制药系统工艺验证
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28
工艺验证具备前提条件
• • • • 厂房、设施、设备的确定并经过确定 产品的标准与分析方法经过验证或确认 日常操作人员参与验证批生产并获得培训 生产物料由批准供应商提供（但往往并不需要从一 个验证的工艺生产而来） • 确定的工艺操作规程 • 基于风险评估的取样计划 • 相关文件（批记录、验证方案……）
• 产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题：
1.产品质量属性：产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制 关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系 2.如何测量产品质量属性（什么测量方法）？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？ 4.什么工艺参数需要进行控制？ 关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系 5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围） 6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制） 关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系
5
GMP对工艺验证的要求
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和 记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合 预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安 装符 合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合 设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作 方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
27
其它逻辑方法案例：基于科学与风险评估
1.同一产品，一条制剂及灌装生产线，两个相同冻干机 • 工艺验证批数（3+1） 三批在冻干机A 一批在冻干机B 2.同一产品，一条制剂及灌装生产线，一个冻干机。现在 仅仅冻干工艺改进优化，发生变更 • 工艺验证： 制剂及灌装工艺没有变化， 不需要重新进行工艺验 证 仅需对冻干工艺进行验证，验证三批
• 控制策略与控制能力
产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！ 工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺 的控制能力！ 产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证 的必要条件，但不是充分条件。成功的实施控制策略（即达到工 艺控制能力）是另一必要条件！
14
工艺研发：建立产品和工艺的控制策略
16
工艺参数范围关键
• 已证实可接受范围Proven Acceptable range(PAR)
工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实。在已证实 可接 受范围之外，不一定导致产品或生产工艺的失败。
• 最差条件 Worst-Case Condition
在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因 素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或 者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工 艺的失败。
9
什么时候工艺验证？
• 首次验证，当引入新的产品 • 变更后的验证： 当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间 或工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术 转移 当产品批量发生变更时 当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等 等变更…… 是否需要工艺验证： 应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系 统和综合评估之上！ 10 应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！
24
“简略工艺验证”设计策略
• 简略依据： 基于科学，统计与风险评估：在不影响工艺验证的 前提下，适当减少验证批次，或减少验证采样数量 最差工艺条件，或最高/最低规格，及具有代表性 只有变更的工艺（部分）需要进行工艺验证 • 通常简略方法： “括号法”（Bracketing Method） “矩阵法”(Matrix Method) 其他逻辑方法
6
GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预定用途和注册要求的产品。
工艺验证
生产部
2015年11月
1
一、一般要求和工艺验证
2
工艺验证的定义
工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 （中国GMP附录） 收集并评估从设计研发一直到商业化生产阶段的数据， 并用这些数据科学的证明该工艺有能力持续稳定地生 产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南） 书面化的证据，证明工艺在设定参数范围内能有效稳 定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品 的验证。(EU GMP) 规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量 属性的产品。（PIC/S 2001）
19
工艺验证的设计与策略（1）
验证产品规格选择 首次工艺验证：所有规格 后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的 理解和风险评估，可适当减少验证批次 验证批量设计 工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致 验证批数 首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数 应取决于对产品，工艺的理解和风险评估
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
1.工艺设计 设计，研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键工艺参数确定
11
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
2.工艺确认 调试和确认厂房、设备、公用设施，人 员培训…… 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评 估
12
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
25
“括号法”案例
