苯并芘在哺乳动物体内的代谢
苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展
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生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第19卷第2期2024年4月V ol.19,No.2Apr.2024㊀㊀基金项目:国家自然科学基金项目(31960154);中央引导地方科技发展资金项目(2023ZY0004);内蒙古自治区 草原英才 工程青年创新创业人才项目(Q2022085);内蒙古自治区高等学校科学研究项目(NJZZ23017);内蒙古自治区自然科学基金项目(2023QN03047);内蒙古医科大学面上项目(YKD2022MS033)㊀㊀第一作者:王惠增(1997 ),女,硕士研究生,研究方向为生殖毒理㊁分子诊断,E -mail:******************* ㊀㊀*通信作者(Corresponding author ),E -mail:*********************.cnDOI:10.7524/AJE.1673-5897.20230413002王惠增,刘秉春,陈红,等.苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展[J].生态毒理学报,2024,19(2):165-183Wang H Z,Liu B C,Chen H,et al.Research progress on toxic effects of benzo(a)pyrene on reproductive system and its mechanism [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2024,19(2):165-183(in Chinese)苯并[a ]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展王惠增1,刘秉春2,陈红1,徐沛欣1,郭鑫1,袁建龙1,*1.内蒙古医科大学附属医院检验科,呼和浩特0100502.内蒙古医科大学附属医院干细胞实验室/内蒙古自治区肿瘤细胞基因检测应用与研究工程实验室,呼和浩特010050收稿日期:2023-04-13㊀㊀录用日期:2023-11-02摘要:苯并[a]芘(benzo(a)pyrene,BaP)作为多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)的成员,是最早发现也是最具有代表性的环境污染物,通过空气㊁食物㊁水源等途径进入人体,引起细胞氧化应激损伤㊁DNA 损伤和基因异常表达导致细胞死亡㊂研究表明雄性与雌性动物经BaP 染毒后,其生殖器官㊁生殖细胞甚至激素水平均会受到影响,进而影响受精卵形成和胚胎发育,造成不良妊娠结局㊂因此,近年来BaP 的生殖毒性受到广泛关注,其作用机制包括改变胞内活性氧水平㊁诱导细胞DNA 损伤以及调控生殖发育相关基因㊁类固醇合成相关基因和促凋亡基因影响生殖发育㊂BaP 作为环境毒物,不仅可以影响生态环境的稳定性,还可以影响生物的生殖发育,损害生态环境中的物种多样性,从长远来看,BaP 的不良影响不但会威胁到陆地与海洋生物种群的稳定,还会破坏陆地和海洋生态系统的功能㊂本文将从生殖健康㊁配子与合子形成以及胚胎发育的角度,详细阐述BaP 染毒对生殖系统的毒性作用与机制,为预防BaP 引起的生殖危害㊁减少不良妊娠结局提供理论依据,旨在为BaP 的环境毒性行为和对生物的毒性研究提供有效借鉴,为合理预防和缓解因接触BaP 等环境毒物而带来的健康影响提供参考㊂关键词:苯并[a]芘(BaP);生殖细胞;生殖毒性;生殖器官;激素;细胞毒性文章编号:1673-5897(2024)2-165-19㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:AResearch Progress on Toxic Effects of Benzo (a )pyrene on Reproductive System and Its MechanismWang Huizeng 1,Liu Bingchun 2,Chen Hong 1,Xu Peixin 1,Guo Xin 1,Yuan Jianlong 1,*1.Department of Laboratory Medicine,The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China2.Stem Cell Research Center,The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University/Inner Mongolia Autonomous Region Tumor Cell Gene Detection Application and Research Engineering Laboratory,Hohhot 010050,ChinaReceived 13April 2023㊀㊀accepted 2November 2023Abstract :Benzo(a)pyrene (BaP),as a member of the polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs),is the earliest dis -covered and most representative environmental pollutant.It enters the human body through the air,food,and water,causing cellular oxidative stress damage,DNA damage,and abnormal gene expression,leading to cell death.Studies have shown that when male and female animals are exposed to BaP,their reproductive organs,cells,and hormone166㊀生态毒理学报第19卷levels are affected,which in turn will affect the formation of fertilized eggs and embryonic development,resulting in adverse pregnancy outcomes.Hence,the reproductive toxicity of BaP has received more attention in recent years.Its mechanism of action on reproductive development includes alteration of intracellular reactive oxygen species levels,induction of cellular DNA damage,and modulation of genetic changes related to reproductive development,steroid synthesis and pro-apoptosis.BaP,as an environmental toxicant,could influence the stability of the ecological environment,the reproductive development of organisms and destroy the diversity of species in the ecosystems.In this review,we will detailly elaborate on the toxic effects and mechanisms of BaP on the reproductive system,and provide a theoretical evidence for prevention reproductive harm caused by BaP and the reduction of adverse pregnancy outcomes,with the aim to providing an effective reference for the study of BaP s toxicity to the environment and organisms,and for the rational prevention and mitigation of the health effects of exposure to BaP or other environmental toxins.Keywords:benzo(a)pyrene;germ cell;reproductive toxicity;genital