口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析

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仿制药审评策略及案例——口服固体制剂

溶出度/释放度对比研究
多种介质中对比研究的意义，一定要多种介质中溶出/释放曲线都一致吗？
溶出度/释放度研究与评价
• 多种介质中溶出度/释放度对比研究例1.某药物片剂
主药在水中极微溶解原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph6.8 缓冲液， hplc检测，30min溶出不低于80%
溶出度/释放度研究与评价
提纲
• 口服固体制剂体内过程特点 • 口服固体制剂的研发 • 仿制口服固体制剂审评策略 • 溶出度/释放度研究与评价 • BE试验与评价
口服固体制剂的体内过程
崩解崩解时限
溶出/释放溶释出放度度
吸收生生物物利等用效度性
体循环
仿制口服制剂的研发
处方前工作
处方工艺
制剂基本特性
溶出度/释放度
主药在水中易溶原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph1.0盐酸溶液，
hplc检测，30min溶出不低于75% 原研样品实测结果：15min溶出88%，20min基本全部溶出对比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研药及仿制品均快速溶
出（15min溶出85%以上），但仿制药更快，5min即可溶出90%。
溶出度/释放度研究与评价
• 多种介质中溶出度/释放度对比研究 ——进一步调研分析：
主药为弱酸性药物，在ph1.0盐酸中溶解度低。原研产品对主药进行了微粉化处理。修改工艺，对主药进行微粉化处理后，样品在四种介质中溶出曲线均与原研药一致。 BE试验结果：生物等效
溶出度/释放度研究与评价
• 多种介质中溶出度/释放度对比研究例2.某药物片剂
仿制口服固体制剂审评策略
• CMC审评—处方工艺评价—BE批样品的制备

