官能团保护与合成导向

➢ 应用：
二、苄醚：
➢ 使用苄卤可以与羟基得到苄醚结构的化合物， 稳定程度与甲醚类似
➢ 解保护是通过氢解法（钯催化或溶解金属还原） 解除。该法的好处是使多个羟基共存时可选择 性解保护
三、四氢吡喃醚（THP醚）：
➢ 四氢吡喃醚是环状缩醛保护基。制备时通过二 氢吡喃醚与醇在酸性下加成制备
THP醚在中性和碱性条件下保持稳定
➢ 优点：保护产率高，稳定范围宽，pH1～14均 保持惰性
➢ 缺点：对氧化反应稳定性差；硫醇容易污染环 境；解保护时脱硫醇较脱醇困难
醛酮的比较：
➢ 醛的活性高于酮，在醛酮共存时可选择性保护
近年来的新发展：
➢ 各种Lewis酸（如TiCl4、M(BF4)2、Bi(NO3)3等） 在保护和解保护上的应用
➢ 解保护：一般的酸性条件（盐酸-甲醇溶液）即 可解除羟基保护
➢ MOM醚的特点：
对碱稳定，对酸不稳定，比其他醚更容易解保护
与叔丁醚相似，可用于选择性保护羟基：
六、硅烷基醚：
➢ 硅烷化是保护活泼氢官能团的通用方法 ➢ 羟基可通过硅烷化生成硅醚，常采用三甲基氯
化硅，生成三甲基硅醚，制备中需防水。
➢ 三甲基硅醚稳定性差，可不加解除，直接进行 下一步反应，反应结束时加水即可脱三甲基硅
七、酯类保护：
➢ 成酯也可保护羟基，但只有少数羧酸酯（如乙 酸酯、苯甲酸酯等）具有实用价值
➢ 乙酰氯是最常用的成酯试剂，也是保护其他基 团（如氨基等）常用的试剂
➢ 酯的特点：
为保证产率，常使用高活性的酰氯或酸酐反应
需保护羟基的情况：
➢ 氧化、酰化、卤化和强酸性等
羟基的处理：
➢ 保护：
单一羟基可转为醚或酯，邻二醇或1，3-二醇则转为 环醚（缩醛酮）或环酯
不同羟基可分别选择甲醚、苄醚等保护
➢ 解除保护：
一般酸性下加热即可重新得到羟基，酯类也可通过 碱水解，苄基醚则可以通过还原氢解解除保护
一、甲醚：
➢ 羟基转为甲基醚化合物，是方便简单，也最常 用的保护方式
二、羧基的保护：
➢ 羧酸通常转换成酯（如甲酯）进行保护，但解 保护需要强碱性环境
KOH－甲醇是常用的解保护方法
➢ 改进：
叔丁基酯（温和的酸性环境解保护） 苄基酯（催化氢解解保护）
这些基团常常用于多肽合成中的保护，温和的保护 可以防止酰胺的水解
11.3 氨基的保护
氨基的特点：
➢ -NH2是活性基团。同时具有亲核和亲电两种特 性：孤对电子和较活泼的N-H
产生：常使用三甲基氯硅烷碱性下与胺反应 解除保护：温和的水解或醇解即可解除保护
特点：可将其看作烃化的类似结构，保护和解保护 产率高，使用方便但价格昂贵
➢ 苄胺保护举例：
NaNH2 CH3CN
还原
BnMgBr
➢ 解保护：酸性条件下可重新得到醇类
➢ 四氢吡喃醚的好处：
取代的2-号碳为手性碳，与手性醇反应时得到非对 映异构体，不影响醇的立体化学性质
保护和解保护都只得单一手性化合物
四、叔丁醚：
➢ 保护：酸催化下醇与2-甲基丙烯反应制备，酸 通常使用浓硫酸或三氟化硼-磷酸
➢ 解保护：在无水三氟乙酸或氢溴酸-乙酸等酸性 条件下处理重新得到羟基