organ;hormone;cytotoxicity㊀㊀PAHs是由2个或2个以上的稠环芳烃组成的有机化合物[1],由于其化学性质稳定且具有疏水性[2],因此多环芳烃可以在环境中稳定存在,是常见的环境污染物,广泛存在于油炸烧烤食物㊁香烟烟雾[3]㊁汽车尾气[4]㊁煤炭燃烧[5]等中㊂人类可以通过空气㊁饮用水㊁食物等不同方式暴露于多环芳烃[6]㊂此外,多环芳烃的亲脂性有利于它们在水生生物的脂肪中积累[7],并随着食物链进入人体,对人类健康产生威胁㊂BaP是多环芳烃中最具有代表性也是毒性最大的致癌物[8],可以诱发肺癌[9]㊁乳腺癌[10]等癌症,危害人类健康㊂BaP广泛存在于人类生活环境中,2019年公布的美国毒物和疾病登记机构物质优先清单中,BaP被列为第8名,在污染的空气[11]㊁土壤[12]㊁水源[13]㊁食物[14]中均可以检测到BaP㊂近年来,越来越多研究表明BaP与胚胎畸形[15]和不良妊娠[16]有着密切的联系㊂在妊娠早期暴露于BaP会导致小鼠胎儿畸形率增高[17]㊂此外,一项病例对照研究表明,接触BaP与早孕流产之间存在联系,妊娠女性发生流产的风险与血中BaP-DNA加合物的浓度成正比,这进一步说明BaP除了致癌性也具有生殖毒性㊂目前对于BaP的研究多聚焦于其诱发癌症[18-19]尤其是肺癌[20]这一方面,虽有研究表明BaP 具有生殖毒性,其生殖毒性机理尚未研究透彻㊂本综述的目的是总结BaP生殖毒性相关文章,讨论BaP导致生殖毒性的潜在分子机制㊂1㊀BaP在生殖方面的主要致毒途径(The main toxic pathway of BaP in reproduction)近些年研究发现,BaP发挥其致毒作用主要有3种途径:(1)通过氧化应激影响细胞正常代谢;(2)BaP可以与DNA形成加合物,进而导致DNA损伤;(3)BaP可以通过调控基因表达,发挥其毒性作用㊂BaP致毒途径是多种机制相辅相成㊂由于生殖对繁育后代具有重要意义,因此研究BaP的生殖毒性已成为科学家们的研究重点,下文将重点总结BaP的生殖毒性机制㊂1.1㊀氧化应激(Oxidative stress)BaP进入细胞后,通过AHR途径诱导细胞发生氧化应激反应,其主要过程为:BaP刺激细胞质中的一种转录因子 芳香族化合物受体(aryl hydrocar-bon receptor,AHR)[21],使其转入到细胞核后,再与芳香族化合物受体核转运蛋白(aryl hydrocarbon recep-tor nuclear transporter,ARNT)结合形成异二聚体[22],结合在下游靶基因上,激活细胞色素P450目标基因的异常表达,包括细胞色素P4501A1(cytochrome P450family1subfamily A member1,CYP1A1)㊁细胞色素P4501A1(cytochrome P450family1subfamily A member2,CYP1A2)㊁细胞色素P4501B1(cyto-chrome P450family1subfamily B member1, CYP1B1)[21,23],进而引起细胞产生大量活性氧(reac-tive oxygen species,ROS),使机体发生氧化应激反应,如果体内的活性氧产生过多,超出了细胞的清除能力,会影响细胞的正常代谢甚至会破坏细胞结构㊂低㊁高剂量的BaP均可导致小鼠卵母细胞功能障碍,降低精卵结合与融合率,这与线粒体ROS水平增加和卵膜脂质过氧化密切相关[24]㊂Zhang等[25]发现BaP可以削弱雌鼠的繁殖能力,通过增加雌鼠卵母细胞中ROS,扰乱纺锤体组装,染色体配对,阻滞卵母细胞减数分裂过程㊂BaP诱导的氧化应激不仅仅通过产生ROS这一条途径,还可以通过降低过氧第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展167㊀化氢酶(catalase,CAT)㊁抗坏血酸过氧化物酶(ascor-bate peroxidase,AP)㊁谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)㊁超氧化物歧化酶(superoxide dis-mutase,SOD)㊁谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase, GR)等抗氧化酶的活性[26-27]以及促进炎症细胞因子表达[28]导致氧化应激的发生,最终引起细胞功能受损㊂1.2㊀BPDE引起DNA损伤(BPDE induces DNA damage)BaP进入体内经过一系列氧化代谢反应,生成二羟环氧苯并[a]芘(BaP-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide, BPDE),进而发挥其毒性,Penning[29]认为生成BPDE 的主要途径是在细胞色素P450酶的催化下,BaP末端的苯环上发生单加氧化反应,生成BaP-7,8-环氧化物(BaP-7,8epoxide),在环氧化物水解酶作用下转化为BaP-7,8-二氢二醇(BaP-7,8diol),该过程循环往复最终形成致癌物 BPDE[30-32]㊂BPDE可以与DNA共价结合形成加合物,造成DNA损伤㊂Shiizaki等[33]提出一个关于BaP-DNA加合物成因的假设,即CYP1A1是BaP被激活形成BPDE反应中的关键酶,这与Bukowska等[32]提出的观点一致㊂Einaudi等[34]通过建立BaP染毒的雌性小鼠模型,发现BaP可以导致卵母细胞与卵丘细胞DNA损伤,并且他们认为导致DNA断裂的主要原因是由于细胞中的修复机制对BPDE-DNA加合物切除和修复导致的㊂Zhan等[35]研究表明BaP形成的DNA加合物可以干扰DNA复制,进一步引起胚胎的DNA损伤,影响胚胎的发育㊂Zhan等[35]进一步研究发现DNA加合物与ROS共同造成基因组严重损伤,还可以引起卵裂球的端粒功能障碍,最终引起胚胎的异常㊂Miao等[36]发现BaP会引起猪卵母细胞纺锤体组装缺陷进一步引起减数分裂停滞,而导致这一结果的原因可能是DNA加合物引起的㊂Zhang 等[25]将小鼠卵母细胞暴露于BaP后,发现纺锤体的组装㊁染色体的排列和着丝点-微管附着均被破坏,这可能与DNA加合物的形成有关联,与Miao的设想一致㊂1.3㊀基因表达调控(Regulation of gene expression)基因表达调控是生物学研究的重要内容之一,在细胞分化发育的不同时期,基因表达的种类和强度各不相同,共同决定着细胞的形态与功能;细胞为了适应环境变化改变自身的基因表达有利于生存,因而基因表达调控十分重要㊂海洋污染问题日趋严重,BaP具有水生生物生殖毒性,是造成海洋污染的重要原因之一,受到广泛关注㊂有研究发现BaP生殖毒性的潜在分子机制是通过调控相关基因表达㊂数字基因表达技术表明BaP对雄性栉孔扇贝睾丸中的生殖基因有影响,其中热休克蛋白90㊁细胞色素P4503A㊁凋亡抑制蛋白3个基因的改变会引起睾丸组织损伤,此外BaP与性激素合成和睾丸发育相关基因有密切联系[37]㊂Albornoz-Abud等[38]研究表明苯并芘可以通过调控GH/IGF轴发挥其生殖毒性,急性暴露于BaP会导致尼罗罗非鱼睾丸中内分泌相关基因:胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowth factor1,IGF1)和生长激素受体基因1(growth hormone receptor1,GHR1)基因表达降低,并造成发育问题㊂BaP通过基因调控引起的生殖毒性不仅仅在海洋生物中体现,陆地生物也同样受这一机制调控㊂BaP通过影响父本基因,最终影响胚胎发育㊂用BaP染毒的雄性小鼠进行体外受精后,发现在8-细胞期和囊胚期存在基因表达异常,包括调控细胞周期以及DNA修复的基因[39]㊂妊娠黄体可以分泌雌孕激素,在生殖系统中发挥重要作用,黄体的发育与血管内皮生成因子有着密切联系[40]㊂苯并芘可以使血管内皮生成因子相关基因,如血管生成素-1(an-giopoietin-1,Ang-1)㊁血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor,VEGFR)㊁内皮细胞TEK酪氨酸激酶表达下调,并增加抗血管生成因子血小板反应蛋白(recombinant thrombospondin1, THBS1)的表达,还影响了对黄体血管系统建立至关重要的基因Notch1㊁DLL4㊁Jag1和Hay2的表达,破坏了黄体血管网络系统的形成,最终影响了妊娠过程中黄体的内分泌功能[41]㊂综上所述,在3种BaP发挥致毒作用的机制中(图1),BaP诱导生殖发育相关基因表达异常或提高促凋亡基因表达起主导作用,也是目前研究较为透彻的机制(图2),下面将从雄性生殖㊁雌性生殖以及胚胎发育3个角度详述BaP的毒性机制㊂2㊀BaP的雄性生殖毒性(Male reproductive toxici-ty of BaP)2.1㊀BaP对雄性激素的毒性(Toxicity of BaP to an-drogens)BaP作为内分泌干扰物主要影响睾酮水平[42],睾酮主要是由睾丸间质细胞合成分泌的,其主要成分为类固醇㊂BaP可以降低睾酮的转化率[43]和(或)睾酮的浓度[44]㊂有研究表明睾丸巨噬细胞分泌的白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子α168㊀生态毒理学报第19卷(tumor necrosis factor α,TNF α)通过抑制类固醇生成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,STAR)表达进一步抑制间质细胞合成睾酮[45]㊂Zheng 等[46]发现BaP 通过增加IL -1β的表达,显著抑制雄性大鼠睾酮的产生,他们还发现BaP 可以改变睾丸巨噬细胞亚群,激活ED2+睾丸巨噬细胞并促进了IL -1β的产生,最终抑制雄性大鼠睾酮合成㊂此外,3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehy -drogenase,3β-HSD)与细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶(cholesterol side -chain lyase