• 片剂产品：化合物溶解度为10mg/ml;规格为50、100 、200mg • 同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的 药片 • 产品稳定，生产调节固定。三个规格中，50mg代表最 挑战的含量均匀度；200mg代表最挑战的硬度（进而 影响溶出度） • 后续工艺验证批：三批50mg规格；三批200mg规格 • 验证覆盖至压片
8
为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品 和废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商
自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生 产。
26
“矩阵法”案例
• 片剂产品：化合物溶解度为1µg/ml;规格为10、20、 50mg • 同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的 素片，片剂包衣 • 产品稳定，生产调节固定。三个规格中，10mg代表最 挑战的溶出度和含量均匀度；50mg代表最挑战的包衣 • 后续工艺验证批：二批10mg规格；一批20mg规格； 二批50mg规格 • 验证覆盖至片剂包衣
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析 和评估 再验证和后续确认 工艺验证应在足够的设计，研发和放 大后，才能成功进行
13
产品和工艺的控制策略关键
• 控制策略Control Strategy(CS)
基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计 划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的 材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制 ，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
3
共同的三点
1. 证明和证据，即有记录的书面证据，或 科学证据验证方案和报告。 2. 有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理 解）。 3. 生命周期内（设计研发到商业化生产） 始终符合预定用途疗效和注册要求，即 药品疗效、安全性和质量标准的一致性。
4
GMP对工艺验证的要求
第一百三十九条企业的厂房、设施、设 备和检验仪器应当经过确认，应当采用 经过验证的生产工艺、操作规程和检验 方法进行生产、操作和检验，并保持持 续的验证状态。
20
工艺验证的设计与策略（2）
验证工艺参数选择 工艺参数目标值，或设定值（Targeted Value） 但是，工艺参数范围，或可接受范围（PAR），应在 工艺设计，开发和放大时，进行研究和确定！并不 是不必这样做，而必须在工艺验证之前做！ 案例：制剂混合工艺 搅拌速度：300 ±30RPM；混合温度：15 ±5 ℃ 验证参数设定： 300 RPM；混合温度：15℃
验证逻辑：最差条件。为了实现最大的“操作窗口”或“运行 窗口”，以实现生产的灵活性。严格来说，它不是必需的，但常 用在美国和欧洲！
22
工艺验证的设计与策略（4）
• 验证工艺样品选择 验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品， 进行更多的检测，或额外的测试-对产品质量均匀性， 工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发 • 案例：制剂混合工艺 搅拌均匀性：500L配液罐，搅拌时间=30min 验证采样设定： 搅拌时间30min后，在配液罐顶部，中部和底部采 样，而并不需要在搅拌0,5,10,20,30min采样 在工艺验证中，我们不应重新做研发，而应只是验证研 发后的工艺设计或工艺参数！工艺研发设计应该与工艺 验证分开！ 23
• 工艺参数运行范围
设备能力范围>校验范围>设备验证范围≥日常生产范围
17
新产品的工艺验证批次要求
法规要求：
18
工艺验证源自文库分类
• 首次工艺验证 当引入新的产品，或者新的工艺 相同的设备通常可作特别考虑 • 后续工艺验证 技术转移验证：当现有产品，现有工艺从一个生产 线，车间或工厂转移到其他的生产线，车间或工厂 变更后的验证：影响产品质量的重大变更 工艺的再验证：通常基于时间，或基于生产批次数 量 持续工艺确认：基于产品生命周期-新方法
21
工艺验证的设计与策略（3）
验证工艺参数选择-“特殊”极限值 工艺参数：工艺步骤或工序时间 工艺验证：工序时间，通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数 案例：制剂和灌装工序 制剂工艺：最长工序时间=12小时 灌装工艺：最长工序时间=48小时 验证参数设定：
在三个验证批次中的一批，制剂工序时间=12小时，灌装工序时间=48小时 在其他两个验证批次，制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定
•确定关键质量属性和关键工艺参数 产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的 基本知识和重要基础
15
关键质量属性与关键工艺参数关键
• 关键质量属性 Critical Quality Attribute(CQA)
产品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度 ，范围或分布之内，以确保预期的产品质量
• 关键工艺参数Critical Process Parameter(CPP)
指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制 ，以确保工艺能生产出预期质量的产品
• 确定关键质量属性和关键工艺参数
关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理 解和认识，风险评估和预期目的，并有书面文件记录 关键质量属性和关键工艺参数的确定非常具有挑战性
工艺验证的设计与策略（5）
• 验证工艺样品数量选择 验证采样计划和样品数量： •必须足以确认整个批内产品质量的均匀性！ •必须与确认批内均匀性相关并具有意义！ •采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的 了解。样本大小很大程度上取决于工艺的变异性和测 试方法的变异性的大小 • 案例：制剂混合工艺 搅拌均匀性：（1）液体混合；（2）固体混合 验证采样数量：案例2>案例1
工艺验证具备前提条件
• • • • 厂房、设施、设备的确定并经过确定 产品的标准与分析方法经过验证或确认 日常操作人员参与验证批生产并获得培训 生产物料由批准供应商提供（但往往并不需要从一 个验证的工艺生产而来） • 确定的工艺操作规程 • 基于风险评估的取样计划 • 相关文件（批记录、验证方案……）
• 产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题：
1.产品质量属性：产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制 关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系 2.如何测量产品质量属性（什么测量方法）？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？ 4.什么工艺参数需要进行控制？ 关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系 5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围） 6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制） 关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系
