Ellipticine_DNA拓扑异构酶II抑制剂_519-23-3_Apexbio
Ellipticine_DNA拓扑异构酶II抑制剂_CAS号519-23-3说明书_AbMole中国
0.007
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Km 系数
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动例物如，A依(m据g/体kg表) =面动积物折算B (法m，g/k将g白) ×藜动动芦物物醇BA用的的于KK小mm系系鼠数数的剂量22.4 （6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 。 mg/kg
mg/kg
换算成大鼠的剂量，需要将22.4
Ellipticine cytotoxicity to cancer cell lines - a comparative study. Stiborova M, et al. Interdiscip Toxicol. 2011 Jun;4(2):98-105. PMID: 21753906.
体内研究显示，Ellipticine治疗导致在几种健康器官（肝，肾，肺，脾，乳腺，心脏和脑）和乳腺癌DNA中产生玫瑰树碱衍生的DNA加合物。在这些腺癌中产生的玫 瑰树碱衍生的DNA加合物的水平几乎是正常健康乳腺组织的2倍。
实验操作 来自于公开的文献，仅供参考
细胞实验
细胞系
MCF-7, U87MG, CCRF-CEM, UKF-NB-3 and UKF-NB-4 neuroblastoma cell lines
Effects of ellipticine on ALDH1A1-expressing breast cancer stem cells--an in vitro and in silico study. Pandrangi SL, et al. Tumour Biol. 2014 Jan;35(1):723-37. PMID: 23982874.
下调DNA拓扑异构酶Ⅰ基因提高小细胞肺癌细胞株对足叶乙甙的敏感性
【 关键词 】 Ｄ Ａ拓扑 异构酶类 ， 型 ； 癌 ， Ｎ Ｉ 小细胞 ； 依托泊甙 ； 药物筛 选试 验 ， 抗肿瘤
Ｄｏ ｒ ｇ ｌ ｔ ｎ ｔ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｆＴｏ Ｉ ｅ ｅ ｃ ｎ ｉ ｒ ｖ ｅ ｓｔ ｉｙ ｏ ｐ ｉ ｈ ｂ ｔ ｒ ｎ ｓ ｌ ｗｎ ｅ ｕ ａ ｉ ｈ ｘ ｒ ｓｉ ｎ ｏ ｐ ｇ ｎ ａ ｍｐ ｏ ｅ ｓ ｎ ｉｉ ｔ ｆ Ｔｏ Ｉ ｎ ｉ ｉ ｓ ｉ ｍａｌ ｏ ｖ ｏ
Ｃ ｒ ｓｏｄｎ ｕｈｒＧ Ｏ Ｑ — ｎ Ｅ ｉ ｇ ｏｓ６ ＠１３ ｃｒ ｏｒｐ ｎｉｇａ ｔ ： Ｕ ｉｅ ，ｍａ ：ｕｑ ９ ６ ．ｏ ｅ ｏ ｓ ｌｖｓｇｔ ｔ ｐｅ ｉ ｓ ｆ ｏ ｅｅｉ ｓａ ｅ ｎ ｎｅ ｃ ｌ Ａ ｓ ａｔ ｒ ｂｅｔｅ ｏ ｎｅ ｉ ｅ ｈ ｅ ｒ ｓｎ ｐ Ｉｇｎ ｌｃ ｌｕｇ ａｃｒ ｅ ｉ ｉ ｔａ ｅ ｘ ｓ ｏ ｏＴ ｎ ｍ ｌ ｌｌ ｃ ｌ
ｌｎ ａｃｒｃｌ ｌ ｅ ｏ Ⅱ ｉｈｂｔ ｓ Ｖ １ ）Ｍ ｅ ｏ ｓ Ｔｔｌ ｒｔｎｗ ｓｅｔ ｃｅ ｎ ｓ ｒ—ｌｔ ｕ ｇｃｎ ｅ ｅ ｎ ｓ ｏＴ ｐ ｌｉ ｔ ｎｉｉ ｒ（ Ｐ ６ ． ｔ ｄ ｏａ ｐｏ ｉ ａ ｘ ａｔ ａ ｄＷｅｔｎ ｂｏ ｏ ｈ ｅ ｒ ｄ ｅ
剂（ 足叶乙甙 ） 敏感性 的关 系 ， 为临床个体化 治疗提供依 据。方法 Ｗｅｔｒ—ｌｔ ｓ ｎｂｏ 检测 ＴｐＩ 小细胞 ｅ ｏ 在 肺癌 细胞 株 Ｈ ４ ４６蛋 白水平的表达 ； 应用人工 合成 并荧 光标记的 ｓ Ｎ ｉ Ａ通过脂质体瞬时 转染 Ｈ ４ Ｒ ４ ６细
胞， 流式细胞仪检测转染效率 ， 别应用 定量 Ｒ —Ｃ 分 ＴＰ Ｒ及 Ｗｅｔ ｎｂｏ 检 测各 干扰序列在 ｍ Ｎ ｓ ｒ－ｌ ｅ ｔ Ｒ Ａ及蛋 白水平 的干扰效果 ， 筛选最佳干扰序列 ； 并对转染后 的细胞株进行 足叶乙甙 （ Ｐ ６ 药物 敏感性试 验 ， Ｖ １）
上海药物所拓扑异构酶II新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子机制获国家自然科学二等奖
2010年1月11日，中共中央、国务院在北京隆重举行国家科学技术奖励大会。
上海药物研究所“拓扑异构酶II新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子机制”被授予“2009年度国家自然科学二等奖”。
该项目由上海药物所丁健、缪泽鸿、蒙凌华、张金生、卿晨等完成。
DNA拓扑异构酶II（TopoII）是公认的抗癌靶点，其抑制剂如阿霉素是临床抗癌治疗的一线药物，但面临较严重毒性特别是骨髓抑制、产生耐药性及对肿瘤转移无效等缺陷。
该所从我国药用植物红根草中分离得到抗癌先导红根草邻醌，进行结构修饰优化，获得具有自主知识产权的TopoII抑制剂沙尔威辛（salvicine，SAL）。
