【免费下载】抗病毒药物的研究发展

抗病毒药物的研究发展

姓名:华欣

学号:1147125

学院:管理学院

摘要:病毒感染性疾病发病率高，发病快，流行广，是危害人类身体健康的主要原因之一。而且病毒结构较简单，易发生基因变异，产生新的突变病毒株，能对原有的药物产生抗药性，增加了疾病防治的难度。截至2011年4月底，全世界批准临床使用的抗病毒药物有63个品种，而这些药物只能预防和治疗少数几种病毒所致的疾病。国内外正在积极研制新型抗病毒药物，并取得一定进展。

关键字:病毒；抗病毒药物发展历程

一、病毒

（一）病毒概念

生物病毒是一类个体微小，结构简单，只含单一核酸（DNA或RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物。

国际病毒分类委员会（ICTV）2011年第9次报告，将ICTV所公认的6000多个病毒归为6个目，87个科，19个亚科，349个属，2284个种。“种”作为病毒分类系统中的最小分类阶元，病毒“种”以下的血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株的名称由公认的国际专家小组确定，ICTV不负责分类和命名[1]（二）病毒的结构

多数病毒直径在100nm(20~200nm），较大的病毒直径为300－450纳米（nm），较小的病毒直径仅为18-22纳米

病毒主要由内部的遗传物质和蛋白质外壳组成，核算作为其遗传物质为病毒的复制、遗传和变异提供遗传信息，蛋白质外壳具有抗原性，能保护遗传物质并介导病毒与宿主细胞结合。有些病毒蛋白质外壳外还有一层脂蛋白双层膜结构，称为包膜，能保护外壳，促进病毒与宿主细胞的吸附，也具有抗原性。

（三）病毒的生理特点

1．既无产能酶系，也无蛋白质和核酸合成酶系，只能利用宿主活细胞内现成代谢系统合成自身的蛋白质和核酸。

2．在离体条件下，能以无生命的生物大分子状态存在，并长期保持其侵染活力。

3．对一般抗生素不敏感，对干扰素敏感。[2]

4．在病毒侵入人体后，机体的免疫系统将对病毒感染产生免疫应答，若病毒繁殖的数量和引起组织损伤超过某一限度，将发生疾病。

二、抗病毒药物

（一）抗病毒药物综述及现状

抗病毒药物不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病

毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统能抵御病毒侵袭，修复被破坏

的组织，或缓解病情使之不出现临床症状。至今，许多病毒性传染疾病如脊髓灰

质炎、狂犬病和白蛉热、肾综合征出血热、埃博拉出血热和细小RNA 病毒科肠道病毒引发的手足口病等还没有抗病毒治疗药，必须事先用疫苗或抗病毒血清预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。[3]

20世纪80年代以前抗病毒药物的发展十分缓慢，数量不足10种；20世纪90年

代后有了较大发展，数量达到30多种；21世纪以来开发的大多数抗病毒药物属于

抗艾滋病病毒(HIV)药物。[4]

截至2011 年4月底，全世界累计批准63种抗病毒药物，其中广谱抗病毒药1 种; 抗HIV药25种及HIV核苷、核苷酸逆转录酶抑制药的复方制剂5种; 抗呼吸道病毒药7种;抗乙型肝炎病毒（HBV）药5种，另有2种由抗HIV逆转录抑制药扩大适应证，用于治疗HBV感染; 抗疱疹病毒药20种，其中，不包括中国自主研制的4个品种; 抗人乳头瘤状病毒（HPV）药3种;没有批准单独治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的药物，由广谱抗病毒药利巴韦林扩大适应证，与4种重组基因干扰素联用治疗HCV治疗; 其他类别2种。因毒性太大，疗效不佳已撤出市场有4个品种: 抗疱疹病毒1种（索利夫定)、抗HIV药1种（扎西他滨），其他抗病毒药2种（广谱抗病毒药