口服固体制剂的工艺研发方法应用—以利培酮片为例

摘要本文总结了一个规格为2mg的仿制药利培酮片的开发，其参照药品（RLD）为2mg 的品牌药维思通片。

该参照药品是一种速释片剂，用于治疗非典型精神病。

本次研究应用了质量源于设计的理念来研发与参照药品具有同等疗效的仿制药利培酮速释片。

首先界定了目标产品的质量概况。

这是基于原料药属性和参照药品产品的特性、还考虑药品的说明书和预期的患者人群。

在药品研发过程中，研究主要集中于那些会受到药品处方和生产工艺变化影响的关键质量属性。

对利培酮片，这些关键质量属性主要是含量均匀度和溶出度。

利培酮的水溶性差、渗透性高，是BCSII 类化合物。

因此，研发的重点是仿制产品的溶出行为要与参照药品一致，从而最大程度的保证与参照药生物等效。

通过风险评估及试验研究确定了原料药的粒度，粘合剂的种类、型号及用量，助流剂的用量，两次物料混合时间为影响本产品质量的关键物料属性和关键工艺参数。

针对影响利培酮片质量的关键属性，制定了控制策略。

最终提高了产品质量，及质量的可控度。

关键词：利培酮片；溶出度；质量源于设计ProcessDevelopingApproachforOralSolidDoseDrugProductCasestudywithRisperidoneTabletsThethesissummarizesthedevelopmentofgenericrisperidoneoraltablet,2mg,agenericversionofthe referencelisteddrug(RLD),Risperdaltablet,2mg.TheRLDisanimmediaterelease(IR)tabletindicat edforatypicalpsychoticdisorder.QualitybyDesignwasusedtodevelop the generic risperidone IR tabletsothattheendproductistherapeuticallyequivalenttotheRLD.Initially,thequalitytargetproductprofilewasdefinedbasedonthecharacterizationofthepropertiesof theRLD,andconsiderationoftheRLDlabelandtheintendedpatientpopulation.Intheprocessofthedr ugdevelopment,theinvestigationwasfocusedonthoseCriticalQualityAttributesthatcouldbeimpact edbyarealisticchangetothedrugproductformulationormanufacturingprocess.Forgenericrisperid onetablet,theseCQAsincludecontentuniformityanddissolution.Risperidoneisapoorlysolubleand highlypermeable,BCSClassIIcompound.Thereforethegenericdrugdevelopmentwasfocusedonm atchingthedissolutionoftheRLD,inordertoensurebioequivalence(BE)withtheRLD.Byriskassessmentandexperimentalstudies,itwasfoundthattheAPIparticlesize,thebindertype,gra deandcontent,theglidantcontent,andtwiceblendingtimearecriticalmaterialpropertyandcriticalpr ocessparameters.Acontrolstrategywasdevelopedforthecriticalqualityattributesofrisperidonegen ericoraltablet.Applicationofsuchstrategyresultedinimprovedproductquality,andthecontrollabilit yoftheproductquality.KeyWords:RisperidoneTablets,Dissolution,QualitybyDesign目录前言 (1)1、口服固体制剂工艺研究的思路 (1)2、原研制剂信息 (2)3、目标产品的质量概况 (4)第一章原料药关键属性研发 (7)1、风险评估 (7)2、原辅料相容性研究 (8)3、粒径分布研究 (10)4、晶型研究 (11)5、溶解性 (11)6、通过研究确定了影响利培酮片质量的原料药属性 (11)第二章处方研发 (13)1、处方组成信息汇总 (13)2、处方风险评估 (15)3、填充剂筛选 (16)4、增溶剂筛选 (17)5、粘合剂的筛选 (19)6、助流剂二氧化硅用量的研究 (23)7、确定的处方 (24)8、对利培酮片质量影响的关键处方变量 (25)第三章生产工艺研发 (27)1、压片工艺的选择 (27)2、药品生产工艺的风险评估 (27)3、第一步混合时间的研究 (28)4、第二步混合时间的研究 (30)5、压片压力工艺研究 (31)6、包衣工艺研究 (32)7、工艺验证 (35)8、生产工艺开发过程的主要变更 (40)9、确定的工艺 (42)10、对利培酮片质量影响的关键工艺步骤 (44)第四章自研利培酮片与原研制剂质量对比评价 (45)1、质量特性对比 (45)2、自研制剂与维思通在四种介质中的溶出行为比较结果 (46)第五章稳定性考察研究 (49)1、加速试验 (49)2、长期试验 (51)3、稳定性考察的结论： (52)第六章控制策略 (53)第七章结论 (54)第八章讨论 (55)参考文献 (56)致谢 (58)前言1、口服固体制剂工艺研究的思路由于国内药厂众多，研发人员的水平参差不齐，很多口服固体制剂的工艺研究不够系统，研发出的产品常常达不到原研制剂的疗效。

口服固体制剂工艺技术要点解析

主要片剂及质量要点⏹普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度⏹包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度⏹速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性⏹缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级）⏹肠溶片pH1.2不崩，pH6.8全崩⏹咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感）⏹泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩）⏹含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）二、处方设计思路解析一）普通片剂1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠）2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素）3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80）4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）处方配比与比例⏹主药⏹填充剂（60-80%)⏹崩解剂（内加，必要时5-10%）⏹稳定剂、矫味剂⏹粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%）⏹崩解剂（外加，5%以内）⏹润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG设计与解决思路⏹脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）⏹崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。

⏹溶出度：一次崩解、二次溶出。

增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）（二）缓、控释片剂⏹骨架片、膜控片、渗透泵片⏹骨架片1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药湿法制粒（干法制粒、直接压片）2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药熔融制粒（或湿法制粒）3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入设计与解决思路⏹释放度1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好（三）速释片⏹分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒⏹口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠）⏹干法制粒、直接压片⏹超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素⏹防潮性包装设计与解决思路⏹水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干⏹粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目⏹普通压片设备生产的改良工艺1.原料制粒、辅料制粒烘干2.粒度原辅料均匀一致3.等量稀释法三、关键生产工艺技术要点（一）粉粹、过筛生产工艺原料的预处理包括粉粹和过筛。

固体处方工艺变更课件

加强员工培训
对操作人员进行充分的培训，确保其能够熟练掌握新工艺操作。
建立变更管理系统
建立变更管理系统，对工艺变更进行全面管理和控制，确保变更过程的有序性和规范性。
持续监控与评估
对变更后的生产过程进行持续监控与评估，及时发现并解决潜在问题。
06 案例分析
案例一：某药品的处方工艺变更
总结词
工艺优化，提高产品质量
05 处方工艺变更风险控制
风险识别
原料药理化性质变
化
变更可能引起原料药理化性质改变，如溶解度、稳定性等，进而影响产品质量和疗效。
生产设备适应性
变更可能涉及设备、设施的变更，需确保新设备、设施能够满足生产要求，避免因设备不匹配导致产品质量问题。
生产工艺操作变化
变更可能涉及生产工艺操作步骤和参数的调整，需确保操作人员能够熟练掌握新工艺，避免操作失误。
固体处方工艺变更课件
目录
• 固体处方工艺变更概述 • 处方工艺变更管理 • 处方工艺变更实施 • 处方工艺变更风险控制 • 案例分析
01 引言
主题介绍
主题概述
本课件的主题为固体处方工艺变更，旨在介绍变更的背景、原因、实施步骤和注意事项等方面的内容。
适用人群
本课件适用于制药行业的研发、生产和技术人员，以及对固体处方工艺感兴趣的相关人员。
案例二：某医疗器械的工艺变更
总结词
满足市场需求
详细描述
某医疗器械在进行工艺变更时，以满足市场需求为导向，改进了产品的性能和外观，提高了用户的使用体验和满意度。
总结词
提高生产效率
详细描述
某医疗器械通过改进生产工艺，提高了生产效率，缩短了产品上市时间，从而更好地满足了市场需求。

