最新氟化嘧啶类药物的研究进展及其临床运用

氟化嘧啶类药物的研究进展及其临床运用

摘要：氟化嘧啶类药物是一类胸苷酸合成酶(TMPs)抑制剂，是目前临床常用的抗肿瘤一线药物，在治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌及大肠癌等恶性肿瘤中起着极为重要的作用。近些年，氟化嘧啶类药物的研制和临床应用都取得了很大进展，其抗肿瘤活性不断提高．毒副反应逐渐减轻，以及独特的靶向性活化机制．引起了肿瘤化疗界的广泛重视。本文对氟化嘧啶类药物，特别是氟铁龙和新药希罗达的研究和临床应用进展作一综述。

关键词：氟化嘧啶类药物抗肿瘤药物临床研究药物治疗靶向性

研究进展：1957年Duschinsky等合成了第一代氟化嘧啶药物——5一氟尿嘧啶(5一FU)，成为现代肿瘤化疗的第二个里程碑。随后，化疗在临床治疗上取得了相当大的成功。近些年，氟化嘧啶类药物的研制和临床应用都取得了很大进展，。特别是氟铁龙、希罗达等具有选择特异性的药的应用，引起了肿瘤化疗界的广泛重视。其巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了抗肿瘤的特异性。

1第一代氟化嘧啶药物--5.FU

5一FU是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍化物，是抗嘧啶药。5一FU的药理作用是在细胞内转变为5．氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-F—dU御)而发挥作用，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸(d肿)，从而影响DNA的合成但其毒副作用很显著，主要为胃肠道反应，重者有因血性腹泻而死亡的报道。另外，骨髓抑制、脱发、共济失调、静脉炎或动脉内脉内膜炎及肝肾功能损害等也是其常见的毒副反应。

2氟化嘧啶衍生药物

2．1 需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生药物

这类药物主要包括喃氟啶(呋氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶、FT-207)、双喃氟啶(双呋氟尿嘧啶、双呋喃氟尿嘧啶、FD-1)。它们是5一FU的无活性前体，在体内受到肝脏药物代谢酶及细胞色素P一450系统所降解，逐渐转变为5-FU而起作用，其抗肿瘤机制与5．FU相同。

2．2直接水解释放的氟化嘧啶衍生药物

卡莫氟(嘧福禄，HCFU)、三氟胸苷(F3TdR)等属于此类药物。它们在胃肠道迅速吸收后，在体内不需要P450代谢就可缓慢释放出5-FU而发挥疗效。另一种临床常用的氟尿嘧啶脱氧核苷(fluorode—oxyuridine，FUDR)则稍有不同。它不是一种121服制剂，需血管内直接用药。临床上主要用于原发或转移性肝癌，作动脉插管灌注，疗效明显优于静脉注射5一FU。目前该药的国产制剂已经上市，可供临床医生选择。

3具有靶向性的氟化嘧啶衍生药物

3．1氟铁龙

氟铁龙(脱氧氟尿苷，5’一DFUR)也是5一FU的前体物质.以往的氟化嘧啶系列药物在口服后，主要经肝药酶酶解或自然水解成5一FU而发挥治疗作用。与此不同，氟铁龙是由在肿瘤组织显示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)转化成5一FU的。因此，氟铁龙具有一定的选择性抗肿瘤效果。

3．1．1作用机制：氟铁龙是一种口服胶囊制剂，原药为无臭的白色结晶粉末，常温下稳定。该药在酶解成5一FU前(未转换体)不能被磷酸化，不能掺入核苷酸，对机体及肿瘤细胞均无明显的毒性作用。氟铁龙口服后被迅速吸收，未转换体的血浆浓度在1，-2小时达到峰值，之后迅速下降。氟铁龙在体内非常稳定，

只有在PyNPase的作用下才转换成5一FU。该酶是尿苷磷酸化酶与胸苷磷酸化酶的总称，与核酸合成关系密切。一般认为，癌细胞增殖旺盛，核酸合成活跃，PyNPase的活性也高。该酶在小鼠主要是尿苷磷酸化酶，而人则主要是胸苷磷酸化酶，它们大量分布在体内肿瘤组织中，除此之外，在小肠粘膜该酶的活性也较高。氟铁龙的结构式与胸苷、尿苷类似，所以经两种酶的作用，变换成5一FU。由于PyNPase具有特异的组织分配特性，即在肿瘤组织中的活性均远高于正常组织，因此，氟铁龙也在这些部位分解活跃，使5-FU在局部出现，显示出氟铁龙的选择特异性抗肿瘤作用【1】。

3．1．2临床运用：氟铁龙在治疗胃癌、大肠癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、鼻咽癌等肿瘤方面可以取代5一FU，有效率有较大的提高，不良反应轻，对5-FU 耐药的患者仍有12％--29％的有效率，对年高体弱的患者有更高的承受性，可以改善恶液质，延长生存期【2】。

3．2希罗达

希罗达(卡培他滨，capecitabine，xeloda)于1998年5月首先在美国上市，是迄今为止唯一经FDA批准的口服氟化嘧啶药物，是目前最具生物活性的口服氟化嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟化嘧啶药物静脉给药的疗效。

3．2．1作用机制：希罗达也是5一FU的前体，口服后经小肠粘膜吸收入血。与氟铁龙不同，希罗达需要经过3个步骤转化成5．FU。第1步是在肝脏由羧酸酯酶(carboxylesterase)将希罗达转化成5’一脱氧．5．氟胞嘧啶核苷(5 7一DF(、R)，然后在肝脏或肿瘤组织由胞嘧啶脱氨酶(cytidine deaminase)将5一DFCR转化成5 7一DFUR，第3步由PyNPase选择性地在肿瘤组织将5’一DFUR代谢5．FU，从而更具靶向性地发挥抗肿瘤作用。有研究进一步证实，PyNPase的活性在肿

瘤组织较其临近的正常组织高3～10倍【3】。

3．2．2临床运用：作为最新的氟化嘧啶药物，具有很多独特的优点。它不仅具备特异的靶向性，而且对氟化嘧啶和其他化疗药物耐药的肿瘤仍然有效。主要应用于联合化疗治疗晚期或转移性结直肠癌【4】、晚期或转移性胃癌，也适用于紫杉醇和化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌【5】的进一步治疗。从而更具靶向性地发挥抗肿瘤作用。希罗达的广泛应用及与其他药物和方法的联合治疗，其广泛的抗肿瘤作用及较小的毒副作用必将使更多的肿瘤患者受益。因此，口服希罗达较口服氟铁龙出现腹泻的机会大为降低。

总结与感想：随着对氟化嘧啶类药物的不断研究，以及在临床运用不断的时间中，氟化嘧啶类药物的优点越来越突出，不良反应越来越少，更加有利于肿瘤患者的治疗。通过这个案例的学习，我对转化医学的重要性也有了进一步的认识，其起着连接临床医学与基础科研的的桥梁作用，并且是双向的。增开转化医学课程对于临床医学的学生是有必要的。

参考文献：

[1]Koizumi W，Saigenji K，Nakamaru N，et a1．Prediction of response

to 5"-deoxy-5一fluorouridine(5'-DFUR)in patients with inoperable

advanced gastric cancer by immunostaining of thymidine phosphory—lasdplatelet—derived endothelial cell growth factor[J]．Oncology，

1999；56(3)：215—222．