P450scc,P450scc)在间质细胞合成睾酮中起着重要作用[47],其表达改变时会影响睾酮水平;STAR 表达的下调也可以导致睾酮合成减少[48-49]㊂雄性大鼠用BaP 灌胃90d 后,检测到BaP 下调间质细胞中的STAR ㊁3β-HSD 以及细胞色素P45017A1(cytochrome P450family 17subfamily A member 1,CYP17A1)表达,并上调P450scc 表达,进而降低大鼠睾丸间质细胞生成睾酮的能力[50]㊂Sheweita 等[51]发现BaP 降低类固醇合成酶CYP17A1和17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD)蛋白表达,使大鼠血浆睾酮浓度降低㊂Banerjee 等[52]进一步验证了BaP 通过抑制类固醇生成蛋白表达,如细胞色素P450ⅡA1(cytochrome P450family Ⅱsubfamily A member 1,CYP ⅡA1)㊁STAR ㊁3β-HSD ㊁17β-HSD ,进一步降低血清睾酮水平,2021年Daoud 等[53]再一次证实了上述观点㊂Yang 等[54]发现BaP 也可以通过影响3β-HSD ㊁CYP17和17β-HSD 表达进一步扰乱雄性栉孔扇贝的激素水平㊂Booc 等[55]研究发现BaP 可降低雄性底鳉的睾酮水平,与其他动物不同的是BaP 并非通过调控类固醇相关基因表达造成这一结果,而是可能通过精原细胞包囊大小进而影响睾酮水平㊂综上所述,BaP 主要通过改变类固醇生成相关基因与酶的表达,抑制睾酮的生成,对雄性的生殖发育产生不利影响㊂epoxide(BPDE)图1㊀BaP 致毒途径机制注:AHR 表示芳香族化合物受体,ARNT 表示芳香族化合物受体核转运蛋白,HSP90表示热休克蛋白90,CYP450表示细胞色素P450,CYP17A1表示细胞色素P45017A1,STAR 表示类固醇生成急性调节蛋白,3β-HSD 表示3β-羟基类固醇脱氢酶,17β-HSD 表示17β-羟基类固醇脱氢酶,Caspase -3表示半胱氨酸蛋白酶-3,Caspase -9表示半胱氨酸蛋白酶-9,Bax 表示Bcl -2相关X 蛋白㊂Fig.1㊀Mechanism of BaP toxicity pathwayNote:AHR represents aryl hydrocarbon receptor,ARNT represents aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter,HSP90represents heat shock protein 90,CYP450represents cytochrome P450family,CYP17A1represents cytochrome P450family 17subfamily A member 1,STAR represents steroidogenic acute regulatory protein,3β-HSD represents 3β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD represents 17β-hydroxysteroid dehydrogenase,and Bax represents Bcl -2associated X protein.第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展169㊀图2㊀BaP通过基因调控引起生殖毒性注:GnRH2表示促性腺激素释放激素,GnRH3表示促性腺激素释放激素,IL-1β表示白介素1β,CYP17A1表示细胞色素P45017A1,STAR表示类固醇生成急性调节蛋白,3β-HSD表示3β-羟基类固醇脱氢酶,17β-HSD表示17β-羟基类固醇脱氢酶,CYP1A1代表细胞色素P4501A1, P450scc代表细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶,Adcy-PKA代表上游腺苷环化酶-蛋白激酶,Caspase-3表示半胱氨酸蛋白酶-3,Caspase-9表示半胱氨酸蛋白酶-9,Bax表示Bcl-2相关X蛋白,Hsp90aB1代表90kDa热休克蛋白aB1,VTG代表卵黄蛋白原,CD34代表分化簇34, AMH代表抗缪勒管激素,CCND2代表细胞周期蛋白D2,FOXO1代表叉头框蛋白O1,HoxA10代表同源盒基因,BMP2代表骨形态发生蛋白-2,IBA1代表离子钙结合衔接分子1,SNCA代表重组人α-突触核蛋白,CYP19a代表细胞色素P450家族19亚家族a㊂Fig.2㊀BaP causes reproductive toxicity through gene regulationNote:GnRH2represents gonadotropin-releasing hormone2,GnRH3represents gonadotropin-releasing hormone3,IL-1βrepresents interleukin-1β, CYP17A1represents cytochrome P450family17subfamily A member1,STAR represents steroidogenic acute regulatory protein,3β-HSD represents3β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD represents17β-hydroxysteroid dehydrogenase,CYP1A1represents cytochrome P450family1subfamily A member1,P450scc represents cholesterol side-chain lyase P450scc,Adcy-PKA represents adenylate cyclase-protein kinase,Bax represents Bcl-2associated X protein,Hsp90aB1represents recombinant heat shock protein90kDa alpha B1, VTG represents vitellogenin,CD34represents cluster designation34,AMH represents anti-Müllerian hormone, CCND2represents cyclin-D2,FOXO1represents forkhead box O1,HoxA10represents homeobox A10,BMP2represents bone morphogenetic protein-2,IBA1represents ionized calcium-binding adapter molecule1,SNCA representsrecombinant human alpha-synuclein,CYP19a represents cytochrome P450family19subfamily a.2.2㊀BaP对精子的毒性(Toxicity of BaP to sperm) 2.2.1㊀BaP减少精子生成(BaP reduces spermato-genesis)哺乳动物雄性生殖器官主要有睾丸㊁附睾㊁输精管等,其中睾丸的主要作用是生成精子和产生雄性激素,BaP主要通过损害睾丸进一步影响精子生成㊂BaP通过氧化应激或基因调控介导睾丸细胞凋亡,影响睾丸功能受损,减少精子数量㊂Banerjee等[52]证实BaP激活P38蛋白激酶(P38mitogen activated protein kinase,P38MAPK)通路来增加睾丸细胞内ROS,并降低细胞中的抗氧化酶活性[56],使睾丸细胞氧化应激损伤,减少精子的生成㊂Sheweita等[51]研究发现BaP通过降低睾丸组织中抗氧化酶CAT㊁SOD㊁GPX的活性,增加ROS水平,导致睾丸细胞线粒体膜破裂,进而引起睾丸组织凋亡㊂BaP还可通过AHR途径降低睾丸中CAT㊁SOD活性,升高H2O2含量,诱导睾丸细胞氧化应激,影响睾丸功能[57]㊂上述均为BaP对小鼠的生殖毒性,Tian等[58]发现BaP通过可引起雄性栉孔扇贝精巢氧化应激损伤,进一步减少精子生成㊂此外,BaP可以通过基因调控诱导睾丸细胞凋亡,提高睾丸细胞内的凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)和半胱氨酸蛋白170㊀生态毒理学报第19卷酶-9(Caspase-9)表达;促进细胞色素C转位到细胞质,启动线粒体凋亡途径,导致睾丸细胞凋亡,进一步导致精子生成减少[52,59]㊂BaP不仅通过影响睾丸功能减少精子生成,而且可以直接影响精子生成过程㊂Verhofstad等[60]的研究表明在精子发育各个阶段均可以检测到BPDE 导致的精子DNA损伤,这也是精子数量减少的原因之一㊂BaP可以导致雄鼠精子功能缺陷以及生育能力下降,并且Mohamed等[61]的实验证明了BaP的生殖毒性具有遗传性,但毒性随着子代数增加逐渐减弱㊂BaP可以减少精母细胞和次级精母细胞进入中晚期粗线期,阻止减数分裂过程的完成,导致精子生成减少[62]㊂此外,BaP诱导的氧化应激会降低精原细胞的存活率,并且通过下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)水平以及上调促凋亡因子Caspase-3和Caspase-9表达促进精原细胞凋亡[63]㊂BaP作为广泛存在于生态系统中的环境污染物,不仅使陆地雄性动物精子生成异常,还影响水生生态系统中的雄性动物的精子生成㊂BaP可以通过基因调控扰乱雄性栉孔扇贝的精子发生相关基因:细胞周期蛋白D2(cyclin-D2,CCND2),联会复合体3㊁核呼吸因子1和水通道蛋白9,进一步减少精子生成[54]㊂斑马鱼胚胎暴露于BaP后,其睾丸中生殖细胞特异基因的启动子发生甲基化上调,进一步下调相关基因表达,最终抑制精子生成,影响雄性斑马鱼的生殖能力[64]㊂2.2.2㊀BaP降低精子活力(BaP