口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析

口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析北京2019年11月仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。

替代原研药品经济意义社会意义仿制药一致性评价提高我国仿制药的整体质量行业发展结构调整保障用药一致性评价品种的特点丰富的生产和临床使用经验•2017年9月正式开始仿制药一致性评价的受理•2018年10月仿制药一致性评价沟通交流讨论会发现•药学发补率＞70%•工艺部分问题明显增多总结•近一年的积累•100余份资料的审评沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨发现•药学发补率＞70%•一补相当/二补•工艺部分问题明显增多•新的问题总结•近一年的积累100余份资料的审评•两年来受理1500+沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评•补充意见的沟通•工艺、质标准文件进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高•整体改善•关注细节目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨•进一步提升一致性评价工作的质量和效率二、药学研究技术支持性文件化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号附件1）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号附件3）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016年第87号）总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）已颁布的药学研究指导原则ICH系列指导原则FDA、EMA、WHO发布的个药指南申报资料2016年第120号概要药学研究体外评价体内评价三、问题与案例三、问题与案例原料药的控制细化工艺描述关键工艺参数和中间体控制验证资料、批生产记录等与申报资料的一致性要求补充资料的品种中约90%涉及处方工艺问题基本要求：•历史沿革•批准及上市情况•自评估报告•临床信息及不良反应•最终确定的处方组成及生产工艺情况•生物药剂学分类•上市后相关变更：变更事项、证明文件•变更前、后处方工艺主要变化及原因•说明关联变更情况（一）概要（二）药学研究资料—7.信息汇总表基本要求：•7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表•一致：8号资料、电子提交版•详略得当：区别于8号资料保留关键信息•体外评价部分建议适当涵盖（二）药学研究资料—8.药学申报资料基本要求：•选择：国家局公布22批/1899品规•提供基本信息–生产企业名称、批号、规格等–获得途径及证明文件（包括批准信息、药品说明书、购买发票、赠送证书以及参比制剂实样、标签图片等）•先确定再研发申报•关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知（20190805）•尽可能获得生产厂地址•总公司/持证商/生产厂的证明围绕处方工艺和质量提供证明文件•企业信息、来源、数量等应与证明文件相符•药片或胶囊的照片，外观特征基本要求：•把被仿品研究透–说明书、专利、公开审评报告等–适应症、作用机制、用法用量–外观、尺寸、颜色–处方组成（功能性辅料）、生产工艺（特殊的、关键的工艺技术）、包材–质量考察：有关物质、溶出/释放行为、含量、崩解时限/现象、硬度、……粒度分布、比表面积、粘度、沉降体积比、再分散性、……•目标质量属性关键质量属性关注细节基本要求：•明确剂型•单位剂量产品的处方组成•各成分的作用和执行标准•过量加入•去除溶剂•说明包装材料或容器•原料药：“以…计”、折算方式•辅料型号•粘合剂/润湿剂明确用量范围•包衣粉组成、空心胶囊组成•无苯油墨•瓶和板装共存（二）药学研究资料—8.1 剂型与产品组成（二）药学研究资料—8.2 产品再评价研究基本要求：•8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成–8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药–8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料•8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)–8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发–8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发基本要求：•原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性•原辅料相容性研究资料•辅料选择合理性•粒度、晶型、溶解性、吸湿性、流动性、杂质、稳定性、……（二）药学研究资料—8.2.1 处方组成基本要求（处方）：•提供处方改变的研发过程和确定依据–文献信息–研究信息（处方设计、筛选、优化、确定）–辅料种类和用量依据–主要变更原因及支持依据–过量投料（二）药学研究资料—8.2.2 制剂的再开发基本要求（工艺）：•详细的工艺研究资料–描述主要变更–工艺变更思路、设计、指标、结果–放大过程–批分析汇总•实验数据支持结论•确定的处方工艺与实验结论一致基本要求：•8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商•8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方•8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制•8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制•8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）•8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况•生产工艺信息表基本要求：•生产商的名称（全称）、地址、电话、传真。

化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析

化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中辅料变更研究分类制剂生产工艺变更研究化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项?制剂处方工艺变更不批准原因及分析总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。