该项目对SAL进行了系统的抗癌分子机理研究，证明SAL是以TopoII为主要作用靶点的多靶点抗癌候选药物，主要发现：1）SAL抑制TopoII的机制：SAL是非DNA嵌入型TopoII抑制剂，促进TopoII与DNA非共价结合、抑制链转移前后DNA再连接而不影响TopoII切割DNA；发现SAL与TopoII ATP酶结构域的ATP结合口袋结合，并与ATP竞争抑制TopoII，证明化合物抑制人TopoII的分子机制和结构基础；2）SAL诱导基因特异性DNA损伤和抑制DNA修复：SAL诱导细胞内活性氧产生，导致TopoII抑制和DNA双链断裂，使c-myc基因的P2启动子区域优先发生断裂，抑制c-myc的转录；SAL抑制DNA 双链断裂修复酶DNA-PK活性并降低其催化亚基的蛋白水平；3）SAL的抗多药耐药作用，转录因子c-Jun的早期激活是导致mdr-1表达下调的关键；4）SAL的抗肿瘤转移作用；SAL 经活性氧途径灭活beta1整合素、抑制RhoC信号转导通路是其抗转移的核心机制；5）SAL 抑制端粒酶和TRF2、损伤端粒、导致端粒缩短。
I期临床试验显示SAL毒性低于现有同类药物，并体现出初步疗效；II期临床试验正在进行中。
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂介导的DNA损伤、修复和检验点应答
一 步被 ３ 磷酸酶 ，例如聚合苷酸激酶磷酸酶（ＰＮＫＰ）（或 Ａｐｅ１）加工．Ｔｄｐｌ催化裂解后产生的３ 磷酸根 ， 被进一步水解产生 ３ 羟基 ，然后经 ＤＮＡ聚合酶和连接酶加工时将 ＤＮＡ再度连接．在芽殖酵母 中，这一
３ 磷酸酶活性是 由ＤＮＡ ３ 一磷酸酶 Ｔｐｐ１和两种作用重叠的多功能的无嘌啉（ＡＰ）核酸内切酶 Ａｐｎｌ和 Ａｐｎ２来完 成 的 Ｊ．人 类 的 ＡＰ核 酸 内切 酶为 Ａｐｅ１．Ｔｐｐｌ的 ３ 磷 酸 酶 同源 物 在 裂殖 酵 母 中是 Ｐｎｋｌ［６ Ｊ，在
关键 词 ：拓 扑 异 构 酶 Ｉ；ＤＮＡ；检 验 点 ：喜 树 碱
中 图分 类号 ：Ｒ９７９．１
文 献 标 识 织中，其 主要功能是在染色质转录和复制过程 中松弛 ＤＮＡ超 螺旋 ．ＤＮＡ的超长 线度 和双 螺旋 性质使 其 在复制 和重组 期 间经 常缠 绕 ，阻 碍 ＤＮＡ的 复制 、转 录和重 组 ． ＤＮＡ Ｔｏｐｏ酶在 ＤＮＡ的核糖 一磷酸 主链上产生一次性的断裂 ，断裂 ＤＮＡ围绕完整 ＤＮＡ绕旋 ，改变了 ＤＮＡ的拓扑结构，从而使 ＤＮＡ的缠绕解开 ，再通过逆 向转酯反应再次连接断裂的 ＤＮＡ，恢复 ＤＮＡ的完 整性．ＤＮＡ拓扑异构酶包括 ＤＮＡ拓扑异构酶 Ｉ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ，Ｔｏｐｏｉ）和 ＤＮＡ拓扑异构酶 Ｉｔ（ｔｏｐｏｉ— ｓｏｍｅｒａｓｅ １１，ＴｏｐｏⅡ）两种 ，分别断裂 ＤＮＡ单链 和 ＤＮＡ双链．… 目前 已知有多种不 同类型 的拓扑异构 酶 Ｉ（Ｔｏｐｏｉ）抑制剂 ，其 中首 先被 发现 以及最 重要 和最 广 泛使 用 的是 喜树 碱 ．喜 树碱 以 Ｔｏｐｏｉ为靶 目标 ， 已成为有效的抗肿瘤药物．普遍认为喜树碱杀伤肿瘤细胞的主要机制，是形成 Ｔｏｐｏ Ｉ—ＤＮＡ一喜树碱三 元复合物后，与复制叉发生冲突，造成 ＤＮＡ损伤 ，激活 ＤＮＡ损伤检验点 ，从 而抑制肿瘤细胞生长 ，引发 凋亡 ，杀伤肿瘤细胞．喜树碱已成为探讨 ＤＮＡ损伤以及相关的修复和检验点应答分子机制的有力的药 理学 工具．
Pirarubicin_拓扑异构酶II抑制剂,蒽环类抗生素_72496-41-4_Apexbio
生物活性
靶点 :
DNA Damage/DNA Repair
信号通路:
Topoisomerase
产品描述:
Pirarubicin is an analogue of the anthracycline anti-neoplastic doxorubicin. Intercalates into DNA and interacts with Topo II (topoisomerase II) and supressing DNA replication. Pirarubicin is an
产品说明书
化学性质ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
Pirarubicin 72496-41-4 627.64 C32H37NO12
产品名: Pirarubicin 修订日期: 6/30/2016
化学名:
SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
7-[4-amino-6-methyl-5-(oxan-2-yloxy)oxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydrox y-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-di one
CC1C(C(CC(O1)OC2CC(CC3=C(C4=C(C(=C23)O)C(=O)C5=C(C4=O)C=C C=C5OC)O)(C(=O)CO)O)N)OC6CCCCO6
拓扑异构酶抑制剂作用机制及临床应用
拓扑异构酶抑制剂作用机制及临床应用
钟冰;任建中;慈爱萍
【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2005(045)020
【摘要】拓扑异构酶（Topo）是DNA复制时必需的酶，其催化单链或双链DNA短暂分离以利于复制。
按其诱导DNA断裂机制的不同．分为TopoⅠ和TopoⅡ（TopoⅢα、TopoⅡβ）两类。
近年来，人们发现许多抗癌药物都是通过Topo酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNA Topo酶为靶分子设计的各种抑制剂，作为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研究的新热点。