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GMP对工艺验证的要求
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和 记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合 预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安 装符 合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合 设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作 方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
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其它逻辑方法案例：基于科学与风险评估
1.同一产品，一条制剂及灌装生产线，两个相同冻干机 • 工艺验证批数（3+1） 三批在冻干机A 一批在冻干机B 2.同一产品，一条制剂及灌装生产线，一个冻干机。现在 仅仅冻干工艺改进优化，发生变更 • 工艺验证： 制剂及灌装工艺没有变化， 不需要重新进行工艺验 证 仅需对冻干工艺进行验证，验证三批
• 控制策略与控制能力
产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！ 工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺 的控制能力！ 产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证 的必要条件，但不是充分条件。成功的实施控制策略（即达到工 艺控制能力）是另一必要条件！
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工艺研发：建立产品和工艺的控制策略
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工艺参数范围关键
• 已证实可接受范围Proven Acceptable range(PAR)
工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实。在已证实 可接 受范围之外，不一定导致产品或生产工艺的失败。
• 最差条件 Worst-Case Condition
在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因 素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或 者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工 艺的失败。
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什么时候工艺验证？
• 首次验证，当引入新的产品 • 变更后的验证： 当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间 或工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术 转移 当产品批量发生变更时 当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等 等变更…… 是否需要工艺验证： 应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系 统和综合评估之上！ 10 应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！
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“简略工艺验证”设计策略
• 简略依据： 基于科学，统计与风险评估：在不影响工艺验证的 前提下，适当减少验证批次，或减少验证采样数量 最差工艺条件，或最高/最低规格，及具有代表性 只有变更的工艺（部分）需要进行工艺验证 • 通常简略方法： “括号法”（Bracketing Method） “矩阵法”(Matrix Method) 其他逻辑方法
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GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预定用途和注册要求的产品。
工艺验证
生产部
2015年11月
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一、一般要求和工艺验证
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工艺验证的定义
工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 （中国GMP附录） 收集并评估从设计研发一直到商业化生产阶段的数据， 并用这些数据科学的证明该工艺有能力持续稳定地生 产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南） 书面化的证据，证明工艺在设定参数范围内能有效稳 定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品 的验证。(EU GMP) 规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量 属性的产品。（PIC/S 2001）
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工艺验证的设计与策略（1）
验证产品规格选择 首次工艺验证：所有规格 后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的 理解和风险评估，可适当减少验证批次 验证批量设计 工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致 验证批数 首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数 应取决于对产品，工艺的理解和风险评估
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
1.工艺设计 设计，研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键工艺参数确定
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工艺验证流程：工艺验证的生命周期
2.工艺确认 调试和确认厂房、设备、公用设施，人 员培训…… 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评 估
12
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
25
“括号法”案例