工艺验证解读及案例分析

基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
• 控制策略与控制能力
➢ 产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础 ! ➢ 工艺验证, 在本质上是验证产品和工艺的控制策略, 和对工艺的控
产品的物理，化学，生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量
• 关键工艺参数 Critical Process Parameter (CPP)
指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品
• 确定关键质量属性和关键工艺参数
第二十九条
持续工艺确认实施方法
第三十条
持续工艺确认作用
• 第六章工艺验证: 第三节同步工艺验证
第三十一条第三十二条
同步验证的评估: 同步验证的批准
第三十三条
同步验证的上市产品质量监控
• 第九章再确认和再验证: 第四节工艺再验证
第五十条
工艺定期评估
第五十一条
工艺再验证
第五十二条
风险管理与工艺再验证
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符合预定用途和注册要求的药品
• 对患者而言，药品必须满足以下两个方面的要求： ➢ 预定用途能满足目标产品质量概况 (Quality Target Product Profile ) 的药品. QTPP是在考虑安全和有效性的情况下, 为保证产品质量预计要实现的质量属性总和 ➢ 注册要求通过获取对产品和工艺的认识，确定产品关键质量属性(CQA),关键工艺参数(CPP)和物料属性等影响因素, 从而制定恰当的控制策略 (包括质量标准)，开发和生产出满足注册法规所要求的安全有效, 质量可控的产品

口服固体处方工艺变更技术要求及案例分析

口服固体处方工艺变更技术要求及案例分析引言口服固体药物在临床应用中广泛使用。

随着科技的进步和药物生产工艺的不断改进，处方工艺变更成为制药企业必不可少的一环。

本文将介绍口服固体处方工艺变更的技术要求，并通过案例分析探讨其应用。

口服固体处方工艺变更的背景和意义背景口服固体药物是指以固体剂型（例如片剂、胶囊）形式给药的药物。

这类药物具有用药方便、稳定性好等优点，被广泛应用于医疗领域。

意义随着市场需求的变化，药品生产企业需要不断调整和改进处方工艺，以提高生产效率和产品质量。

因此，口服固体处方工艺变更成为制药企业必须面对的技术要求。

口服固体处方工艺变更的技术要求工艺变更的分类口服固体处方工艺变更可以分为三类：原料变更、工艺参数变更和设备变更。

1.原料变更原料变更是指对处方中原料的成分和用量进行调整。

原料变更需要进行合理的验证，以确保新原料的质量和药效与原有原料相当。

2.工艺参数变更工艺参数变更是指对制药工艺中的参数进行调整，如温度、压力、搅拌时间等。

工艺参数变更需要进行工艺验证，以确保调整后的参数能够保证产品的质量和稳定性。

3.设备变更设备变更是指对制药过程中使用的设备进行更换或改进。

设备变更需要进行设备验证，以确保新设备在生产过程中能够满足产品的质量要求。

变更的评估和验证口服固体处方工艺变更需要进行评估和验证，以确保新工艺可以稳定地生产合格的产品。

评估的主要内容包括： - 工艺变更的目的和背景 - 变更对产品质量的影响 - 变更对生产效率的影响 - 变更的合理性和可行性验证的主要内容包括： - 制定验证计划，明确验证的目标和方法 - 进行实验验证，收集和分析数据 - 对比验证结果和目标要求，评估验证结果的可靠性 - 形成验证报告，确保验证结果可复现和可靠口服固体处方工艺变更的安全性和质量风险控制口服固体处方工艺变更可能带来安全性和质量风险，制药企业需要采取措施进行风险控制。

1.安全性风险控制对于口服固体处方工艺变更可能带来的安全性风险，制药企业需要进行风险评估，并采取相应的措施来控制风险。

固体口服制剂处方工艺变更综述模板

固体口服制剂处方工艺变更综述模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。

1.2申报品种获准上市的信息：包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。

1.3 简述变更事项简述变更事项。

若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。

二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行阐述。

三、变更研究3.1变更的合理性阐述和风险分析以文字或列表方式说明变更前处方工艺、变更后处方工艺，主要变化及原因，有无关联变更，具体事项和理由。

如：艺”，对变更内容进行风险分析。

分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。

变更前的工艺流程图及描述（以附件形式单独提交并盖章，一式两份）：变更后的工艺流程图及描述（以附件形式单独提交并盖章，一式两份）：3.2处方变更研究（适用于处方变更）3.1.1辅料列出新增辅料来源、质量标准等信息。