reduces sperm motility)BaP可以损害睾丸和附睾的内分泌功能,从而导致储存的精子活力下降[65-67]㊂睾丸的质量和大小与精子的数量和活力成正比[68],雄性小鼠用BaP连续灌胃60d,检测到小鼠的睾丸质量明显降低,精子的活力也随之降低[69]㊂小鼠暴露于BaP后,其睾丸支持细胞和间质细胞均凋亡,进而影响精子发生过程,最终导致精子活力减弱[69]㊂畸形精子的活力及存活率显著低于正常精子,BaP暴露会导致精子形态异常,畸形精子大幅增加,主要异常表现为无尾㊁双头㊁中段弯曲[57]㊂Xu等[59]验证了BaP可导致精子活动力降低,精子头㊁尾部畸形率以及总畸形率均显著升高㊂最新研究表明BaP改变睾丸激素水平引起雄性交配强度减弱,降低精子质量,引起畸形精子增多[70-71]㊂有研究表明精子短端粒可能是导致男性不育的原因之一[72],Ling等[73]研究发现BaP可以使精子端粒变短,且与剂量成反比㊂3㊀BaP的雌性生殖毒性(Female reproductive toxicity of BaP)3.1㊀BaP对雌性激素的毒性(Toxicity of BaP to es-trogen)BaP作为一种常见的环境污染物,是海洋环境污染原因之一,影响水生动物的繁殖㊂雌孕激素对雌性发育有不可或缺的作用,而BaP作为内分泌干扰物可以降低水生动物血浆中的孕酮㊁雌激素和催乳素浓度[74]㊂为进一步探究其发生机制,Tian等[58]用不同浓度的BaP处理雌性栉孔扇贝,发现BaP可以导致类固醇合成相关酶(3β-HSD㊁CYP17㊁17β-HSD)表达下降,并呈剂量依赖性;高浓度的BaP还可抑制AHR㊁ARNT㊁CYP1A1以及17β-雌二醇-雌激素受体转录,2种机制相辅相成,共同抑制雌孕激素的生成㊂BaP通过干扰激素膜受体降低三疣梭子蟹的雌二醇(estradiol,E2)浓度[75]㊂斑马鱼胚胎暴露于BaP会导致成年雌鱼卵巢中E2水平下降,其机制为雌鱼脑中促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)基因中的GnRH3的甲基化水平显著升高,并下调GnRH3mRNA表达,从而影响E2的产生[76]㊂与斑马鱼报道相反的是BaP可促进雌性海马GnRH2和GnRH3mRNA的表达,并导致血浆中E2水平显著下降[77]㊂2种相反结果可能与BaP的浓度㊁作用时间以及实验对象不同有关㊂Yang等[78]发现BaP抑制雌性栉孔扇贝的上游腺苷环化酶-蛋白激酶(adenylate cyclase-protein ki-nase,Adcy-PKA)信号通路,下调促性腺激素受体转录水平,如促卵泡激素受体(follicle-stimulating hor-mone receptor,FSHR)和黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(luteinizing hormone/choriogonadotropin re-ceptor,LHCGR),导致类固醇生成酶(3β-HSD㊁CYP17㊁17β-HSD)表达减少,最终引起抗雌激素效应㊂Kennedy和Smyth[79]发现雌鲑鱼体内E2的减少并非是通过常规的BaP作用于类固醇机制,而是通过其他内分泌干扰机制来对抗雌激素的方式改变了血浆E2的浓度,这种机制有待进一步研究㊂综上所述,BaP主要通过基因表达调控这一途径降低雌性体内E2和孕酮水平,进而影响雌性的生殖发育㊂3.2㊀BaP对卵巢的毒性(Toxicity of BaP to ovary)卵巢是雌性生殖发育中最重要的生殖器官,具有排卵和内分泌功能,对维持雌性激素水平至关重要,暴露于BaP会扰乱卵巢的结构与功能,进一步第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展171㊀影响生育㊁妊娠㊂高剂量的BaP可以导致卵巢细胞退化并出现管状结构,而这些组织学变化属于癌前病变[80]㊂Rahmani等[81]发现BaP通过氧化应激导致卵巢表面上皮内陷㊁细胞堆积㊁管状结构形成,卵巢间质出现间质水肿㊁出血等病理学改变,并且BaP 诱导卵巢中Caspase-3表达升高,影响卵巢的生理功能,与睾丸相比,BaP对卵巢的危害更严重,这是因为在BaP处理后,胎儿卵巢中促细胞凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2associated X protein,Bax)表达增加,并激活下游Caspase-3和Caspase-9,导致卵巢细胞凋亡[82]㊂卵黄蛋白原(vitellogenin,VTG)和CCND2是雌激素介导的卵巢发育相关基因[83],BaP可以下调VTG和CCND2表达,造成雌性栉孔扇贝卵巢受损,组织学检查发现,BaP可引起卵巢发育延迟和卵母细胞退化,并且卵巢的病变情况随着染毒时间和染毒剂量的增加而严重[78]㊂研究发现BaP可以抑制脂联素受体1(adiponectin receptor protein1,AdipoR1)和脂联素受体2(adiponectin receptor protein2,AdipoR2)表达,进而影响卵巢功能[84]㊂最新研究表明,BaP及其代谢产物BPDE可抑制妊娠小鼠卵巢中腺嘌呤核苷酸转运体1(adenine nucleotide translocator1,ANT1)的表达,进一步研究发现ANT1的过表达可以修复BPDE引起的有丝分裂缺陷,恢复卵巢功能[85]㊂3.3㊀BaP对雌性生殖细胞的毒性(Toxicity of BaP to female germ cells)3.3.1㊀BaP影响卵泡发生和发育(BaP affects folli-cular genesis and development)卵泡发育是女性正常的生理过程,卵泡的发育情况直接关系到后代繁殖㊂卵泡作为卵巢的功能单位,支持卵母细胞的发育和成熟[86]㊂卵泡的生长发育过程相当复杂,原始卵泡经历初级卵泡㊁窦前㊁窦卵泡才能发育为成熟卵泡[87-88]㊂有报道称BaP作为卵毒物质,可以破坏原始卵泡[89],或者使原始卵泡迅速枯竭[90],BaP还可以通过香烟烟雾进入卵泡液中,对卵泡发育产生不利影响[91]㊂Sobinoff等[24]研究了BaP卵毒性的机制,连续用BaP处理雌性小鼠7d会导致卵巢中的原始卵泡显著减少,卵泡闭锁,其具体机制为BaP通过干扰AHR发育信号破坏卵泡形成㊂有报道称BaP不仅可以减少或耗尽原始卵泡和初级卵泡的数量[89-90],还可以抑制卵泡生长发育,即BaP处理过的卵泡均发育不到窦前阶段[92]㊂Sadeu和Foster[93]将小鼠卵泡暴露于不同浓度的BaP,发现卵泡存活率均降低,其中高浓度的BaP会抑制窦卵泡发育,使卵泡停滞于窦前卵泡阶段,窦卵泡比例显著减少㊂抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)浓度增加与卵泡发育停滞有关[94-95]㊂有研究表明BaP可以通过减少AMH生成,促进卵泡募集到卵泡池中,最终加快卵泡枯竭的速度[96]㊂Sadeu和Foster[93]进一步探索了BaP诱导卵泡发育异常的关键分子途径,发现BaP暴露通过激活窦前㊁窦卵泡和成熟卵泡中AHR信号通路,进一步促进促凋亡因子Bax激活,此外,BaP暴露还会导致90kDa热休克蛋白aB1(recombinant heat shock protein90kDa alpha B1,Hsp90aB1)基因表达上调,导致卵泡生长延迟和存活率下降㊂卵泡生长和卵泡发育在雌性哺乳动物生殖中有着重要地位,BaP不但可以通过基因表达调控导致卵泡生长发育异常,还可能通过氧化应激影响卵泡发育㊂3.3.2㊀BaP影响卵母细胞功能(BaP affects oocyte function)BaP可使卵母细胞线粒体内ROS水平升高,导致精-卵结合和融合障碍,影响动物的繁殖[24,36]㊂BaP可导致卵母细胞和卵丘细胞DNA断裂,细胞功能障碍,影响卵母细胞进一步发育,精卵融合失败[34],这也是BaP生殖毒性机制之一㊂卵母细胞的减数分裂在卵母细胞成熟与成功受精中起着重要作用[97],BaP诱导卵母细胞减数分裂异常,卵母细胞功能障碍,不利于动物繁殖㊂BaP可以阻滞猪卵母细胞减数分裂,使部分卵母细胞停滞在MⅡ期,进一步检测发现BaP通过降低乙酰化α-微管蛋白,导致微管不稳定,损害纺锤体组装,从而干扰卵母细胞减数分裂过程[36]㊂Sui等[98]通过将雌鼠暴露于BaP检测其对子代的影响,验证了BaP对卵母细胞的遗传毒性:生发泡破裂(germinal vesicle breakdown, GVBD)是卵母细胞成熟的关键事件,母体暴露BaP 会降低子代GVBD率[99];并且BaP会扰乱子代卵母细胞的纺锤体组装和染色体配对,使卵母细胞减数分裂停滞;最后,雌鼠暴露于BaP可导致子代卵母细胞基因组高甲基化,损害卵母细胞的发育能力㊂综上所述,母系BaP暴露损害了子代卵母细胞的进一步发育,这与上文Miao等[36]研究结果相一致㊂4㊀BaP对胎儿或胚胎的生殖毒性(Reproductive toxicity of BaP to the fetus or embryo)4.1㊀BaP的胚胎发育毒性(Embryonic developmen-tal toxicity of BaP)早有研究表明,吸烟损害身体健康,还对孕妇以。