【总页数】2页(P74-75)
【作者】钟冰;任建中;慈爱萍
【作者单位】济南市第五人民医院,山东济南,250022;山东电信培训中心卫生所;济南市第五人民医院,山东济南,250022
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀的作用机制及临床应用 [J], 王凯亮;韩旸;李洪梅
2.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂作用机制及临床应用研究进展 [J], 董松涛;董占军
3.拓扑异构酶Ⅱ抑制剂抗肿瘤作用机制的研究进展 [J], 凌莉莉
4.免疫抑制剂的作用机制和临床应用 [J], 王会肖;白玉;李晓娜;宋霏
5.拓扑异构酶抑制剂的临床应用 [J], 贾玉珍;洪滨;王婉茹
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拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的合成及其抗肿瘤机制的研究
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的合成及其抗肿瘤机制的研究拓扑异构酶Ⅱ（Topoisomerase II）是一类在DNA拓扑结构调控中起关键作用的酶。
该酶可以解开DNA链的超螺旋结构，使其松弛或旋转，并在DNA复制，转录和重组等生物过程中起到拓扑结构的重排作用。
由于其在细胞生命活动中的重要作用，Topoisomerase II成为抗肿瘤药物的重要靶点。
在Topoisomerase II抑制剂的合成方面，主要包括通过化学合成和天然产物提取两种途径。
化学合成方法主要通过分析结构活性关系（structure-activity relationship, SAR）来设计和合成具有抑制活性的化合物。
天然产物提取则是从植物、微生物等自然界中提取具有抑制抗肿瘤活性的化合物。
值得注意的是，合成Topoisomerase II抑制剂时需要注意合成方法的选择，以保持化合物的活性和稳定性。
Topoisomerase II抑制剂能够抑制Topoisomerase II酶的活性，从而阻断DNA链的重排作用，干扰细胞的DNA拓扑结构调控。
具体而言，抑制剂与Topoisomerase II酶结合形成复合物，阻止DNA合酶复合物进行进一步的反应，从而导致DNA受损，使细胞不能正常进行DNA复制和细胞分裂，最终导致肿瘤细胞的凋亡。
在抗肿瘤机制的研究方面，Topoisomerase II抑制剂主要通过以下几种机制来发挥抗肿瘤活性：1. DNA断裂：Topoisomerase II抑制剂通过阻断DNA链的修复过程，导致DNA断裂，从而使细胞进入凋亡通路。
2. 细胞凋亡：Topoisomerase II抑制剂还能够诱导肿瘤细胞进入凋亡通路，通过激活caspase酶促进细胞凋亡。
3. 细胞周期阻滞：Topoisomerase II抑制剂还能够阻滞肿瘤细胞的细胞周期，特别是在S期和G2期，通过阻止DNA复制和细胞分裂来抑制肿瘤细胞的生长。
此外，Topoisomerase II抑制剂还具有一定的药物代谢和耐药性问题。
以DNA拓扑异构酶II为靶点抗癌药物 2002
综述以DNA拓扑异构酶Ò为靶点的抗癌药物蒙凌华,张永炜,丁健(中国科学院上海药物研究所肿瘤药理实验室,上海200031)[摘要]DNA拓扑异构酶Ò(T opoisomeraseÒ,T OPOÒ)是一种真核生物生存所必需的泛酶,在几乎所有DNA代谢过程中发挥重要作用。
T OPOÒ使一条完整的DNA双链穿过一个移过性的双链断口,从而导致DNA解结或解旋。
因为T OPOÒ具有重要的生理功能,它已成为抗癌药物的重要作用靶点。
以T OPOÒ为靶点的药物按作用方式可分为2类:一类通过稳定T O POÒ介导的可切割复合物而杀死肿瘤细胞,称为T OPOÒ毒剂(T OP OÒpoison);另一类通过抑制T O POÒ的催化活性而达到抑制肿瘤的作用,称为T OPOÒ催化抑制剂(T O POÒinhib-i tor)。
近年来,对T OPOÒ催化机制和药物作用方式的研究取得了很大进展,这些发现有助于进一步了解T OPO Ò的生理功能,进而研究出更有效的治疗方案和新的抗癌药。
本文介绍了以T OPOÒ为靶点的抗癌药物的作用机制及其发展现状。
[关键词]抗癌药物;拓扑异构酶Ò;肿瘤[中图分类号]R973[文献标识码]A[文章编号]1003-3734(2002)09-0675-09Anticancer drugs targeting DNA topoisomeraseÒMENG Ling-hua,ZHANG Yong-wei,DING Jian(Div ision of A ntitumor Phar macology,Shanghai I nstitute o f Materia M edica,Chinese Academy o f Sciences,Shanghai200031,China)[Abstract]DNA topoisom eraseÒ(T OPOÒ)is a ubiquitous enzym e that is essential for sur-vival of the eukaryotic org anisms,playing an important role in most processes of the DNA mechanisms. T he enzyme unknots or decatenates DNA by passing an intact helix through a