3.1.2处方筛选研究结合处方变更原因，简述处方筛选研究工作情况，关注处方筛选研究的考察项目、考察指标、与原研产品或者变更前产品的比较研究情况等，阐述变更后处方是否合理。

原料药的稳定性、溶解性、晶型、粒径等理化性质是否影响处方筛选研究。

如涉及新辅料应阐述相容性研究内容。

3.3生产工艺变更研究（适用于生产工艺变更）结合工艺变更原因，简述工艺筛选研究工作情况，阐述工艺筛选研究的考察项目、考察指标、与原研产品或者变更前产品的比较研究情况等。

如仅涉及生产工艺的局部变更，如混合方式、干燥方式变更，可重点阐述对变更内容进行的研究；如涉及生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究。

阐述关键工艺步骤与工艺参数的控制、关键中间体的控制等过程控制研究情况。

3.4质量研究3.4.1质量标准说明注册标准是否变更以及变更的项目。

3.4.2质量对比研究阐述所选择的质量对比研究的参比制剂、质量研究项目、方法学验证。

口服固体制剂工艺技术要点解析

口服固体制剂工艺技术要点解析1.原料选择：原料的选择对制剂的质量和稳定性有着重要影响。

药物的选择要符合药理作用和治疗需求，而辅料的选择要考虑可溶性、稳定性、流动性等因素。

此外，要严格控制原料的质量，确保符合药典规定的标准。

2.药物质量检测：口服固体制剂的质量检测主要包括外观、含量测定、溶解度、溶出度、稳定性等指标的测试。

这些测试可以通过仪器设备，如高效液相色谱、紫外可见分光光度计等来完成。

药物质量检测的目的是确保制剂的质量稳定和药效可靠。

3.制剂工艺流程：制剂工艺流程是指药物从原料投入到制成口服固体制剂的整个过程。

一般包括粉碎、混合、湿法制粒、干燥、造粒、压片或填充等步骤。

在制剂工艺流程中，需要根据药物性质和所需制剂形式进行相应调整和优化。

4.工艺参数优化：制剂工艺参数的优化可以提高制剂的质量和生产效率。

例如，在制粒过程中，可通过调节湿度、辅料比例、速度等参数来控制颗粒大小和均匀性。

在压片过程中，可通过调节压力、速度、模具形状等参数来控制片剂的硬度、溶解度等性质。

5.设备选择：口服固体制剂的生产设备选择要考虑生产规模、工艺流程以及制剂特点等因素。

如，粉碎设备可以选择研磨机、粉碎机等；混合设备可以选择滚筒混合机、V型混合机等；压片设备可以选择单台压片机或连续压片机等。

设备的选择要根据生产需求和质量要求进行合理配置。

6.质量控制：口服固体制剂的质量控制包括原料质量控制和生产过程质量控制两个方面。

原料质量控制要确保原料的合格，而生产过程质量控制要通过严格的操作规程和检测控制点来监控每个制剂步骤的质量。

7.包装与储存：口服固体制剂的包装要选择符合药物特性和稳定性的包材，并要求符合国家标准。

包装工艺要符合GMP要求，保证制剂质量的稳定性、安全性和有效性。

储存条件要符合药品的要求，保证药物质量不受环境因素影响。

总之，口服固体制剂的工艺技术要点包括原料选择、药物质量检测、制剂工艺流程、工艺参数优化、设备选择、质量控制、包装与储存等方面。

16已上市口服固体制剂处方工艺变更研究的一般要求和常见问题_石靖

究的一般要求和常见问题
石!靖国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京 $###&( !! 摘要 ! 口服固体制剂的处方工艺变更是变更申报中比较常见的类型本文拟通过对已上市口服固体制剂处方工艺研究和验证质量研究稳定性研究等方面的一般要求和审评中常见的不足和问题进行分析为规范口服固体制剂处方工艺的变更研究提供参考关键词 ! 口服固体制剂变更研究处方工艺中图分类号 I :W!! 文献标志码 Y !! 文章编号 $##& J &2&% "#$% $' J $:&$ J #%
作者简介 ! 石靖女硕士主要从事药品技术审评工作联系电 W$2 ) * + , . 4 Pd 36 9? 5 7 < 1 5 6 0 话 #$# '(W(WW'' J
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! 研究总体思路在已经颁布的变更指导原则当中处方和工艺的变更按照风险程度的不同分为 & 类对产品安全性有效性和质量可控性基本不产生影响的微小变化可以视为 V 类变更所需研究较为简单中等程度 V 类变更需要通过相应的药学研究工作证变化即 V 明变更前后产品质量一致但一般不需要进行体内研究当产品的处方和工艺变化比较显著可能对产品质量产生较大的影响时则认为是 V V V 类变更对于口服固体制剂而言这类变更除了进行完善的药学研究以外一般还需要验证其人体内的生物等效性这也是口服固体制剂变更申请中与其他类型制剂最显著的区别之一无论何种变更研究均应该在风险分析的基础上展开研究 " 具体而言首先应该明确变更的主要目的然后围绕变更的内容设置合理的研究计划和研究内容最终通过实验所获得的数据来印证研

化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑_百度.

