要确保数据的准确性和完整性，并及时进行相关统计分析。
二、试验安全管理和副作用监测1.试验过程中的不良事件监测：抗肿瘤药物试验过程中可能出现的不良事件需要在试验设计中进行监测和记录。
这些事件可能包括疼痛、恶心、呕吐、皮肤反应等，需要专业人员进行及时准确的评估和处理。
2.药物安全性评估方法：针对试验中的药物安全性评估，可以采用一些常用的方法，如临床症状观察、实验室检查、影像学检查等。
同时，还需要评估药物的潜在危险性，并制定相应的安全监测措施。
三、试验结果分析和报告1.结果分析：试验结束后，需要对试验数据进行统计学分析，并进行结果解读。
在结果分析过程中，要确保分析方法的科学性和准确性，对结果进行综合评价。
2.报告撰写和发布：试验结果的报告需要严格按照国际规范进行撰写，包括试验的目的、方法、样本特征、结果和结论等内容。
报告的发布需遵守相关伦理规范，确保数据安全和个人隐私的保护。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大起始剂量的估算指导原则
附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大起始剂量的估算指导原则号
附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则随着医学技术的不断进步，生物制品逐渐成为医学领域中的一种重要治疗手段。
而在这其中，药物也是不可或缺的一部分。
药物的研发需要进行临床试验，而在此之前，需要对药物进行初步的评估，其中药物最大推荐起始剂量的估算指导原则就显得尤为重要。
什么是药物最大推荐起始剂量药物最大推荐起始剂量是指在臨床一期试验中用于初始给药的最高剂量，通常指的是正常体重的健康成年志愿者。
起始剂量的选择是14、13、12和10个更小的增加量以增加精度。
通常，初始研究和文献检查应考虑硬性剂量限制、毒理作用和体积限制等因素，以确定最大推荐起始剂量。
药物的最大推荐起始剂量确定有很大的影响，因为过低的推荐起始剂量可能导致试验效果不明显，过高的推荐起始剂量则可能导致毒副作用发生率过高而无法进行后续试验。
如何确定药物最大推荐起始剂量确定药物最大推荐起始剂量需要综合考虑多种因素，以下是一些常用的方法：Dose Escalation Study药物的最大推荐起始剂量可以通过Dose Escalation Study来确定。
该方法通过逐渐增加药物剂量的方式来观察志愿者或患者的反应，直到出现毒副作用或者药物效果趋于饱和为止。
在这个过程中，需要注意适当的停顿时间，以便观察药物的长期效果和毒副作用。
最大耐受剂量最大耐受剂量是指可以在没有过度或不可逆的毒副作用的情况下连续使用药物的最高剂量。
该方法通常用于评估药物的安全性和耐受性，但并不一定能反映药物的治疗效果。
Body Surface Area Scaling很多药物的剂量都与体表面积相关联，因为体表面积可以反映机体的大小和代谢能力。
因此，使用体表面积进行剂量计算是一种常用的方法，可以提高剂量的精确性。
物种间转化药物从实验动物到人类的过渡是一种不可逆转的生物转化过程，该过程需要通过物种间转化方法来确定药物的最大推荐起始剂量。
该方法通常需要使用一些数学模型来计算不同物种之间的等效剂量。
I期临床试验的定义和目的及操作要求
1期临床试验的定义和目的Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。
一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。
Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期临床试验的内容根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：人体耐受性试验单剂量递增耐受性试验多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)人体药物代谢动力学试验3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验3个不同剂量单次给药的药代动力学研究多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究单剂量递增耐受性试验设计要点一、前言1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)2、研究责任：申办者、承担者3、研究目的4、研究时间表二、试验1、伦理：伦理委员会，知情同意书2、临床数据记录：病例报告表3、研究志愿者：例数和性别4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析三、数据分析四、临床报告草案五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献单剂量递增耐受性试验设计的考虑1、对象筛选标准2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法4、剂量递增的中止标准5、观察指标6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)7、数据质量保证与数据管理8、安全性数据的分析方法Ⅰ期临床试验的对象1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大 起始剂量的估算指导原则
附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
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发布日期
栏目化药药物评价>>综合评价
标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
作者王海学
部门
正文内容审评五部审评九室王海学
抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者
来进行耐受性和PK研究。
起始剂量选择时除考虑患者的
安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要
的低剂量而延误治疗。
抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制
剂。
两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，因此它们
在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。
本文分
类讨论了两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方
法。
一、细胞毒类药物：
美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下：
1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。
其中对严重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。
若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上述推算均采用mg/m2表示。
2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。
如果其它动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。
如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。
临床I期剂量推算应阐明其合理性。
3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD的1/10 来推算。
MTD的定义为
可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。
同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。
若不符合条件，则需采用敏感动物进行剂量推算。
从以上不同国家或地区对临床I期起始剂量的推算方法中可以看出，细胞毒类药物的起始剂量估算主要依据动物单次给药毒性试验结果的STD10、MTD的1/10来确定，剂量单位采用m2/mg。
剂量推算时主要根据小鼠实验结果来初始确定，然后结合毒性反应的动物敏感性来考虑是否需采用其它动物进行推算。
此外，上述国家和地区也强调了剂量推算方法应考虑到临床拟定用药途径、间隔和周期等。
考虑到细胞毒类药物多采用间隔一定周期给药，下次给药前药物毒性应基本达到恢复，因此常规可采用单次给药的毒性试验结果来推算。
但是，若细胞毒类药物发挥药效的给药间隔较短，其毒性反应需要多次用药才能表现出来时，这时可能需采用重复一定周期给药的毒性试验结果来估算临床起始剂量，如采用2－4 周或 1－2个给药循环周期的重复给药毒性试验结果来推算。
二、非细胞毒类药物如分子靶向药物
非细胞毒类药物多采用连续给药来表现其毒性反应及其特性，因此常依据重复给药的毒性试验结果来
支持临床I其起始剂量估算。
众所周知，常规新药的临床起始剂量选择方法为非临床毒性试验中NOAEL的1/10。
考虑到肿瘤患者的伦理学因素，目前多认为剂量推算应采用更高剂量的转换因子，如NOAEL的1/3-1/5。
美国制药公司也有采用一定周期重复给药毒性试验STD10的1/10来推算临床起始剂量，但目前还无法确认其公认性。
非细胞毒类抗肿瘤药物有时可以选择健康受试者进行部分的人体试验研究，该研究中人体首次剂量选择应严格遵照一般药物的临床起始剂量选择方法，即选择动物重复给药毒性试验NOAEL剂量的1/10。
最后值得说明的是，起始剂量选择除考虑毒性试验结果信息外，还需要结合药物作用机制或靶点、药效学、药动学、PD/PK特点等来综合考虑。
抗肿瘤新药临床起始剂量的选择方法还是较为复杂的，以上认识仅是我们目前技术审评中常遵循的审评考虑，欢迎大家交流讨论。
参考文献：
1. Japan Guidance。
Guidance of Clinical Evaluation, of anticancer drugs.
2. EMEA Guidance. Note for guidance on the
pre-clinical evaluation of anticancer medical
products.
3. Joseph J. DeGeorge, et al. Regulatory
considerations for preclinical development of
anticancer drugs. Cancer Chemother Pharmacol (1998)
41: 173-185
（学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）。