transient double-strand-ed break.In addition to its critical cellular functions,TOPOÒis an important target for a number of the most active and w idely prescribed anticancer drugs.Despite the fact that they share the same tar-get,drugs targ eting TOPOÒhave different modes of action:TOPOÒpoisons kill cell by stabilizing the DNA-TOPOÒcleavable complex;w hile TOPOÒcatalytic inhibitors act by blocking overall cata-lytic activity.Over the past several years,great prog ress has been made in the cataly tic mechanisms of T OPOÒand the mechanism of action of drugs targeting this enzyme.These advances have provided novel insight into the physiological functions of TOPOÒand have led to the development of more eff-i cacious chemotherapeutic reg imens and new anticancer drugs.The ant-i cancer mechanism of TOPOÒinhibitors and the status of development are introduced in this review.[Key words]anticancer drug;topoisomeraseÒ;tumor脱氧核糖核酸(DNA)是绝大多数生物的遗传物质,具有稳定、多样和能够自我复制的特点。
以DNA拓扑异构酶II为靶点的抗癌药物-依托泊苷(VP16)
以DNA拓扑异构酶II为靶点的抗癌药物——依托泊苷(VP16)依托泊苷（VP16），作为一种针对DNA拓扑异构酶II的抗癌药物，在临床治疗中发挥着重要作用。
DNA拓扑异构酶II在细胞周期中负责DNA的复制、转录和修复，其功能的异常与癌症的发生发展密切相关。
依托泊苷通过靶向这一关键酶，有效抑制肿瘤细胞的增殖，为癌症患者带来希望。
1. 抑制DNA拓扑异构酶II活性依托泊苷能够与DNA拓扑异构酶II结合，形成稳定的复合物，从而抑制酶的活性。
这导致肿瘤细胞在DNA复制过程中产生断裂，无法正常进行细胞分裂，最终引发细胞凋亡。
2. 阻断细胞周期进程依托泊苷通过抑制DNA拓扑异构酶II，使肿瘤细胞停滞在G2/M期，无法进入下一个细胞周期。
这种细胞周期阻断作用使得肿瘤细胞无法继续增殖，从而起到抗肿瘤效果。
3. 诱导细胞凋亡依托泊苷在抑制DNA拓扑异构酶II活性的同时，还能激活细胞内的凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞发生凋亡。
这一过程有助于消除肿瘤细胞，降低肿瘤负荷。
4. 增强化疗药物敏感性依托泊苷与其他化疗药物联合使用时，可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增强治疗效果。
这一特点使得依托泊苷在临床联合化疗方案中具有广泛应用前景。
依托泊苷作为一种以DNA拓扑异构酶II为靶点的抗癌药物，具有显著的治疗效果。
在临床应用中，医生需根据患者病情和药物特点，合理制定治疗方案，以期达到最佳疗效。
同时，关注依托泊苷的毒副作用，加强患者用药监护，提高患者的生活质量。
以DNA拓扑异构酶II为靶点的抗癌药物——依托泊苷(VP16)临床应用范围广泛1. 小细胞肺癌：依托泊苷是治疗小细胞肺癌的基石药物，与其他化疗药物联合使用，能显著提高患者生存率。
2. 霍奇金淋巴瘤：依托泊苷在霍奇金淋巴瘤的治疗中具有重要作用，尤其是对于复发和难治性病例。
3. 白血病：依托泊苷在急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病的治疗中也有一定疗效。
个性化治疗方案由于癌症患者的个体差异，依托泊苷的治疗效果也会有所不同。
2022年9月FDA批准新药概况（下）
2022年9月FDA批准新药概况（下）作者：来源：《上海医药》2023年第19期本刊2023年第17期上介绍了2022年9月FDA批准的4个新药，本文将介绍其余4个，分别为MRI造影增强剂Elucirem（gadopiclenol）、降低眼内压药物Omlonti（omidenepag isopropyl）、治疗渐冻症药物Relyvrio（苯丁酸钠+牛磺酸二醇）和治疗肝内胆管癌药品Lytgobi（futibatinib）。
5 Elucirem（gadopiclenol）Elucirem为注射液，被批准用于成人和≥2岁儿童的磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI），以检测和可视化中枢神经系统（大脑、脊柱和相关组织）和身体（头颈部、胸部、腹部、骨盆和肌肉骨骼系统）中的血管异常病变。