20120614 化药药物评价>>化药质量控制化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑林焕冰唐年忠许庆锐[1] 许真玉[2]化药药学二部普通口服固体制剂是常用的药物剂型之一,口服固体制剂的处方工艺变更一般包括:①变更处方中已有药用要求的辅料,包括变更辅料来源、型号或级别,变更辅料用量,变更辅料种类等;②生产工艺变更,包括变更生产设备,变更生产工艺,变更生产过程质量控制方法及限度等。

口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更,也可能涉及上述多种情况的变更。

本文对普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究思路进行了梳理。

本文所涉及仅为常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂,不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂。

针对此类变更所进行的研究工作,建议从整体上关注以下几点:①立题合理性问题;②明确变更内容和变更原因,评估变更程度并进行相应的变更风险分析;③研究验证变更对药品质量可控性、安全有效性的影响。

一、立题合理性分析1、安全有效性分析保证药品安全有效和质量可控,是所有药物研究都必须围绕的核心,因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估,为变更研究提供基础。

对于安全性存在问题和有效性不确切的品种(如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等,应根据产品的上市背景信息和临床应用情况,对其安全性、有效性进行全面评估。

2、剂型和规格合理性分析剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上,结合药物临床治疗需求进行分析。

规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》(食药监注函【2004】91号的要求,需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。

二、变更程度及风险分析《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中将变更划分为I、II、III类变更。