概述
保护和解保护：
➢ 合成中的某些转化反应可能会破坏敏感官能团， 需要预先对这些官能团加以处理
➢ 先将敏感基团转成惰性基团，反应后再恢复最 初结构，这个过程称为保护和解保护
官能团保护的要求：
➢ 保护的高转化率 ➢ 新基团的电子效应等不影响后续反应 ➢ 解保护的高转化率及分离操作方便
11.1 羟基的保护
去保护一般在碱性条件下水解或醇解的方法进行， 碱性强弱取决于保护基团：
八、多羟基的保护：
➢ 多个羟基通常可用多个醚或酯的进行保护 ➢ 糖类的羟基常用三苯甲基氯进行选择性保护 ➢ 邻二羟基和1，3-二羟基，可采用缩醛进行保护
岩沙海葵毒素的合成就利用了多羟基保护， 统一消去的反应
11.2 羰基的保护
缩酮
甲基苯磺酸、气体氯化氢等提供酸性环境
除水以加速反应（甲苯共沸，分子筛吸水等）
过量醇以保证保护产率
缩醛/酮的本质：
➢ 缩醛/酮就是醚，特殊之处是两个氧同时连在一 个碳上
➢ 缩醛/酮在碱性和弱酸性条件下稳定，对强酸性 条件不稳定
➢ 乙二醇和丙二醇形成的缩醛/酮较稳定：
五元环
➢ 乙二醇的保护举例：
羰基是活泼基团，在许多反应中需要保护 一、醛酮的保护
➢ 醛酮的保护通常是使用缩醛（酮）或其等价物
乙二醇或乙二硫醇是最常用的试剂
O
2 HOR RO OR O O S S
丙二醇和丙二硫醇也较为常用
缩醛/酮的保护：
➢ 醛/酮在酸催化下与醇反应脱水生成缩醛/酮， 酸性水解则恢复醛/酮
半缩酮
➢ 常用的保护条件是：
➢ 保护方法：
碱性下羟基与甲基化试剂（碘甲烷，硫酸二甲酯等） 可以高产率得到甲基醚
➢ 解保护：
醇等羟Le基wi的s酸甲作醚用通下过进浓行氢碘酸，或在BX3 （氟或溴） 酚羟基的甲醚通过低温的BF3-Et2O可以很好的解除
保护
➢ 甲基醚的特点：
pH1～14内一般的反应条件都保持稳定 空间位阻小，反应产率较高
氨基的保护：
➢ 一般可以分为两类：
N-烃基化反应，转化为仲或叔胺
RNH2
RNHCH2Ph
N-酰基化反应，形成酰胺或氨基甲酸酯Fra bibliotekRNH2
RNHCOR
N-烃基化保护：
➢ 苄基胺保护：
产生：常用苄氯或苄溴与氨基在碱存在下反应 解除保护：使用Pd-C催化氢解或溶解金属还原脱去
苄基恢复氨基
➢ 硅烷胺保护：
➢ 叔丁醚的优点：
叔丁基的大位阻作用使其更容易与小位阻的伯醇成 醚。在多羟基化合物中选择性保护伯醇是其主要的 应用
叔丁醚在弱酸条件下解保护，可与甲醚互补：
五、甲氧基甲醚（MOM醚） ：
➢ 制备：强碱性条件下氯甲基甲醚或甲醛缩二甲 醇与羟基反应
甲氧基甲醚可解决对酸敏感的官能团存在副反应的问题
LiAlH4
H3O+
硫代缩醛/酮：
➢ 缩醛/酮产率和稳定性较低，使用硫代缩醛/酮 可改善这些缺陷，常使用乙二硫醇和丙二硫醇：
➢ 反应条件：
BF3－Et2O为催化剂，也可用ZnCl2， Zn(OTf)2等 解保护一般采用HgCl2水溶液处理，或Ag、Cu等盐
存在下催化水解得到醛酮
硫醇的使用
使用硫醇的优缺点：