苯并(a)芘及其代谢产物的连续降解研究.
苯并(a)芘及其代谢产物的连续降解研究2011-01-17摘要：在以驯化过的芽孢杆菌(BA-07)降解BaP的过程中,鉴定出2个BaP的未开环代谢产物顺式-4,5-二氢-4,5-二醇-BaP(cis-BP4,5-dihydrodiol)和顺式-7,8-二氢-7,8-二醇-BaP(cis-BP7,8-dihydrodiol).由于该产物对微生物有一定毒性,所以难于进一步降解.为提高BaP降解的同时,降低cis-BP4,5-dihydrodiol和cis-BP7,8-dihydrodiol的累积,对2种降解方法(即单纯用BA07降解和运用高锰酸钾与BA-07耦合的方法降解)进行了比较,并且优化了连续降解的参数.结果表明,①对BaP及其代谢产物的连续降解,化学氧化与微生物耦合(高锰酸钾与BA-07)的降解效果明显好于单纯利用微生物(细菌BA-07)的'降解;②在同一时间取样,cis-BP4,5-dihydrodiol的残留率均高于cis-BP7,8-dihydr odiol;③当BaP的浓度为40μg/mL,培养基的最佳pH为7.0,以琥珀酸钠为共代谢底物,可以显著提高BaP降解率,降低cis-BP 4,5-dihydrodiol和cis-BP7,8-dihydrodiol的累积.同时提出了化学氧化与微生物协同的方法可以有效促进环境中持久有机污染物的连续降解.作者：臧淑艳李培军周启星王新林桂凤王娟 ZANG Shu-yan LI Pei-jun ZHOU Qi-xing WANG Xin LIN Gui-feng WANG Juan 作者单位：臧淑艳,ZANG Shu-yan(中国科学院沈阳应用生态研究所,沈阳,110016;中国科学院研究生院,北京,100039;沈阳化工学院应用化学系,沈阳,110142)李培军,林桂凤,LI Pei-jun,LIN Gui-feng(中国科学院沈阳应用生态研究所,沈阳,110016)周启星,ZHOU Qi-xing(中国科学院沈阳应用生态研究所,沈阳,110016;中国科学院研究生院,北京,100039)王新,WANG Xin(沈阳工业大学理学院,沈阳,110023)王娟,WANG Juan(沈阳化工学院应用化学系,沈阳,110142)期刊：环境科学 ISTICPKU Journal：CHINESE JOURNAL OF ENVIRONMENTAL SCIENCE 年，卷(期)：2006, 27(12) 分类号：X172 关键词：苯并(a)芘累积代谢产物化学氧化耦合多环芳烃。
苯并芘降解产物
苯并芘降解产物
苯并芘的降解产物主要有苯酚、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、偏苯三酸酐和萘等。
苯并芘是一种多环芳烃，具有致癌性。
在环境中，苯并芘可以通过微生物的降解作用被分解。
降解过程中，苯并芘首先被氧化成酚类化合物，如苯酚。
然后，酚类化合物进一步被降解为邻苯二甲酸和对苯二甲酸。
这些酸类化合物进一步被微生物降解为偏苯三酸酐。
最终，偏苯三酸酐可以被降解为更简单的化合物，如萘。
除了上述的降解产物外，苯并芘在降解过程中还可能产生其他中间产物，这些中间产物的种类和数量取决于降解条件和微生物的种类。
请注意，苯并芘的降解是一个复杂的过程，具体的降解途径和产物可能因环境条件、微生物种类和苯并芘的浓度等因素而有所不同。
因此，以上列举的降解产物只是一些常见的例子，并不代表所有可能的降解产物。
苯并芘
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苯并芘的预防
• 采取除尘措施。 • 烟熏、烘烤食物最好少食或不食。 • 注重膳食结构，合理搭配食物 研究
发现，白菜、萝卜等十字花科类蔬 菜有助于抵抗苯并芘。 • 不吸烟，吸烟产生的苯并芘, 是吸 烟者产生肺癌的首要因素。
2020/4/14
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问题？
国外曾有研究，用炭火烤制的烤鸡其苯并芘平
均含量吃可高一达只9烤00鸡ng腿/kg摄。入一的只苯烤鸡并腿芘大相约当20于0g重， 可以吸估多算少其支苯香并烟芘含？量为180ng。
• 双区理论：苯并芘分子内两个亲电碳原子的距离约 为01278nm, 与最优致癌距离0128nm十分接近。 也与DNA双螺旋股间负性中心的距离相接近。 它能与DNA共价结合，造成碱基移码突变。
2020/4/14
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苯并芘的体内代谢
胃肠道 吸收
呼吸道
血液
皮肤
乳房 脂肪组织
积累储存
肝脏 代谢
体外
• 血中半减期不超过1 min，一般在10 min左右
• 加工中机械传动部件润滑油滴漏污染食品； • 包装材料（蜡纸、废报纸油墨时的炭黑）含
有苯并芘会污染食品； • 粮食类晒在沥青马路上，沥青中苯并芘造
成污染。 • 工业“三废”含有苯并芘排放造成环境
污染，会通过食物污染食品链。
2020/4/14
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苯并芘的风险评估
•G一B2包76香2-烟20内05含中有对0食．品32中ug苯的并苯芘并的芘限；量要求 • 燃烧1食kg品煤，可产生苯并限芘量2（10MuLgs；）/(ug/kg) • 汽车每行驶1h，可排出约300ug。 熏烤• 目肉前估计如40年内进食5 苯并芘总量达 植物8油0000ug，就有可能致1癌0 。因此，人 粮食体每日进食苯并芘的量5 不能超过10ug。
苯并芘对食品的污染及其预防措施
苯并芘对食品的污染及其预防措施摘要：对苯并芘的理化性质、食品中苯并芘的污染来源、危害性及预防措施分别进行了详细的叙述.从食品的角度来看,苯并芘对人体具有非常明显和潜在的巨大危害.先时苯并芘的性质、污染来源及危害性有详细了解,后采取相应的有效防治措施,二者之间具有紧密的联系。
引言：苯并芘又称苯并（а）芘，英文缩写BaP，是一种常见的高活性间接致癌物。
3，4-苯并芘释放到大气中以后，总是和大气中各种类型微粒所形成的气溶胶结合在一起，在8微米以下的可吸入尘粒中，吸入肺部的比率较高，经呼吸道吸入肺部，进入肺泡甚至血液，导致肺癌和心血管疾病。
关键词：食品苯并芘污染来源危害性预防措施理化性质巨大危害防治措施叙述人体一、理化常数CAS号：50-32-8 中文名称：苯并(a)芘结构式英文名称：Benzo(a)pyrene；3,4-Benzy pyrene 别名：3,4-苯并芘缩写：BaP、B(a)P 化合物类别：芳烃类分子式：C20H12 外观与性状：无色至淡黄色、针状、晶体(纯品) 分子量：252.32 蒸汽压：0.665×10-19kPa/25℃熔点：179℃沸点：475℃溶解性：不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、二甲苯、氯仿、乙醚、丙酮等密度：相对密度(水=1)1.35 稳定性：稳定主要用途：本品在工业上无生产和使用价值，一般只作为生产过程中形成的副产物随废气排放二、基本简介苯并芘（bǐ）是一类具有明显致癌作用的有机化合物。
它是由一个苯环和一个芘分子结合而成的多环芳烃类化合物。
目前已经检查出的400多种主要致癌物中，一半以上是属于多环芳烃一类的化合物。
其中，苯并芘则是一种强致癌物。
吸烟烟雾和经过多次使用的高温植物油、煮焦的食物、油炸过火的食品都会产生苯并芘。
对于苯并芘，日本人曾将其在兔子身上做过实验。
实验表明，将苯并芘涂在兔子的耳朵上，涂到第40天，兔子耳朵上便长出了肿瘤。
研究证明，生活环境中的苯并芘含量每增加1%时，肺癌的死亡率即上升5%。
苯并芘ppt课件
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2. 苯并芘的毒性
50m急g性/kg毒(大性鼠：皮LD下50)5。00mg/kg(小鼠腹腔)； 水生生物毒性：5μg/L，12天，微生物阻
碍作用；5mg/L，13小时，软体动物卵阻碍 作用，结构变化。
研究证实，BaP在整个代谢过程中产生的 多数中间产物无致癌性，仅有少数能转化 成终致癌物。BaP还具有致畸性和致突变性。
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2. 苯并芘的毒性
监测方法
来源
类别
高效液相色谱法
GB13198-91
水质
高效液相色谱法
GB/T15439-95
空气质量
高效液相色谱法
HJ/T40-1999
固定污染源排气
气相色谱法 《固体废弃物试验分析评价手册》 固体废弃物
气相色谱法 《空气中有害物质的测定方法》
空气
荧光光度法
GB/T5009.27-1996
食品
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2. 苯并芘的毒性
前苏联
车间空气中有害物质的最高容许浓度
0.00015mg/m3
中国(GB3092-1996) 环境空气质量标准
Hale Waihona Puke 0.01ug/m3 (日平均)
中国(GB16297-1996) 大气污染物综合排放标准
①最高允许排放浓度：
0.30×10-3mg/m3 0.50×10-3mg/m3 ②最高允许排放速率(kg/h)： 二级 0.05×10-3～1.1×10-3；
第八章 苯并芘
概述 苯并芘的毒性 苯并芘的主要来源 残留与蓄积 迁移转化 应急处理处置方法
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1. 概述
3,4苯并芘
标准中文名称
苯并(a)芘
二甲苯、蒽、苯并[α]芘对虾夷扇贝幼贝血清SOD、CAT活性的影响