对于每一具体品种,应通过对变更内容、变更原因、变更对产品质量和安全有效性的影响程度,对变更的类别进行分析,并初步确定应进行的研究内容。

口服固体制剂工艺技术要点解析

口服固体制剂工艺技术要点解析口服固体制剂工艺技术是指将药物原料粉末制备成符合口服给药要求的固体制剂的工艺和技术方法。

其要点主要包括药物原料的选择、粉末混合、制粒、压片或制胶囊等基本步骤。

下面将详细解析口服固体制剂工艺技术的要点。

1.药物原料的选择：口服固体制剂的药物原料主要包括活性成分、辅料和添加剂。

活性成分是药物的主要治疗成分，辅料和添加剂则用于增加制剂的体积、改善药物质量和稳定性。

在选择药物原料时，需要考虑活性成分的溶解度、稳定性、生物利用度等因素，同时要确保辅料和添加剂的安全性、稳定性和可加工性。

2.粉末混合：粉末混合是指将药物原料和辅料按一定比例混合均匀。

混合的目的是使活性成分在制剂中分布均匀，增加制剂的批次一致性。

常用的混合设备有搅拌器、滚筒混合机和高剪切混合机等。

在混合过程中，需要注意混合时间、混合速度和混合温度的控制，以避免原料聚集、团聚或泌尘现象。

3.制粒：制粒是将混合好的粉末通过物理或化学方法转化为颗粒状的过程。

制粒的目的是增加粉末的流动性、降低粉尘生成、提高制剂的均匀性和稳定性。

常用的制粒方法有湿法制粒、干法制粒和挤出法制粒等。

制粒过程中，需要考虑原料的粘合性、可压性和可流动性，并控制湿度、温度和转速等参数。

4.压片或制胶囊：制粒后的颗粒可以通过压片或制胶囊的方式制备成固体制剂。

压片是将颗粒放入压片机中，在一定压力下，经过压缩成型的过程。

制胶囊是将颗粒填充至胶囊中，并使用合适的机械装置进行封闭。

在压片或制胶囊的过程中，需要考虑药物颗粒的流动性、可压性和可流动性，以及压片机或制胶囊机的参数设置。

除了上述基本步骤，口服固体制剂工艺技术中还需要注意以下要点：5.控制制剂的孔隙度：孔隙度是指制剂中空隙或孔隙的比例。

适当的孔隙度可以提高制剂的可压性和可崩解性，促进溶解速度和生物利用度。

因此，需要控制好制剂中的孔隙度，通常通过调整压片中的粉末填充度来实现。

6.保持制剂的稳定性：药物在制剂中可能会受到光、温度、湿度、氧化等因素的影响而发生降解或失效。

口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析

口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
第29页
常释制剂
应首先确认其BCS（生物药剂学分类系统） —药品溶解性 —药品对肠壁渗透性
BCS Ⅰ类高溶解性、高渗透性
BCS Ⅱ类低溶解性、高渗透性
BCS Ⅲ类高溶解性、低渗透性
BCSⅣ类
低溶解性、低渗透性
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
变更内容：变更处方中辅料变更研究
—主要以硬度、溶出度、片重差异为考评指标、进行了三个不一样处方筛选 —进行三批验证，汇报提供数据包含：批号、批量、收率、成品检验结果
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
第17页
变更评价 —不能说明新处方制备颗粒在流动性和可压性方面有显著改进，变更合理性不足。 —针对变更理由，合理考查指标能够从下面一些角度来设计。
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
第27页
相关物质对比研究
方法适用性验证： —处方变更可能引入新辅料，工艺改变也可能引入新杂质 —应评价检测方法对变更后样品适用性、所进行验证工作是否完善 —重点关注降解杂质和毒性杂质 —必要时修订相关物质方法
杂质谱对比研究： —变更后样品杂质种类和含量与参比制剂是否一致 —超出判定程度杂质（尤其是变更后新增）应给予充分关注。
0.25%
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
第26页
质量对比样品选择
—对原研品进行必要调查，是否进口，剂型，规格，包装形式。
—标准上应采取原研产品进行质量对比。 —假如原研产品已经在国内上市，但与拟变更制剂剂
型不一样，提议采取相同给药路径原研产品，作为杂质研究对比样品。 —假如原研产品未在我国上市，应选择适当参比制剂，并对参比样品合理性进行评价。

口服固体制剂生产工艺及关键控制点

离心力使物料甩向外围，齿盘的撞击使物料粉碎成一定粒度穿过筛板。是以冲击粉碎为主的粉碎设备。结构简单，操作维护方便。
图万能粉碎机 1. 料斗 2. 转盘 3. 冲击柱 4. 固定盘 5. 筛圈 6. 出料
二、片剂生产工艺及关键控制点
气流粉碎机
其粉碎机理是利用流速近于或高于音速的气流将粒子加速，使粒子间以及粒子与器壁间发生碰撞、冲击、研磨而被粉碎，从而达到超微粉碎的目的，有跑道式、圆盘式和对喷式等类型。特点粉碎强度大，粉碎效率高; 粉碎过程温度不升高; 物料粉碎时间短; 产品颗粒规整、表面光滑，粒度极细、分布范围窄;
片剂特点
剂量准确，含量均匀化学稳定性较好（受外界影响小，
包衣也可加以保护）
方便（携带、服用）生产机械化、自动化程度高
不足幼儿和昏迷的病人使用不方便辅料的加入影响溶出和生物利用度如含挥发油成分久贮将不稳定
一、口服固体制剂概述
胶囊剂
定义：系指将药物用适宜的方法加工后（粉末、颗粒、微丸或液体），加入适宜的辅料填充于空心胶囊或密封软质囊材中的固体制剂。胶囊剂特点能掩盖药物的不良气味可提高药物稳定性
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口服固体制剂生产工艺及关键控制点
目录
一二三四五
口服固体制剂概述
片剂生产工艺及关键控制点胶囊剂生产工艺及关键控制点颗粒剂生产工艺及关键控制点
一、口服固体制剂概述
概述
口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂
等，占国内外药典收载的品种数60%以上。
固体制剂的特点
① 与液体制剂比，理化性质稳定，生产制造成本较低，
二、片剂生产工艺及关键控制点
流化制粒
动画演示：流化床工作原理