Elucirem是一种新的钆基造影剂（gadolinium-based contrast agent， GBCA），有2个水分子交换位点，用以增加弛缓性和对比度，与其他非特异性GBCA相比，使用Elucirem的剂量只有常规钆剂量的一半，缓解了从业者对放射线暴露的担忧。
Elucirem的标签附带一个黑框警告，肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis， NSF），GBCA会增加药物清除障碍患者发生NSF的风险。
GBCA相关的NSF风险在慢性、严重肾病患者[肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）6 Omlonti（omidenepag isopropyl）Omlonti为滴眼液，被批准用于降低原发性开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压（intraocular pressure， IOP）。
开角型青光眼是最常见的青光眼类型，高眼压症如不治疗可导致青光眼和视力下降。
青光眼是世界第二大致盲性眼病，可导致视神经损伤，使视野缺损，是视力下降和失明的原因之一。
拓扑异构酶Ⅱα表达与蒽环类化疗药远期疗效
线化疗 药物远期 疗效的 关系。方 法 ： 采用免疫组化 法检 测 ２ ０ ０ 例乳腺 癌石蜡切 片标 本 中Ｔ ｐ Ⅱ６的表达 ， 察其与晚期乳 ｏｏ ｔ 观 腺 癌患者用蒽环类 药物 治疗后 ５ 总生存 率和 ５ 无进展 生存率的关 系。结果 ： ｏ ｏＩ ａ 年 年 Ｔ ｐ 阳性组 中含有蒽环方案与不含 蒽环 Ｉ
【 Ｂ Ｔ ＡＣ ｌ ｂｅｔ ｅ Ｔ ｂｅ ｅｈ ｌｉ ｓｉ ｂｔ ｅ ｅ ｘｒ ｓ ｎｏ ｐ ａｄｔ ｆａｙ ｆ ｎ ｒｃｃｎｓ Ａ Ｓ Ｒ Ｔ Ｏ ｊｃｉ ： ｏｏｓ ｖ ｅ ｅ ｔ ｎｈ ｅ ｅ ｔ ｐｅ ｉ ｆ ｏｏＩａ ｎ ｅ ｆｃｃ ｔ ａ ｌ ｅ ｖ ｒ ｔ ｒａｏ ｐ ｗ ｎ ｈ ｅ ｓ ｏ Ｔ Ｉ ｈ ｅ ｉ ｏａｈ ｙ ｉ
ｃ ｅ ｏｈ ｒ ｐ ｈ ｍ ｔｅ ａ ｙ
Ｄ ｎ ｕｎ， Ｎ ｏ ｇ， ｒ ｎｘｎ Ｆ ＮＧ Ｄａ ＷＡ Ｇ Ｙ －ｅ Ｐ ａ ａ ｕｃ ｍｎ ｔｔｎＰ ＡＧｎｒ Ｕ Ｗｅ ￣ ａ ＷＡ Ｇ Ｄ ｎ Ｑ Ｎ Ｗｅ —ｉ ， Ｅ ｎ， Ｎ ａ ｉ ｇ ｊ ．ｈｒ ｃ ｔａＡ ｉｓａｏ，Ｌ ｅｅ ｌ ｍ ｅ ｉｌ ｄ ｉｒ ｉ ａ
的 表 达 可 以预 测 蒽环 类 药物 作 为乳 腺 癌 一 线 化 疗 药物 的远 期 疗 效 。 【 键 词 ｌ 乳腺 肿 瘤 ； 关 蒽环 类抗 生素 ； 扑 异 构 酶 Ⅱ口 化 疗 拓 ；
上海药物所新型拓扑异构酶抑制剂研究取得新进展
上海药物所新型拓扑异构酶抑制剂研究取得新进展佚名【期刊名称】《中国医药生物技术》【年(卷),期】2011(6)5【摘要】拓扑异构酶II（TopoII）抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物。
目前临床上使用的TopoII抑制剂存在着毒副作用大、易产生耐药性的缺点，而新型TopoII 抑制剂的研发因化合物结构类型的局限进展缓慢。
极端环境中的微生物因其独特的结构和生理机能，能够产生多种极端酶和生物活性物质，成为近年来受到广泛关注的抗肿瘤药物的重要资源。
【总页数】1页(P367-367)【关键词】拓扑异构酶抑制剂;上海药物所;抗肿瘤药物;生物活性物质;结构类型;毒副作用;进展缓慢;生理机能【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.生态环境中心"高效样品前处理技术研究"获"CAIA"奖一等奖/高能物理研究所发现一新共振态/固体物理研究所在"KDP"材料研究中取得重要成果/昆明植物研究所抗SARS化合物X-61研究取得新进展/周口店遗址附近发现"田园洞人"化石/兰州化学物理研究所离子液体研究水平达到了新的高度/兰州化学物理研究所在微生物研究领域获突破/上海分院封松林、徐军获第四届上海市自然科学牡丹奖/物理研究所全固态高功率宽调谐蓝光源的研制获重要进展/物理研究所提出一种新的量子点形成机制/物理研究所在SiC单晶生长方面取得重大进展/成 [J],2.新型非喹诺酮类细菌ⅡA型拓扑异构酶抑制剂抗菌药物研究进展 [J], 曹刚;赵西林;薛云新;王岱3.新型抗肿瘤药物拓扑异构酶Ⅱ抑制剂沙尔威辛的临床前研究 [J], 罗志国;冯奉仪4.拓扑异构酶抑制剂--一种新型的抗肿瘤药物 [J], 毛晓青;陈钧辉5.上海药物所靶向c-Met抗肿瘤小分子抑制剂研究取得进展 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
大黄素通过抑制ATP与拓扑异构酶II的结合导致DNA产生双链断裂
大黄素通过抑制ATP与拓扑异构酶II的结合导致DNA产生双链断裂大黄素通过抑制 ATP 与拓扑异构酶 II 的结合导致 DNA 产生双链断裂李妍，栾洋，任进 (药物安全评价研究中心，上海药物研究所，中国科学院，201203)摘要:目的:大黄素作为泻药中常见的一种成分，广泛应用于临床，近期研究表明它能够引起遗传毒性，但是机制尚不清楚。
为了探讨大黄素引起遗传毒性的机制，我们开展了一系列的研究。
方法:采用 Ames 试验，TK 基因突变试验以及体内和体外的微核试验来评价大黄素的遗传毒性。
在研究大黄素与拓扑异构酶的相互作用时，进行了一系列的分子和细胞水平的实验，研究了大黄素对拓扑异构酶 IItopoisomerase II Topo II 活性以及Topo II α-DNA 可切割复合物的影响。
另外，我们还应用了计算机模拟分子对接技术来预测大黄素与 Topo II 的相互作用位点。