![二甲苯、蒽、苯并[α]芘对虾夷扇贝幼贝血清SOD、CAT活性的影响](https://img.taocdn.com/s3/m/5c909755a9956bec0975f46527d3240c8447a1d0.png)
二甲苯、蒽、苯并[α]芘对虾夷扇贝幼贝血清SOD、CAT活性的影响关晓燕;王摆;董颖;李姝熳;高杉;刘卫东;周遵春【摘要】以虾夷扇贝(Mizuhopecten yessoensis)为受试生物,设置3种不同浓度的二甲苯、蒽、苯并[α]芘处理健康的虾夷扇贝,检测血清中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性变化情况,结果发现:0.01～1.0 mg·L-1的二甲苯、0.002～0.2 mg·L-1的蒽、0.001～0.1 mg·L-1的苯并[α]芘处理6、12 h后,虾夷扇贝血清SOD活性升高,处理12 h后对血清SOD活性诱导率均高于处理6h的;处理6h 后,血清CAT活性降低,而处理12 h后,血清CAT活性升高;具有显著的剂量-效应关系和时效关系,表明二甲苯、蒽、苯并[α]芘对虾夷扇贝具有氧化胁迫作用,可能导致其氧化损伤.相关性分析发现,3种污染物处理6h后,血清SOD活性与CAT活性变化呈显著负相关;而处理12h后,血清SOD活性与CAT活性变化呈显著正相关.上述结果为开展二甲苯、蒽、苯并[α]芘对海洋贝类毒性评价提供基础数据.【期刊名称】《生态毒理学报》【年(卷),期】2016(011)001【总页数】6页(P289-294)【关键词】二甲苯;蒽;苯并[α]芘;虾夷扇贝;氧化胁迫;超氧化物歧化酶;过氧化氢酶【作者】关晓燕;王摆;董颖;李姝熳;高杉;刘卫东;周遵春【作者单位】辽宁省海洋水产科学研究院,大连116023;辽宁省海洋水产科学研究院,大连116023;辽宁省海洋水产科学研究院,大连116023;山东省南四湖水质监测中心站,济宁272100;辽宁省海洋水产科学研究院,大连116023;辽宁省海洋水产科学研究院,大连116023;辽宁省海洋水产科学研究院,大连116023【正文语种】中文【中图分类】X171.5由于突发海洋溢油事故和沿海石油化工业的发展,石油类污染物入海量逐年增加,成为潜在的危害我国海洋生态环境安全的重要因素之一。
污染物的毒性和生物效应机制
污染物的毒性和生物效应机制随着工业化、城市化的发展，环境污染问题越来越严重。
大气、水体、土壤等环境中存在的污染物对人类健康和生态环境造成了严重的危害。
污染物的毒性和生物效应机制是研究环境污染问题的重要课题。
一、污染物的毒性毒性是指化学物质对生物体产生的有害影响。
污染物的毒性受多种因素的影响，例如浓度、暴露时间、个体差异等。
不同的污染物具有不同的毒性效应，包括急性毒性效应、亚急性毒性效应和慢性毒性效应。
急性毒性效应是指在短时间内接触高浓度污染物，导致生物体短时间内产生剧烈的不良反应。
例如，空气中的苯、甲醛、氨气等有机气体和硫化氢、氰化物等无机气体均具有很强的急性毒性。
短期接触这些物质会导致头痛、眩晕、恶心、呕吐等症状，严重时可能导致昏迷、肺水肿、死亡等后果。
亚急性毒性效应是指接触时间较长、浓度较低的污染物，引起的中等程度的毒性效应。
例如，有机氯、有机磷农药可以在长时间内积累在人体内引起神经性疾病、癌症等，而水中亚硝酸盐、铜、氟等化合物会引起不同程度的贫血、骨质疏松等疾病。
慢性毒性效应是指长期暴露于较低浓度污染物的影响，主要由重金属和某些有机污染物引起。
例如，密切接触铅、汞等重金属可引起妊娠期间胎儿畸形、神经系统和智力发育障碍等，长期接触有机氯草甘膦、雌激素等可导致癌症和免疫系统失调等后果。
二、污染物的生物效应机制生物效应是指污染物对生物体内部生化和生理活动产生的影响。
污染物引起生物效应的机制很复杂，主要包括代谢途径、损伤机制和影响生长发育的渠道。
代谢途径是指污染物通过代谢途径进入生物体内部，通过身体代谢的过程，他们被分解为无毒物质，以及有害物质，引起各种生物效应。
例如，人体内的氧化酶可以将苯分解为苯醇和苯酚，这些无毒的代谢产物很快被体内的代谢途径清除。
然而，以二噁英、苯并芘等有机污染物，往往不能被代谢，而是在生物体内长期沉积，积累到一定浓度，可能会引起致癌、致畸、致突变等有害生物效应。
损伤机制是指污染物直接对生物体造成的生化和细胞结构损伤。
苯并(a)芘
1、物质的理化常数ＣＡ50-32-8 国标编号:Ｓ:中文名称: 苯并(a)芘英文名称: Benzo(a)pyrene；3,4-Benzypyrene别名: 3,4-苯并芘；BaP；多环芳烃(PAH)；稠环芳烃分子252.32 分子式: C20H12量:熔点: 179℃ 沸点：475℃密度: 相对密度(水=1)1.35蒸汽压: 25℃( 蒸汽压0.665×10-19kPa )不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、二甲溶解性:苯、稳定性: 稳定外观与性无色至淡黄色、针状、晶体(纯品)状:危险标记:本品在工业上无生产和使用价值，一般只作为生产过用途:程中形成的副产物随废气排放2.对环境的影响一、健康危害侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。
健康危害：对眼睛、皮肤有刺激作用。
是致癌物、致畸原及诱变剂。
二、毒理学资料及环境行为毒性：是多环芳烃中毒性最大的一种强烈致癌物。
急性毒性：LD50500mg/kg(小鼠腹腔)；50mg/kg(大鼠皮下)慢性毒性：长期生活在含BaP的空气环境中，会造成慢性中毒，空气中的BaP是导致肺癌的最重要的因素之一。
水生生物毒性：5μg/L，12天，微生物，阻碍作用；5mg/L，13小时，软体动物卵，阻碍作用，结构变化。
致癌：BaP被认为是高活性致癌剂，但并非直接致癌物，必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶激活才具有致癌性。
BaP进入机体后，除少部分以原形随粪便排出外，一部分经肝、肺细胞微粒体中混合功能氧化酶激活而转化为数十种代谢产物，其中转化为羟基化合物或醌类者，是一种解毒反应；转化为环氧化物者，特别是转化成7，8-环氧化物，则是一种活化反应，7，8-环氧化物再代谢产生7，8-二氢二羟基-9，10-环氧化物，便可能是最终致癌物。
这种最终致癌物有四种异构体，其中的(+)-BP-7β，8α-二醇体-9α，10α-环氧化物-苯并[a]芘，已证明致癌性最强，它与DNA形成共价键结合，造成DNA损伤，如果DNA不能修复或修而不复，细胞就可能发生癌变。
烹饪会产生致癌物吗
烹饪会产⽣致癌物吗 烹饪会产⽣致癌物吗?这是⼀个令很多⼈迷惑的问题。
店铺来帮⼤家解决这个问题吧。
其实⾷物经烹饪之后，虽然味道会变得更加可⼝，但往往会损失其中的营养，甚⾄还可能产⽣⼀些致癌物。
馒头烤焦含 丙烯酰胺 焦⾹的烤馒头⽚、锅巴、烤饼等⾷物让⼈回味⽆穷，但很少有⼈知道，烤焦的淀粉类⾷品中隐藏着⼀种致癌物——丙烯酰胺。
中国农业⼤学⾷品科学与营养⼯程学院副教授范志红告诉《⽣命时报》记者，丙烯酰胺是⾷物发⽣“美拉德反应”时的⼀个副产物。
⼀般来说，丙烯酰胺的产量和美拉德反应的程度呈正相关。
同⼀种含淀粉⾷物，热烹调后颜⾊越深重，⾹味越浓郁，丙烯酰胺的产量就会越⾼。
丙烯酰胺虽不属于⾼毒物质，却是⼈类可能致癌物，长期⼤量摄⼊可能增加患癌风险。
此外，丙烯酰胺还会损害⼈体神经系统，摄⼊⾼剂量的丙烯酰胺会令⼈情绪低落，产⽣幻觉，甚⾄失去记忆。
⽣活中，丙烯酰胺⼗分常见。
国内外检测发现，三类⾷物丙烯酰胺最易超标：⼀是炸薯⽚、炸薯条、炸⼟⾖丝等油炸薯类;⼆是油条、薄脆、排叉(北京传统⼩吃)等油炸⾯⾷;三是饼⼲、曲奇、薄脆饼等焙烤⾷品。
范志红指出，想要远离丙烯酰胺，饮⾷上应注意：在保证做熟、杀灭微⽣物的前提下，尽量避免过度烹饪⾷品，⽐如温度过⾼、加热时间太长;做主⾷时，建议采⽤蒸、煮、炖的做法，少⽤煎、炸、烤;最好少吃油条、馓⼦、⿇花等油炸⾷品，炸蔬菜丸⼦、裹⾯糊的炸鱼炸虾等也要少吃;少吃烤制、煎炸、膨化的薯类制品;如果要进⾏煎、炸、烤烹调，尽量把块切⼤，把⽚切厚，这样有利于减少丙烯酰胺;馒头⽚、⾯包⽚不要烤得太黄。
▲ 炒菜、烧烤油烟含 苯并芘 2012年，“韩国⽅便⾯检出致癌物”的新闻让⼤家开始认识“苯并芘”这种物质。
范志红指出，脂肪在300℃时会产⽣多环芳烃类致癌物，其中苯并芘是典型代表。
苯并芘在体内的代谢速度较快，蓄积性不强，但接触致癌的效果较强。
动物实验发现，将苯并芘涂在兔⼦⽿朵上，⼏⼗天后，该部位便会长出肿瘤。
苯并芘
苯并芘苯并芘又称苯并（α）芘，英文缩写BaP，是一种常见的高活性间接致癌物。
3，4-苯并芘释放到大气中以后，总是和大气中各种类型微粒所形成的气溶胶结合在一起，在8微米以下的可吸入尘粒中，吸入肺部的比率较高，经呼吸道吸入肺部，进入肺泡甚至血液，导致肺癌和心血管疾病。
中文名：苯并芘英文名：BENZOAPYRENE别称：苯并(A)芘，3,4-苯并芘化学式：C20H12分子量：252.31CAS登录号：50-32-8EINECS登录号：200-028-5熔点：175-179℃沸点：495℃水溶性：不溶于水闪点：495℃目录1理化常数2化学性质3基本用途4代谢和降解5残留与蓄积6迁移转化7相关影响▪健康危害▪急性毒性▪致癌▪致畸▪致DNA突变8污染来源9处置方法10研究进展11相关事件▪事由▪掩盖与谎言1理化常数编辑结构式化合物类别：芳烃类分子式：C20H 12外观与性状：无色至淡黄色、针状、晶体(纯品)分子量：252.32蒸汽压：0.665×10-19kPa/25℃熔点：179℃沸点：475℃溶解性：不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、二甲苯、氯仿、乙醚、丙酮等密度：相对密度(水=1)1.35稳定性：稳定主要用途：本品在工业上无生产和使用价值，一般只作为生产过程中形成的副产物随废气排放。