• 片剂产品：化合物溶解度为10mg/ml;规格为50、100 、200mg • 同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的 药片 • 产品稳定，生产调节固定。三个规格中，50mg代表最 挑战的含量均匀度；200mg代表最挑战的硬度（进而 影响溶出度） • 后续工艺验证批：三批50mg规格；三批200mg规格 • 验证覆盖至压片
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为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品 和废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商
自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生 产。
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“矩阵法”案例
• 片剂产品：化合物溶解度为1µg/ml;规格为10、20、 50mg • 同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的 素片，片剂包衣 • 产品稳定，生产调节固定。三个规格中，10mg代表最 挑战的溶出度和含量均匀度；50mg代表最挑战的包衣 • 后续工艺验证批：二批10mg规格；一批20mg规格； 二批50mg规格 • 验证覆盖至片剂包衣
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析 和评估 再验证和后续确认 工艺验证应在足够的设计，研发和放 大后，才能成功进行
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产品和工艺的控制策略关键
• 控制策略Control Strategy(CS)
基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计 划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的 材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制 ，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
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共同的三点
1. 证明和证据，即有记录的书面证据，或 科学证据验证方案和报告。 2. 有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理 解）。 3. 生命周期内（设计研发到商业化生产） 始终符合预定用途疗效和注册要求，即 药品疗效、安全性和质量标准的一致性。
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GMP对工艺验证的要求
第一百三十九条企业的厂房、设施、设 备和检验仪器应当经过确认，应当采用 经过验证的生产工艺、操作规程和检验 方法进行生产、操作和检验，并保持持 续的验证状态。
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工艺验证的设计与策略（2）
验证工艺参数选择 工艺参数目标值，或设定值（Targeted Value） 但是，工艺参数范围，或可接受范围（PAR），应在 工艺设计，开发和放大时，进行研究和确定！并不 是不必这样做，而必须在工艺验证之前做！ 案例：制剂混合工艺 搅拌速度：300 ±30RPM；混合温度：15 ±5 ℃ 验证参数设定： 300 RPM；混合温度：15℃
验证逻辑：最差条件。为了实现最大的“操作窗口”或“运行 窗口”，以实现生产的灵活性。严格来说，它不是必需的，但常 用在美国和欧洲！
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工艺验证的设计与策略（4）
• 验证工艺样品选择 验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品， 进行更多的检测，或额外的测试-对产品质量均匀性， 工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发 • 案例：制剂混合工艺 搅拌均匀性：500L配液罐，搅拌时间=30min 验证采样设定： 搅拌时间30min后，在配液罐顶部，中部和底部采 样，而并不需要在搅拌0,5,10,20,30min采样 在工艺验证中，我们不应重新做研发，而应只是验证研 发后的工艺设计或工艺参数！工艺研发设计应该与工艺 验证分开！ 23
• 工艺参数运行范围
设备能力范围>校验范围>设备验证范围≥日常生产范围
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新产品的工艺验证批次要求
法规要求：
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工艺验证源自文库分类
• 首次工艺验证 当引入新的产品，或者新的工艺 相同的设备通常可作特别考虑 • 后续工艺验证 技术转移验证：当现有产品，现有工艺从一个生产 线，车间或工厂转移到其他的生产线，车间或工厂 变更后的验证：影响产品质量的重大变更 工艺的再验证：通常基于时间，或基于生产批次数 量 持续工艺确认：基于产品生命周期-新方法
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工艺验证的设计与策略（3）
验证工艺参数选择-“特殊”极限值 工艺参数：工艺步骤或工序时间 工艺验证：工序时间，通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数 案例：制剂和灌装工序 制剂工艺：最长工序时间=12小时 灌装工艺：最长工序时间=48小时 验证参数设定：
在三个验证批次中的一批，制剂工序时间=12小时，灌装工序时间=48小时 在其他两个验证批次，制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定
•确定关键质量属性和关键工艺参数 产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的 基本知识和重要基础
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关键质量属性与关键工艺参数关键
• 关键质量属性 Critical Quality Attribute(CQA)
产品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度 ，范围或分布之内，以确保预期的产品质量
• 关键工艺参数Critical Process Parameter(CPP)
指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制 ，以确保工艺能生产出预期质量的产品
• 确定关键质量属性和关键工艺参数
关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理 解和认识，风险评估和预期目的，并有书面文件记录 关键质量属性和关键工艺参数的确定非常具有挑战性
工艺验证的设计与策略（5）
• 验证工艺样品数量选择 验证采样计划和样品数量： •必须足以确认整个批内产品质量的均匀性！ •必须与确认批内均匀性相关并具有意义！ •采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的 了解。样本大小很大程度上取决于工艺的变异性和测 试方法的变异性的大小 • 案例：制剂混合工艺 搅拌均匀性：（1）液体混合；（2）固体混合 验证采样数量：案例2>案例1