口服固体制剂生产工艺及技术要点解析

口服固体制剂生产工艺及技术要点解析口服固体制剂是指通过口腔进入消化道后，在胃肠道中释放出药物，并被吸收到血液中发挥药效的制剂。

相比于其他给药途径，口服给药是最常用的一种途径之一，具有方便、易控制剂量、患者易接受等优点。

下面将对口服固体制剂的生产工艺及技术要点进行解析。

1.药物选择：选择适合口服给药的药物，例如溶解度高、生物利用度较高的药物。

对于溶解度较低的药物，可以通过相应的制剂改良措施来提高其溶解度。

2.辅料选择：辅料对于固体制剂的质量和药物释放具有重要影响，需要根据药物属性选择合适的辅料。

例如，溶解不良的药物可以选择增溶剂，而易析出的药物可以选择适当的分散剂。

3.药物预处理：对于一些原料药物，需要进行预处理，以提高其物理性质和稳定性。

例如，可通过粉碎、筛分、干燥等方式减小颗粒尺寸、增大比表面积，从而提高药物的溶解度。

4.制备工艺：根据具体的制剂要求选择和优化制备工艺。

例如，对于压片制剂，需要选择适当的粉碎、装填和压片工艺参数，以保证药物释放的均匀性和一致性。

5.压片工艺：在压片制剂中，压片工艺是关键环节。

在制备过程中，需要注意选择适当的颗粒尺寸和颗粒分布，控制粉末湿度和温度，以避免粘结和变形。

同时，需要根据药物的特性选择合适的压片机械参数和方法，如压片速度、压力、压片工艺等。

6.包衣工艺：针对一些对胃酸有刺激性或容易氧化的药物，可以采用包衣技术来保护药物，延长药物在胃肠道中的停留时间。

常用的包衣材料包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等。

7.控释技术：为了提高药物的生物利用度和稳定性，可以采用控释技术来延缓药物的释放速度。

常用的控释技术包括缓释片、胶囊和微球等。

常用的控释剂包括甲基纤维素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等。

8.包装与质量控制：对于口服固体制剂，合理包装对于保护药物的稳定性和质量具有重要作用。

常用的包装材料有硬胶囊、软胶囊、铝塑复合膜、锡箔等。

同时，良好的质量控制也是确保制剂质量的关键，需要对制剂的物理性质、释放特性和药物稳定性进行检测和控制。

口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件

现和解决潜在问题，确保生产的持续稳定和产品的安全有效。
技术发展与未来趋势
要点一
技术发展
随着科技的进步和制药工业的发展，口服固体制剂处方工艺变更将更加注重技术创新和研发。新型制药设备、智能制造技术、新型辅料等将不断涌现，为工艺变更提供更多选择和可能性。同时，随着制药工业的绿色可持续发展要求，环保、节能、减排等也将成为工艺变更的重要考虑因素。
生产线的改造或更新应根据新处方工艺的要求进行，确保生产线的设计、布局和设备选型能够满足新处方工艺的生产需求。
厂房设施的改造或更新应符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求，确保生产环境的卫生、安全和环保。
设备的改造或更新应考虑设备的性能、可靠性、稳定性和易用性等方面，以确保设备能够满足新处方工艺的生产要求和提高生产效率。
总结与展望
经验教训与注意事项
经验教训
在口服固体制剂处方工艺变更过程中，应充分了解和评估工艺变更可能带来的影响，包括生产效率、产品质量、安全性等方面。同时，应注重变更过程的规范性和科学性，遵
循相关法规和指导原则，确保变更的合法性和有效性。
注意事项
在实施处方工艺变更时，应充分考虑原生产工艺的实际情况，避免盲目追求技术进步而忽略生产稳定性和经济效益。同时，应加强变更后的生产监控和产品质量检测，及时发
资料准备
审批要求
实施过程与监控
1 2 3
实施过程按照批准的方案进行工艺变更，确保变更过程的顺利进行
监控要求对变更过程进行全面监控，确保符合预期结果
注意事项及时处理异常情况，确保变更过程的可控性
变更后评价与持续改进
评价内容
产品质量、工艺性能、生产效率等
评价方法
对比分析、趋势分析等

制剂处方工艺案例分析及技术要求

—定义QTTP —明确制剂关键质量属性CQA（Critical Quality Attribute）：指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。
注射用埃索美拉唑CQA 无菌、pH、有关物质、含量不溶性微粒
—通过研究确定达到药品预期质量的辅料种类/用量，原
埃索美拉唑钠水溶液稳定性随温度降低？
粒度 PK
晶型稳定性？生物利用度？
吸湿性
……
14
技术要求
❖ 分析可能影响药品质量属性和生产工艺的原料药属性
原料药属性药品质量属性/
质量风险评估
溶解度
生产工艺
澄明度
溶解度-pH相关？
晶型粒度稳定性
有关物质溶解度
释放度含量均匀度
含量有关物质
不同晶型的有关物质水平？不同晶型的溶解度？
制剂处方工艺案例分析及技术要求
1
目录
前言案例分析与技术要求
—注射用埃索美拉唑钠结语
2
前言
检验控制质量生产控制质量设计控制质量
Quality by Design, QbD
强调对质量标准的审评
重视质量标准，同时也重视工艺
对产品和生产工艺有更全面的了解
ICH Q6、Q8、Q9、Q10
—有关物质
—稳定性
项目全面
23
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
技术要求
结合产品开发目标QTTP，确定制剂关键质量特性，通过
研究（实验设计），确定那些对药物制剂质量起到关键作
用的，以及彼此有关联的变量(物料特性）
重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程，通过研究
确定制剂中原料药、辅料、包装容器的选择