常见自身免疫性疾病的药物治疗-93页PPT精选文档

病因
尚未完全明确 １遗传易感性:
同卵孪生共同患病机会为27%左右,双卵孪生为5%； HLA-DR4，DQ
２感染因素：
改变滑膜或淋巴细胞的基因表达及其性能 活化各种免疫细胞产生抗体并释放细胞因子 分子模拟学说
3 性激素：
发病机制
某种抗原
吞噬 消化
巨噬细胞
递呈 T细胞
激活
B细胞
IL-1 TNF
浆细胞 类风湿因子
控制疾病的抗风湿治疗药
（disease controlling anti-rheumatic therapy，DC-ART）
迄今尚无有效的DC-ART药物
NSAIDs )
药物治疗机制及选用
１、非甾体抗炎药（NSAIDs）
• 机制：环氧化酶抑制剂 • 具有退热、止痛、抗炎、消肿作用。 • 不良反应：胃肠反应（糜烂、溃疡、出血穿孔） 外周血细胞减少
２.３ 肺
pulmonary iΒιβλιοθήκη terstitial fibrosis
Large nodules are seen in the pulmonary
２关节外表现(Extra-Articular Manifestations)
2.４ 其它系统
如：心、肾、胃肠、神经、血液等 干燥综合征 约30～40％，口干、眼干不著
NSAIDs作用机制
感染或理化因素
脂氧合酶
细胞膜
磷脂酶A2
花生四烯酸
皮质激素
血小板
羟基二十四 碳四烯酸
白细胞 白三烯
环氧合酶
内过氧化物酶 (PGG2 PGH2)
NSAIDs
抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
前列环素 前列腺素 (PGI2) (PGE1、PGE2)
血检素A2 （TXA2）
维护肾及血 小板功能
花生四烯酸
C O X -1
(基 础 性 )
C O X -2
(诱 导 性 )
COX-2 特异性抑制剂
前列腺素
胃 肠道 肾 血小板
(--)
NSAIDs 非甾体抗炎药
前列腺素
发炎部位 •巨 噬 细 胞 •滑 膜 细 胞 •内 皮 细 胞
近期发现提示：
①COX-1：a.不仅是生理酶，也是诱导酶；b.它参与炎症 并有加重炎症的作用；c.它不是唯一产生胃保护性酶， 单纯缺乏也不足以引起胃病变；d.COX-1对正常的生 长和发育不是主要的。
2 、关节外表现 (Extra-Articular Manifestations)
１、关节表现
表现在一些特有关节
关节受累呈对称性（symmetric ） 主要侵犯腕（wrists） 、掌指关节 [metacarpophalangeal (MCP) joints ]、近端指间关节 [proximal interphalangeal (PIP) joints] ， 其次是足趾(feet)、膝(knees)、踝(ankles) 、肘 (elbows)、髋、肩、颞颌关节等。 远端指间关节[distal interphalangeal (DIP) joints] 很少受累
保护胃、十 二指肠粘膜
炎症、疼痛
90年代初对COX-1和COX-2的认识：
COX-1生成
花生四烯酸
激活
COX-2产生
内毒素 细胞因子 分裂素
胃粘膜 小肠 肾脏 血小板
炎症部位
抑制
——巨噬细胞
——滑膜细胞
——内皮细胞
——软骨细胞
——肠癌细胞
糖皮质激素 NSAID s
生理作用
炎症反应
抗 炎 药 的 新 目 标 ： COX-2
２.２ 血管炎（Vasculitis）
重症RA表现之一
Vasculitis
Episcleritis is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.