最后，通过同位素标记技术和核磁共振技术(Nuclear Magnetic Resonance NMR验证模拟结果并检测了大黄素对 Topo II 介导的 ATP 水解的影响。
结果:TK 基因突变试验和体外微核试验表明，在非代谢活化的条件下，80 g/mL 的大黄素具有弱的遗传毒性。
但是中性彗星试验和磷酸化的 H2AX 的表达上调表明，大黄素能够引起DNA 的双链断裂。
而且，在非细胞体系中，大黄素能够抑制Topo II α 介导的pBR322 的解螺旋和 kDNA 的去连环，表明大黄素能够抑制 Topo II 的活性。
TopoII 催化抑制剂阿克拉霉素能够保护大黄素对 TK6 细胞引起的 DNA 双链断裂的损伤作用，同样的结果也显现在Topo II 缺陷型 HL-60/MX2 细胞中。
实验表明大黄素能够通过与 ATP 竞争结合至 Topo II 的ATP 结构域，并能抑制 ATP 的水解Topo 来影响 Topo II 的活性。
dna拓扑异构酶ⅱalpha在脑胶质瘤中的表达及预后的相关性研究
苏州大学硕士学位论文DNA拓扑异构酶Ⅱalpha在脑胶质瘤中的表达及预后的相关性研究姓名：***申请学位级别：硕士专业：外科学指导教师：龚德生;黄强2001.5.1火一／／／、学拓扑异构酶ＩＩＱ在脑胶质瘤中的表达及与预后的相关性研究目的：ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱａ的表达与恶性肿瘤细胞的增殖潜能密切相关。
本次研究的目的在于检测不同级别脑胶质瘤中的ＴｏｐｏＩＩＱ的表达，评价其作为脑胶质瘤患者预后指标的可靠性及可行性，并为预测脑胶质瘤患者预后建立新的临床病理检测方法。
方法：运用免疫组化二步法对４ｌ例脑胶质瘤标本进行检测，并将常用于反映肿瘤细胞增殖指标ＰＣＮＡ（增殖细胞核抗原）作为参照。
分别计数ＴｏｐｏＩＩＱ及ＰＣＮＡ阳性染色的细胞，计算出相应的标计指数（ＬＩ），与ＰＣＮＡ比较，并将其与患者的生存期进行相关分析，评价ＴｏｐｏＩＩａ作为反映胶质瘤细胞增殖潜能和判断其作为患者预后指标的可靠性。
／结果：ＴｏｐｏＩＩＱＬＩ与ＰＣＮＡＬＩ有很好的相关性（ｒ－－０．９８１，ｐ＜０．０１），有部分切片ＰＣＮＡ染色较摸糊。
ＴｏｐｏＩＩｑＬＩ在不同级别脑胶质瘤中分别为Ｉ～ＩＩ级（１１例）１１．３９＋５．３８，ＩＴ［级０９例）３８．８３＋１０．９１，ＩＶ级（１ｌ例）４７．５９＋１０．１３，Ｉ～Ⅱ级分别与Ⅲ，Ⅳ级相ｆｌ：，ＬＩ差异有显著性①＜０．０１），１１１级与Ⅳ级之间差异不显著０＞Ｏ．０５）。
采用胶质瘤病理分级对高级别脑胶质瘤患者的预后判断有一定局限性，ＣｏｘＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析示ＴｏｐｏｌＩＱＬＩ是对高级别脑胶质瘤患者的预后判断有显著意义的独立性因素，按ＴｏｐｏＬＩＩ将患者重新分组后，ＴｏｐｏＩＩＱＬＩ＞４０％时，患者生存率明显降低，而ＬＩ＜１。
％时，患者的５年生存率较高≥／７７＜１０％时，患者的５年生存率较高＿结论：ＴｏｐｏＩＩＱＬＩ是反映脑胶质瘤增殖潜能和判断患者预后的有价值的指标。
关键词：ＤＮＡ拓扑异构酶ＩＩＱ，增殖细胞核抗原，脑胶质瘤，标记指数，生存率ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅⅡａｌｐｈａｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇｌｉｏｍａＯｂｊｅｃｔｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇｌｉｏｍａｉｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｎｇａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＴｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅＴｏｐｏＩＩＱｌａｂｅｌｉｎｇｉｎｄｅｘ（ＬＩ）ｕｓｉｎｇｔｈｅＴｏｐｏＩＩＱｓｔｕｄｙｗａｓｔｏｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ（ＭＯＡｂ）ａｓａｐｒｏ舀ｌｏｓｔｉｃｉｎｄｉｃｔｏｒｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇｌｉｏｍａａｎｄｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇａｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ．ＭｅｔｈｏｄａｎｄＭａｔｅｒｉａｌｓ：ＴｏｐｏＩＩａａｎｄＰＣＮＡｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｏｎｐａｒａｆｆｉｎｓｅｃｉｏｎｓｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅｇｒｏｗｔｈｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆ４１ａｎｄｇｌｉｏｍａｓａｓｕｓｉｎｇＭｏＡｂ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｔｈｅｌａｂｅｌｉｎｇｉｎｄｅｘ（ＬＩ）ｆｏｒＴｏｐｏＩＩａＰＣＮＡ．