16.ICH-Q7-原料药的优良制造规范GMP)指南

16.ICH-Q7-原料药的优良制造规范GMP)指南

ICH Q7 原料药的优良制造规范（GMP）指南

1. 引言

1.1目的

本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。

本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”二者目标是等同的。

本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。

本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。

1.2法规的适用性

在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差异。不管在哪个国家或地区，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。

1.3范围

本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。

本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。

本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。

本指南第19章只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药生产。

“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。

生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表1给出了原料药的起始物料引入工艺过程的起点指南。

从这步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当符合本指南的有关要求。这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。但是，应当注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步骤定为关键步骤。

本指南通常适用于表1中加灰色步骤，这并不是说表中所示的各步均必须完成。原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物理加工，如制粒、包衣或粉碎（例如制粉、微粉化）均应符合本指南。

本指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。

表 1: 原料药生产中本指南适用工序的说明

2．质量管理

2.1原则

4. 确保各种重大偏差已进行调查并已解决；

5. 批准所有的质量标准和主工艺规程；

6. 批准所有与原料药和中间体质量相关的各种规程；

7. 确保进行内部审计（自检）；

8. 批准中间体或原料药的委托生产商；

9. 批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；

10. 审核并批准验证方案和报告；

11. 确保对质量相关的投诉进行调查并解决；

12. 确保确立有效的体系，用于关键设备的维护，保养和校验；

13. 确保物料都经过了适当的检验并有检测报告；

14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件；

15. 对产品质量情况进行回顾及审核（详见2.5节）。

2.3生产部门的职责

应当以文件形式阐述生产部门的职责，通常包括，但不限于以下内容：

1. 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；

2. 按照已批准的生产规程生产原料药或者中间体；

3. 审核所有的批生产记录确保记录完整并已签名；

4. 确保所有的生产偏差都已报告、评价，关键的偏差已做了调查，并有结论和记录；

5. 确保生产设施已清洁，并在必要时消毒；

6. 确保进行必要的校验，并有记录；

7. 确保厂房和设备的维护保养，并有记录；

8. 确保验证方案和报告的审核与批准；

9. 对产品、工艺或设备的变更做出评估；

10. 确保新的（或经过改造的）生产设施和设备通过确认。

2.4内部审计（自检）

2.40应当按照批准的计划进行定期的内部审计，以确认符合原料药GMP要求。

2.41 自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。讨论决定的整改措施应当及时、有效地完成。

2.5产品质量回顾

2.50 应定期对原料药的质量进行回顾性审核，以确认工艺的一致性。此种审核通常应当每年进行一次，并有记录，内容至少包括：

* 关键过程控制以及原料药关键测试结果的汇总及分析；

* 所有检验结果不符合既定质量标准的产品批号的汇总及分析；

* 所有关键的偏差/不符合项及有关调查的汇总及分析；

* 任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析；

* 稳定性考察结果的汇总及分析；

* 所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析；

* 整改措施充分与否的汇总及分析。

2.51 应当对质量回顾性审核结果进行评估，以做出是否需要采取纠偏措施或需要进行再验证的结论。应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。

3. 人员

3.1人员的资质

3.10 应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定经验的人员从事原料药和中间体的生产和管理。