盐酸吗啉胍和预防天花的美替沙腙）;此外，有8种抗疱疹病毒药仅限于局部用药，已处于停产或年产不足5kg。[5]

（二）抗病毒药物发展历史

现将主要抗病毒药物研究成果按时间顺序分述如下：[6][7][8][9]

20世纪80年代以前的抗病毒药物

１.碘苷(idoxuridine，IDU)是第一个批准用于治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的

药物，为嘧啶类抗病毒药，能与胸腺嘧啶核苷竞争性抑制磷酸化酶，特别是DNA

聚合酶，从而产生有缺陷的DNA，使其失去感染力或不能重新组合，使病毒停止

繁殖或失去活性而得到抑制。主要用于人疱疹型角膜结膜炎。但由于它不能区分

病毒和宿主细胞功能的差别因而无法用于全身抗病毒治疗。

２.吗啉胍(moroxydine，ABOB),能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶的活性及蛋

白质的合成，从而抑制病毒繁殖。在人胚肾细胞上，1％浓度对DNA病毒（腺病毒，疱疹病毒）和RNA病毒（埃可病毒）都有明显抑制作用,但对游离病毒颗粒无直接

作用。用于流感病毒及疱疹病毒感染,也可用于禽流感、病毒性支气管炎、鸡马力克病等。

３.环胞苷(cydocytidine，CC)在体内转变为阿糖胞苷，其作用与阿糖胞苷相似。

为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，临床主要用于各类急性白血病，对急性粒细胞性白血病效果较佳，对脑膜白血病亦有良好疗效。眼科用于治疗单纯疱疹

病毒性角膜炎也有较好效果。

４.阿糖腺苷(cidarabine，Ara-A)具有广谱抗病毒活性，对疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强，对水痘带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之，对腺病毒、伪

狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒有效。对大多数RNA病毒无效。经细胞酶磷酸化生

成三磷酸阿糖腺苷，可与三磷酸脱氧腺苷竞争性抑制病毒的DNA多聚酶，并结合

进病毒的DNA链，三磷酸阿糖腺苷也抑制核糖核苷酸还原酶，从而抑制病毒DNA 的合成。

５.阿糖胞苷（cytarabine ）为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前

者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧

胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。主要用于急性白血病：对急性粒细胞白血

病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。一般均与其

他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病

毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。

６.利巴韦林(ribavirin，RBV)为合成的核苷类抗病毒药，在体外可抑制多种DNA和RNA的核酸合成，属广谱抗病毒药，是目前唯一用于治疗呼吸道合胞感染的药物，也是治疗流行性出血热的首选药物。不良反应包括腹泻、贫血、白细胞

减少。

７.金刚烷胺(amantadine）金刚乙胺(商名Flumadine)两药只对A型流感病毒有抑制作用，对B型病毒疗效不佳。可作为流感流行期间高危人群的预防用药，轻症流感早期用药可降低热度，缩短病程。

20世纪80年代研发的抗病毒药物

1.齐多夫定(zidovudine，ZDV)又称叠氮胸苷（azidothymidine，AZT）用于治

疗AIDS，主要毒性为骨髓抑制和贫血。其机理为抑制核苷酸逆转录酶，它是天然核苷的类似物，它与内源性dNTP竞争性作用于酶的活性部位，阻断病毒的逆转录、复制、翻译进程。除了抗成人HIV感染外，在防止HIV传播方面，能降低母婴传播的机率，但可导致贫血及嗜中性粒细胞减少。

2.膦甲酸钠（trisodium，phosphonformate，PFA）是无机焦磷酸盐的有机类似物，膦甲酸钠在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。可抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，也可抑

制逆转录病毒、AIDS病毒等。临床可用于敏感病毒所致的皮肤感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。不良反应为肾毒性，也可致低钙或高磷血症等。

3.阿昔洛韦（forscarnot，acyclovir，ACV）又名无环鸟苷(acyclvir，ACV)，为