2化学性质编辑存在于主流烟气中、侧流烟气中。
有毒。
IARC致癌性评估:证据充分,引发活性。
[1]3基本用途编辑组织化学测定脂类(呈蓝或蓝白色荧光,褪色快,不能作永久标本)。
癌症的研究。
4代谢和降解编辑据有关资料显示，BaP在哺乳动物体内的代谢和降解产物主要是：1，2-二羟基-1，2-二氢苯并芘，9，10-二羟基-9，10-二氢苯并芘，6羟基苯并，3羟基苯并芘，1，6-二羟基苯并芘，3，6-二羟基苯芘，苯并芘二酮，苯并芘-3，6-二酮(IRPTC)。
另外还有苯并芘-1，6-二酮，11羟基苯并芘，苯并芘-7，8-二氢二醇(Lehr.R.E.1978)。
苯并(a)芘的环境污染和健康危害
苯并(a)芘的环境污染和健康危害（环境科学3班，魏友钦，46号）摘要：苯并芘[benzo(a)pyrene，B(a)P]是多环芳烃中一种有毒的化学物质，它广泛存在于汽车尾气、厨房油烟、烟草焦油和直接熏烤的食品中。
本文主要介绍了多环芳烃类中致癌性最强的化合物之一———苯并(a) 芘对人体健康的危害、污染来源和危害、研究建议及污染防治。
关键词：苯并(a) 芘健康危害防治Benzene and (a) pi environmental pollution and health danger Abstract : Benzo ( a) Pyrene is one of most severe carcinogens of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons . Itwidely has in food which in the automobile exhaust, the kitchen lampblack, the tobacco tar and smokes directly roasts。
This article mainly introduced one of in multi-link aromatic hydrocarbon class carcinogenicity strongest compound.The benzene and (a) pi to the human body health harm, the pollution originate and harm, the research suggestion, and pollution preventing and controllingKey words : Benzo ( a) Pyrene , environmental pollution , harm to health，prevention and cure概述：苯并芘(Pí)是一类具有明显致癌作用的有机化合物。
苯并芘
苯并芘危害机理
• 1、致癌性
经细胞微粒 体氧化激活
呼吸或饮食 苯并芘
易与 DNA 结合
扰乱蛋白 质合成
致癌
纳克级别就可改变DNA的结构、 方向和功能
苯并芘危害机理
• 2、致畸和致突变
苯并芘+大分子亲核基团 苯并芘是许多短期 致突变实验的阳性 物, 在Ames实验及 其他细菌突变、细 菌DNA修复、姐妹染 色单体交换、染色 体畸变及哺乳类动 物精子畸变等实验 中均呈阳性反应。
苯文缩写BAP），是苯与芘稠合而 成的一类多环芳烃。 • 根据稠合的位置不同，可以有苯并[a]芘和 苯并[e]芘两种异构体。最常见的是苯并[a] 芘，它是一种强致癌物质和突变原。
苯并芘危害及途径
食物、饮水 肠道循环 血液循环 遍布全身 肝胆代谢 危害： 致癌、致突变 蓄积 胎盘传递给子代 致畸
改变基因密码
DNA损伤
不可修复
致畸、致突变
食品中苯并芘的来源
煤及石油制品、工业“三废”的直接与 间接污染、煤及石油制品的燃烧、高温 下有机物的热聚合。
沥青污染
工业“三废”污染
高温油炸食品污染
烟熏食品污染
烹饪油烟污染
吸烟烟雾污染
危害预防
• 1、少吃烧烤、熏烤、煎炸食品肉。不食用烤焦、炭化的肉 制品。 • 2、食用维生素A及白菜、萝卜等十字花科蔬菜。 • 3、煎炸油尽量不要用大豆油、玉米油、葵花籽油等不饱和 脂肪酸过多的油，用棕榈油或动物油最为理想。或用花生油 和米糠油代替。 • 4、控制煎炸时的油温、时间，炸后的颜色别太深，淡黄色 就好了。煎炸时控制温度在160-180度比较理想，此时冒油 烟很少，食物丢进去之后会大量起泡，但不会马上变色。 • 5、煎炸油不要反复用。反复油炸时，致癌物产量会急剧升 高，而且会产生反式脂肪酸和有毒的油脂氧化产物。 • 6、炒菜之前就开开抽油烟机，炒完菜后也别急着关抽油烟 机。 • 7、对污染的食品进行去毒处理。如油脂可用活性炭吸附去 毒，粮谷可用日光或紫外线照射。
苯并a芘
1、物质的理化常数2.对环境的影响一、健康危害侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。
健康危害：对眼睛、皮肤有刺激作用。
是致癌物、致畸原及诱变剂。
二、毒理学资料及环境行为毒性：是多环芳烃中毒性最大的一种强烈致癌物。
急性毒性：LD50500mg/kg(小鼠腹腔)；50mg/kg(大鼠皮下)慢性毒性：长期生活在含BaP的空气环境中，会造成慢性中毒，空气中的BaP是导致肺癌的最重要的因素之一。
水生生物毒性：5μg/L，12天，微生物，阻碍作用；5mg/L，13小时，软体动物卵，阻碍作用，结构变化。
致癌：BaP被认为是高活性致癌剂，但并非直接致癌物，必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶激活才具有致癌性。
BaP进入机体后，除少部分以原形随粪便排出外，一部分经肝、肺细胞微粒体中混合功能氧化酶激活而转化为数十种代谢产物，其中转化为羟基化合物或醌类者，是一种解毒反应；转化为环氧化物者，特别是转化成7，8-环氧化物，则是一种活化反应，7，8-环氧化物再代谢产生7，8-二氢二羟基-9，10-环氧化物，便可能是最终致癌物。
这种最终致癌物有四种异构体，其中的(+)-BP-7β，8α-二醇体-9α，10α-环氧化物-苯并[a]芘，已证明致癌性最强，它与DNA形成共价键结合，造成DNA损伤，如果DNA不能修复或修而不复，细胞就可能发生癌变。
其它三种异构体也有致癌作用。
动物试验包括经口、经皮、吸入，经腹膜皮下注射、均出现致癌。
许多国家相继用9种动物进行实验，采用多种给药途径，结果都得到诱发癌的阳性报告。
在多环芳烃中，BaP污染最广、致癌性最强。
BaP不仅在环境中广泛存在，也较稳定，而且与其它多环芳烃的含量有一定的相关性，所以，一般都把BaP作为大气致癌物的代表。
致畸：1000mg/kg，妊娠大鼠以口，胎儿致畸。
致突变：40mg/kg，1次，田鼠经腹膜，染色体试验多种变化。
小鼠，遗传表型试验多种变化。
昆虫，遗传表型试验多种变化。
微生物，遗传表型试验多种变化。
苯并芘的致癌机制
苯并芘的致癌机制苯并芘（Benzo[a]pyrene，缩写为B[a]P）是一种常见的多环芳香烃类污染物，主要由燃烧过程中生成的烟雾、汽车尾气和工业废气中产生。
苯并芘的致癌机制复杂多样，主要通过三个方式引发细胞异常增殖和突变，从而导致肿瘤的形成。
以下将解释苯并芘的致癌机制。
1.代谢活化：苯并芘经过体内代谢反应，被激活为具有强烈致癌活性的代谢物。
这个过程主要依赖于肝脏酶系统中的细胞色素P450等酶的参与。
代谢活化过程中，苯并芘首先通过加氧酶系统氧化为苯并芘-7,8-二酮（BPDE）。
BPDE是一种高度电子亲和的活性物质，可以与细胞DNA结合，引起DNA损伤。
BPDE与DNA结合后，会形成致突变的DNA缺陷，在复制过程中可能导致突变，通过突变抗衡通常控制细胞生长和增殖的基因。
2.DNA损伤：BPDE与DNA结合形成的损伤主要包括DNA加合物、DNA链中断和碱基损伤等。
这些损伤可能导致减少DNA的稳定性和完整性，容易导致突变或染色体不稳定。
特别是DNA加合物，会导致DNA融合，形成畸形的染色体，进而破坏正常的细胞分裂和有序的遗传信息传递。
3.激活癌基因和抑癌基因：苯并芘可通过激活癌基因和抑癌基因进一步促进细胞异常增殖和转化。
癌基因是一类具有致癌能力的基因，其过度活化或突变会导致细胞周期的异常和异常增殖。
而抑癌基因则是一类控制细胞生长和凋亡的基因，它们的失活或缺陷也可能导致细胞异常增殖和转化。
苯并芘可通过与DNA结合，干扰癌基因和抑癌基因的正常功能，从而促进细胞癌变。
总结起来，苯并芘的致癌机制可以简单归纳为：代谢活化产生的致突变的DNA损伤，导致基因突变和异常增殖；以及对癌基因和抑癌基因的影响，进一步促进肿瘤的形成。
这些过程相互作用、相互增强，共同导致苯并芘的致癌效应。
农药环境毒理学：第二章 农药的降解与代谢2
§4. 农药在植物上的代谢
• 农药在植物体内的代谢也是农药安全性评价不可 缺少的资料。
• 内吸杀虫剂、内吸杀菌剂以及选择性除草剂有关 在植物体内代谢资料的累积，对开发新的优良品 种也有很大帮助。
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§4. 农药在植物上的代谢
• 研究农药在植物体内的代谢通常有两个目的：
– 是确定代谢产物是否与动物体内的代谢相同，如果不 同应该分析鉴定主要代谢产物并进行毒性研究；对植 物内吸性药剂代谢过程的研究，则有助于解释毒理机 制。
二是激活反应，可使原化学物质转化为具有亲电子性质,导致毒性增强,成 为致突变物或终致癌物。 近年来对混合功能氧化酶系与外源性化学物质相互作用的深入研究，对于从 分子生物学水平上进一步了解外源性化学物质的毒作用具有重要意义。
4
§3. 农药在动物体内的代谢
1. 农药在哺乳动物体内的代谢：
b) MFO 参与的代谢反应：
b) MFO 参与的代谢反应：
• 环氧化
O
• 脱S（活化）
S P