Ｔｈｅｆｉｎｄｉｎｇｗｅｒｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｃｌｉｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＴｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｌａｂｅｌｉｎｇｉｎｄｉｃｅｓｂａｓｅｄｏｎｃｅｌｌｓｓｔａｉｎｉｎｇｆｏｒＰＣＮＡａｎｄＴｏｐｏＩＩＱｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｈｉｇｈｌｙｗｉｔｈｅａｃｈｏｔｈｅｒ（ｒ＝Ｏ．９８１，ｐ＜０．０１）．ＴｈｅＴｏｐｏＩＩＱＬ１ｗａｓ：１１．３９－＋５．３８ｉｎｇｒａｄｅ２ｇｌｉｏｍａｇｒｏｕｐ（ｎ＝１１），３８．８３－＋１０．９１ｉｎｔｈｅｇｒａｄｅ３ｇｒｏｕｐ（ｎ＝１９），ａｎｄ４７．５９±１０．１３ｉｎｔｈｅｇｒａｄｅ４ｇｒｏｕｐ（ｎ＝１１），ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｌｏｗｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓａｎｄｇｒａｄｅ３，ｇｒａｄｅ４ｇｌｉｏｍａｓ（ｐ＜Ｏ．ｏＤ，ｂｕｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｇｒａｄｅ３ａｎｄｇｒａｄｅ４ｗｅｒｅｎｏｔｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（ｐ＞０．０５）．ＴｏｐｏＩＩＱＬＩｍｏｒｅｔｈａｎ４０％ＩＩＩＩＩＱＬＩｌｅｓｓｔｈａｎ１０％ｐｒｅｄｉｃｔｅｄｌｏｎｇｅｒｐｒｅｄｉｃｔｅｄｓｈｏｒｔｅｒｓｕｒｖｉｖａｌ，ｂｕｔＴｏｐｏｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｅｓｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎｄｉｃａｔｅＴｏｐｏＩＩＱＬＩｏｂｔａｉｎｅｄｕｓｉｎｇＭｏＡｂｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔａｎｄｕｓｅｆｕｌｔｏｏｌｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩＩＱ’ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩＩａｌｐｈａ，ＰＣＮＡ，ｇｌｉｏｍａ，ｌａｂｅｌｉｎｄｅｘ，ｓｕｒｖｉｖａｌⅣ拓扑异构酶Ⅱａ在脑胶质瘤中的表达及与预后的相关性研究前言前言ＤＮＡ拓扑异构酶ＩＩａｌｐｈａ（ＤＮＡｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅｌＩａ，Ｔｏｐ０ｌＩａ）是ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ的同功酶，其分子量为１７０ＫＤ，基因定位于１７ｑ２ｍ，以ＡＴＰ供能发挥催化活性。
5种拓扑异构酶抑制剂的抗癌应用
5种拓扑异构酶抑制剂的抗癌应用
戴德银;卢海波;杨素群
【期刊名称】《现代临床医学》
【年(卷),期】2006(032)005
【摘要】2004年，我国学者根据临床用药的实际情况，将抗癌药物分为细胞毒类药物、激素类药物、生物靶向治疗药、单克隆抗体、细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、新生血管生成抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、基因治疗剂、瘤苗和辅助升血药、止呕药、镇痛药、抑制破骨细胞药。
本文论述的药物则属于细胞毒类药物之一，即作用拓扑异构酶抑制剂。
其中羟喜树碱、伊立替康和拓扑替康还是《基本医疗保险和工伤保险药品目录》的品种，羟喜树碱属甲类，伊立替康和拓扑替康为乙类，后二者作用于微管蛋白合成的同时抑制拓扑异构酶Ⅰ。
现将羟喜树碱、伊立替康、拓扑替康、喜树碱、索布佐生的作用特点及临床应用简述如下。
【总页数】2页(P393-394)
【作者】戴德银;卢海波;杨素群
【作者单位】中国人民解放军第452医院,四川,成都,610021;中国人民解放军第452医院,四川,成都,610021;国电成都热电厂医院,四川,成都,610051
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.拓扑异构酶抑制剂作用机制及临床应用
2.拓扑异构酶I抑制剂依沙替康甲磺酸盐(DX-8951f)两种不同剂量给药方案的IIA期研究:在顺铂/紫杉醇耐药性卵巢癌患者中的应用
3.DNA嵌入剂和DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂与抗癌作用的关系——介绍两种抗癌药物的筛选方法
4.拓扑异构酶抑制剂的临床应用
5.抗癌新药——拓扑异构酶Ⅰ抑制剂
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DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展
DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展
宋云龙;蔡芸;袁松;张万年
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2001(028)006