vasculitis
２关节外表现(Extra-Articular Manifestations)
２.１ 类风湿结节 (20～30％) （rheumatoid nodules）
出现于20～30％的患者， 主要出现于关节隆突部位 和受压部位之皮下，如前 臂、肘鹰嘴突附近、枕和 跟腱。表明疾病活动。
类风湿结节 （rheumatoid nodules）
２关节外表现(Extra-Articular Manifestations)
类风湿关节炎
(Rheumatoid Arthritis RA)
概述
RA：一种主要侵犯周围关节的全身性自身免 疫性疾病
临床特征：慢性、对称性、多关节炎，严重 时可造成关节畸形
基本病理改变：滑膜炎（ synovitis）
概述
• 患病率0.32~0.36%, 低于欧美白人1％ • 好发于中年女性 • 成人任何年龄均可发病， 30~45岁最常见 • 男女之比 1：2~4
• 一般首选甲氨蝶呤（MTX）
甲氨蝶呤MTX ： 是治疗RA的首选药物
机理：抑制二氢叶酸还原酶，影响DNA合成。 起效：2～3周 用法：每周一次，每次10～15mg。 副作用：不大，个别人恶心、过敏
SAARD的重要作用机制
药名
柳氮磺吡啶
金制剂 抗疟药
青霉胺 硫唑嘌呤 环磷酰胺 甲氨蝶呤
来氟米特
麦考酚吗乙酯
软组织肿胀为早期表现，在近端指间关节 典型的呈梭型肿胀（fusiform or spindle-shaped enlargement ）
关节活动受限
关节表现-肿胀(Swelling)
呈梭形肿胀,由于关节积液和滑膜炎引起的, 是类风湿关节炎的特征性改变
１、关节表现
1.3 关节畸形 （Deformity）
• 糖皮质激素联用可提高免疫抑制作用 • NSAIDs可抑制MTX肾排泄，增加MTX毒
性
生物制剂及展望
• TNF-α拮抗剂 ： infliximab（Remicade）单克隆抗体 etanercept（Enbrel）可溶性受体融合蛋白
关节表现-畸形(Deformity)
第２、３、４手指关节天鹅颈样畸形 第５ 纽扣花样畸形
关节表现-畸形(Deformity)
１、关节表现
1.4 关节功能障碍
Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作 Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，
但对参与其它项目活动受限。 Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业
金字塔方案 下台阶－桥方案 锯齿模式
RA滑膜炎及 关节损害主要集 中在疾病最初两 年内发生，此方 案不仅不能治愈 疾病，反而延误 治疗时机。
金字塔方案（Therapeutic pyranid）
下台阶－桥方案
锯齿模式
治疗药物的相互作用
• 糖皮质激素与MTX合用可加重后者的毒性 作用
出血 肾、肝损害 哮喘等。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与 传统的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应 • 目前常用：布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、 COX-2选择抑制剂等。 • 重要原则：不联合应用，只有在一种NSAIDs足量使用1~2周无效后 才更改为另一种。 • 对症治疗 可缓解关节疼痛及晨僵，不能更改病程和预防关节破坏
②COX-2：a.不仅是诱导酶，同样是胃肠、肾和心肺组 织的生理酶；b.维持粘膜的完整性及对受损粘膜的修 复；c.维护肾的正常发育、稳定肾内环境，维持肾血 流和调节水钠平衡；d.维护心肺功能。e.同时有致炎和 抗炎的功能。
药物治疗机制及选用
２、糖皮质激素
• 抗炎 迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。
尺侧偏斜和半脱位（ Ulnar deviation andsubluxation） 天鹅颈 （Swan-neck deformity） 纽扣花 （boutonniere deformity）
肌肉萎缩（Muscle atrophy ）
关节表现-畸形(Deformity)
左手MCP尺侧偏斜、半脱位, 双手背肌有肌肉萎缩
防 止 activator protein-1和 N F-kB与 D N A 结 合 ， 从 而减少促炎症因子基因 的表达
内分泌和代谢作用
IL-4、 IL-10、 IL-13、 TG Fβ、 Lipocortin-1
抑制促炎症因子的产生
药物治疗机制及选用
３、慢作用抗风湿药（SAARD / DMARD /免疫抑制剂）
实验室检查
血象 轻中度贫血、疾病活动时血小板可升 高
血沉、C反应蛋白 疾病活动时升高，无特异 性。
类风湿因子、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环 氨酸多肽抗体（CCP）
治疗
治疗目的
控制关节炎症，缓解症状 保持关节功能，防止畸形 促进关节修复，改善关节功能
治疗原则
早期诊断，早期治疗 联合用药 功能锻炼
药物治疗
改善症状抗风湿药
（symptom modifying anti-rheumatic drugs, SM-ARDs)
※ 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs ※ 糖皮质激素（glucocorticoid） ※ 慢作用抗风湿药 （ DMARD /免疫抑制剂）
诱发炎症
CD4+T细胞
IL-2 r-干扰素
IL－1 促进花生四烯酸代谢、激活胶原酶和破 骨细胞 TNF a 直接参与炎症过程，破坏关节软骨和骨 IFN-r和IL－2 促进巨噬细胞的增殖 IL－2 促进淋巴细胞的增殖
临床表现（clinical manifestion）
1、关节表现 ( Articular Manifestations)
常见自身免疫性疾病的药物治疗
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而 导致自身组织损伤所引起的疾病。