O P
§3. 农药在动物体内的代谢
1. 农药在哺乳动物体内的代谢：
b) MFO 参与的代谢反应：
• S－加氧（活化）
O
S
S
O
O
S
§3. 农药在动物体内的代谢
c) 农药在哺乳动物体内代谢的差异：
不同动物体内杀螟硫磷的代谢
Fenitrothion
• 植物-微生物系统实质上是由植物根系与周围微生物环境 共同组成的微区。
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§4. 农药在植物上的代谢
2. 植物体内农药主要生物转化反应
• 植物吸收农药之前, 由于光解和/或水解以及土壤微生物 作用而农药发生转化。这些因子对农药在植物体内的转化 的影响还需进一步研究。
个体对苯并芘的代谢速率是否有差异？
个体对苯并芘的代谢速率是否有差异？一、不同个体的代谢速率受遗传因素影响不同个体对苯并芘的代谢速率可能存在差异，这一差异很大程度上受到遗传因素的影响。
研究表明，个体对苯并芘代谢能力的差异可能与其体内的代谢酶系统有关，这些代谢酶受遗传基因的控制。
因此，部分个体可能具有较强的苯并芘代谢能力，而另一些个体则相对较弱。
二、环境因素也会对代谢速率产生影响除了遗传因素外，环境因素也可能对个体对苯并芘的代谢速率产生影响。
例如，饮食习惯、生活方式、环境污染程度等因素都可能对个体的代谢速率造成影响。
在某些污染严重的地区，个体对苯并芘的代谢速率可能会受到更大程度的影响。
三、生理状态的不同也会导致代谢速率差异个体的生理状态也可能会对其对苯并芘的代谢速率产生影响。
例如，患有某些疾病、正在接受某些治疗或是处于特定的生理阶段（如孕期）的个体，其代谢速率可能会与正常个体有所不同。
这些生理状态的差异可能会导致个体对苯并芘的代谢速率产生明显的差异。
四、研究代谢速率差异对健康管理具有重要意义研究个体对苯并芘的代谢速率差异对于健康管理具有重要的意义。
通过了解个体对苯并芘的代谢能力，可以有针对性地开展预防措施，减少对苯并芘的暴露，从而降低患上相关疾病的风险。
同时，针对不同个体的代谢速率进行个性化健康管理，也有利于提高健康状况，改善生活质量。
五、未来需要更深入的研究以揭示代谢速率差异的机制尽管已有不少研究表明个体对苯并芘的代谢速率可能存在差异，但是关于这一差异的具体机制仍未完全明了。
未来需要进一步深入的研究，揭示个体对苯并芘代谢速率差异的可能原因，为个性化健康管理提供更为科学的依据。
这将有助于我们更好地了解个体间的生理差异，从而更好地实施差异化的健康管理措施。
苯并芘 代谢和排泄
苯并芘代谢和排泄
苯并芘代谢主要经过肝脏的CYP1A1和CYP1B1酶的氧化作用，产
生苯并芘-7,8-二酚、苯并芘-7,8-环氧酮、苯并芘-1,6-二酮等中间代
谢产物，最终转化为苯并芘-转二酯酶（AHD）作用下的苯并芘-转二酯，被排泄于胆汁和尿液中。
排泄途径主要有两种，一种是通过肝脏的胆汁分泌，将苯并芘-
转二酯转运至肠道，在肠道内和胆盐结合后，被排泄于大便中；另一
种是由肾脏进行排泄，通过肾小球的滤过、肾小管的分泌和再吸收作用，苯并芘及其代谢产物被排泄于尿液中。
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• 苯并[a ]芘是一种常见的高活性间接致癌物， 吸烟烟雾和经过多次使用的高温植物油、 煮焦的食物、油炸过火的食品都会产生苯 并[a ]芘 。苯并[a ]芘释放到大气中以后， 总是和大气中各种类型微粒所形成的气溶 胶结合在一起 [1]/wiki/%E8%8B%AF%E5%B9%B6%E8%8A%9 8 • [2]印木泉, 余应年, 张天宝等. 遗传毒理学[M]. 北京: 科学出版社, 2002, 55-60. • [3]穆景利. 苯并（a）芘在黑鲷（Sparus macrocephalus）体内代谢 转化机制的初步研究[D]. 厦门: 厦门大学, 2006. • [4]印木泉, 余应年, 张天宝等. 遗传毒理学[M]. 北京: 科学出版社, 2002, 83. • [5]印木泉, 余应年, 张天宝等. 遗传毒理学[M]. 北京: 科学出版社, 2002, 85. • [6] Jin JQ, Hu YY, Niu YM, et al. CYP1A1 Ile462Val polymorphism contributes to colorectal cancer risk: a meta-analysis. World J Gastroenterol[J]. 2011, 17(2): 260-266. • [7] /wiki/DNA_adduct
His-113 allele Tyr-113 allele 肝癌相关 卵巢癌相关
His-113 allele
慢性阻塞性肺疾病
GSTP1基因多态性
GSTP1基因位于11q13，包括7个外显子，长 约3kb，编码210个氨基酸 GSTP1（V104I） 减弱7,8-二羟基9,10-环氧 苯并芘的活性
DNA adduct
1μm以下
吸收入血
经皮吸收
皮肤接触
简单 扩散
[2]
角质层
真皮
毛细血管
食入
口腔
胃 肠
[2]
毛细血管
代谢转化
苯并[a]芘
氧化还原反应
CYP1A1
[2,3]
醌和一价 阳离子 酚或二氢二醇
自发异构化
7,8-环氧化苯并芘
水解反应
mEH
CYP1A1
7,8-二羟基苯并芘
反式-7,8-二羟-9,10-环氧苯并芘
CYP1A1*2A(m1)
CYP1A1*2B
[5]
[6]
A2455G T3801C
A2455G T3205C
I462V
I462V 3’端非编码区
纯合，肺癌易感
结肠癌易感
CYP1A1*2C(m2) CYP1A1*3(m3)
[5]
CYP1A1*4(m4)
[5]
C2453A
T461D
微粒体环氧化物水化酶mEH 的多态性
[7]
From Wikipedia In molecular genetics, a DNA adduct is a piece of DNA covalently bonded to a (cancer-causing) chemical. This process could be the start of a cancerous cell, or carcinogenesis. DNA adducts in scientific experiments are used as biomarkers of exposure and as such are themselves measured to reflect quantitatively, for comparison, the amount of carcinogen exposure to the subject organism, i.e. rats or other living animals.[] Under experimental conditions for study, such DNA adducts are induced by known carcinogens, of which commonly used is DMBA (7,12-dimethylbenz(a)anthracene). For example, the term “DMBA-DNA adduct” in a scientific journal refers to a piece of DNA that has DMBA attached to it. The presence of such an adduct indicates prior exposure to a potential carcinogen, but does not by itself indicate the presence of cancer in the subject animal.
苯并芘在哺乳动物体内的 代谢转化
苯并芘（Benzopyrene）是苯与芘稠合而成的一 类多环芳烃。根据稠合的位置不同，可以有苯并[a]芘 和苯并[e]芘两种异构体，这两个名称来源于IUPAC命 名法中对芘分子环中各化学键的编号。 最常见的苯并芘是苯并[a]芘。 [1] 它是一种致癌物质和突变原 。
理化常数
英文名称： 3,4-Benzy pyrene 缩写： B(a)P 化合物类别：芳烃类 分子式：C20H12 外观与性状：无色至淡黄色、针状、晶体(纯品) 分子量：252.32 蒸汽压：0.665×10-19kPa/25℃ 熔点：179℃ 沸点：475℃ 溶解性：不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、二甲苯、氯
GSTP1
谷胱甘肽结合物
胆
汁
终致癌物
减毒途径 增毒途径
硫醚氨酸衍生物
尿液
排出
排出
基因多态性
[4]
• 基因多态性：在所研究的群体中出现 频率大于1%的多种等位基因形态。
• 有两种或两种以上多态形态的基因为 多态（polymorphic）基因，反之则 称单态（monomorphic）基因。
CYP1A1基因多态性
侵入途径
• 吸入
• 经皮吸收 • 食入
吸入
[2]
• 3，4-苯并芘释放到大气中以后，总是和大 气中各种类型微粒所形成的气溶胶结合在 一起
5μm以上沉 积在鼻咽部 8μm以下 可吸入颗 粒 2-5μm沉积 在支气管 不溶性颗粒被清除 可溶性颗粒吸收入血 黏液层逆向运动，清除出肺 肺泡巨噬细胞吞噬后经淋巴管清除
CYP1A1基因位于15号染色体，有6311个碱基对，包 括7个外显子，其中，第一个外显子不编码， CYP1A1基因 主要在肝外组织中表达
等位基因 CYP1A1*1A（野生型）[5] CYP1A1*1B CYP1A1*1C
[5] [5] [5]
基因水平
蛋白质水平
代谢结局
C3219T G3229A T3801C 3’端非编码区 纯合，肺癌易感