【摘要】DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,已成为极其重要的抗癌药物研究新靶点.目前,美国国立癌症研究所药物机制分析电脑网络系统已将TopoⅠ抑制剂列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一.近年来,Topo Ⅰ抑制剂研究出现了新的高潮,已有数个喜树碱类化合物进入临床研究,还发现了一些结构新颖、活性较好的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂.本文简单介绍TopoⅠ的拓扑结构与活性位点,重点了各类Topo Ⅰ抑制剂研究的最新进展.
【总页数】5页(P321-325)
【作者】宋云龙;蔡芸;袁松;张万年
【作者单位】第二军医大学药学院药物化学教研室,上海,200433;第二军医大学药学院药物化学教研室,上海,200433;第二军医大学药学院药物化学教研室,上
海,200433;第二军医大学药学院药物化学教研室,上海,200433
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
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靶点 :
DNA Damage/DNA Repair
信号通路:
Topoisomerase
产品说明书
化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
Ellipticine 519-23-3 246.31 C17H14N2
产品名: Ellipticine 修订日期: 6/30/2016
化学名: SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
生物活性
5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazole
产品描述:
Ellipticine 对淋巴细胞白血病 L1210 细胞的 IC50 值为 0.99 μM[1]。 植物生物碱 Ellipticine 抑制 DNA 拓扑异构酶 II 活性，具有抗肿瘤活性、致突变活性以及细胞 毒活性。DNA 拓扑异构酶 II 使 DNA 解旋，从而使另外一条未解旋的 DNA 穿过其中，再退火， 最终引起 DNA 过度卷绕或卷绕不足。 体外：在哺乳动物 DNA 拓扑异构酶 II 的反应混合物中，Ellipticine 促进 DNA 断裂。药物诱导 的 DNA 断裂与拓扑异构酶 II、DNA 以及 Ellipticine 3 者之间形成的三元复合体相关。Ellipticine
不能抑制酶介导的 DNA 再连接，但可以提升正向切割速率，促进 DNA 断裂[2]。在淋巴细胞 白血病 L1210 细胞中，Ellipticine 具有生长抑制活性，其 IC50 值为 0.99 μM[1]。 体内：在感染伯氏疟原虫的小鼠中，采用 Ellipticine 进行了为期 4 天的抑制试验。口服给予 50 mg/kg/day Ellipticine 后，于第 5 天和第 7 天，Ellipticine 与对照组相比具有 100%抑制作用。 此外，小鼠平均存活时间（MST）超过 40 天[3]。 临床试验：经过临床试验，几种 Ellipticine 衍生物的作用已被验证。然而，由于其副作用， ellipticine 的临床试验暂无进展。
参考文献: [1] Paoletti C, Cros S, Xuong ND, Lecointe P, Moisand A. Comparative cytotoxic and antitumoral effects of ellipticine derivatives on mouse L 1210 leukemia. Chem Biol Interact. 1979 Apr;25(1):45-58. [2] Tewey KM, Chen GL, Nelson EM, Liu LF. Intercalative antitumor drugs interfere with the breakage-reunion reaction of mammalian DNA topoisomerase II. J Biol Chem. 1984 Jul 25;259(14):9182-7. [3] Rocha e Silva LF, Montoia A, Amorim RC, Melo MR, Henrique MC, Nunomura SM, Costa MR, Andrade Neto VF, Costa DS, Dantas G, Lavrado J, Moreira R, Paulo A, Pinto AC, Tadei WP, Zacardi RS, Eberlin MN, Pohlit AM. Comparative in vitro and in vivo antimalarial activity of the indole alkaloids ellipticine, olivacine, cryptolepine and a synthetic cryptolepine analog. Phytomedicine. 2012 Dec 15;20(1):71-6.
CC1=C2C(NC3=CC=CC=C23)=C(C)C4=CC=NC=C14
>7.2mg/mL in DMSO
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