肾脏疾病肾功能慢性减退的机制

肾脏疾病中脂质代谢异常
肾病综合征 慢性肾衰 血液透析
CAPD 肾移植
胆固醇
甘油三酯
HDL
高脂血症是否确实参与肾脏病变
进展？
高脂血症肾脏影响的证据
1、遗传性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿
2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常： 慢性肾小球损害
1、治疗绝大部分肾小球及间质疾病病因
问题：大都原因不清
无方法
2、治疗高危因素
证实：高血糖 未证实：高磷
高血压
代酸
蛋白饮食
高脂等
CRF过程
ESRD 尿毒症 轻度肾功能衰竭 中度肾衰 肾功能贮备下降
组织特异性不同 用途不一：心律失常
高血压
ＣＣＢ能降低糖尿病肾 病蛋白尿
ＣＣＢ能改善肾功能
必须严格降压
其它：抑制Ca2+ 减轻血管损害 减缓系膜细胞增生 特异：入球动脉收缩缺血，如CSA
CCB对肾脏保护作用的机制探讨
▪ 对血流动力学的影响 ▪ 对细胞增生、纤维化的影响 ▪ 对细胞因子的影响
CCB
蛋白尿参与肾脏损害
肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加
ET-1，mcp-1，TGF-β等分泌增加 NF-kB转录增加 溶酶体损伤
特殊蛋白的作用：补体
HDL/LDL
IGF-1 转铁蛋白
蛋白系膜区的沉积
脂代谢异常
肾病综合征 糖尿病肾病 肾功能不全 肾移植后
慢性肾脏病常有脂质异常
尿中白蛋白丢失 脂蛋白酶丢失 甘油三脂消除障碍 AGE对LDL的作用 原发病
高血压
高危因素 严格控制 起动肾脏病变？
高血压对慢性肾病影响
发生率很高60-80%程度严重 与肾脏进展直接相关 与率中、心脏许多并发症有关 慢性肾病合并高血压有特殊要求 各病期选择用药有特殊要求
ACEI：降血压 降蛋白尿
机制：降低身体及小球高压 以致肾小球的肥大增生 降低小球对蛋白的通透性 细胞外基质积聚下降：合成减少 降解增多 减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性
细胞因子与粘附因子
巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、 TNFα粘附因子、化学趋化因子、细胞因 子
新有肾脏细胞在IL1、TNFα作用下都可产 生细胞因子、化学趋化因子
上述作用在AngII作用下加剧
T细胞
单核/巨噬
纤维性细胞因子 （IL-I、IL-I 、TNF - ） 生长因子（PDGF、FGF、TGF- ）
高蛋白摄入：
血流动力学：
肾血流/GFR增加 肾血管阻力下降 氨基酸,glucagon, NO, ET 有关
非血流动力学：氧化损伤, 氨
过高蛋白饮食对肾病的影响
高血流动力学 RAS兴奋
高分解代谢
尿毒症毒素、氧化性应激
过多水、钠钾 ANP、利钠因子、醛固酮
高磷
PTH
酸中毒
糖皮质激素、蛋白分解代谢
肾内细胞浸润
细胞：巨噬细胞 淋巴细胞
部位：肾小球 小管间质
肾脏病慢性进展细胞浸润机制
单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质 （趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长 因子等）
T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬 细胞交互作用）
血小板：通过促使小球内凝血分泌TGFβ及PDGF
随机双盲对照
409病人 开博通、常规降压药 血压控制相似 需透析及移植病人降一平
Lewis N Engl J Med
1993；329：1456
AIPRI研究：
病人 小球：192、 间质：105、 高血压：97、 多囊肾：64、 未知：104
Ccr30-60ml/min 3月常规抗高血压Screen 分组： benazepil
限制蛋白摄入
动物试验效果明确 临床上：缺乏较信服资料
病人数，随访时间 肾功能变化的精确评估 meta 分析：危险性下降67%
限制蛋白：降低肾小球高滤过 减少肾小球肥大 TGF-β表达下降 PGDF表达下降
动物：低蛋白摄入可降低进展速率 人：倾向：摄入0.8-1.0g/Kg
注意营养不良及补充必需 AA
肾脏疾病肾功能慢性减退的机制
肾功能慢性减退的病理基础
肾小球硬化 肾小管的萎缩、毁损 间质纤维化
大量临床与基础研究 问题仍未彻底解决 取得了许多鼓舞人心的进展
肾功能减退的重要因素
原发病 肾单位丧失的不良后果
肾小球毛细血管内高压 肾小球肥大 蛋白尿
危险因素
高血压 高脂血症 高蛋白饮食 肾单位数少
小鼠小管上皮细胞 EGF或TGF-β 纤维母细胞
小管间质病变→ GFR下降
1、小管萎缩→致密斑→ TGF 2、球后毛细血管堵塞→ RBF下降 3、管周毛细血管压迫→小管萎缩
肾小球固有细胞：
不仅是结构细胞、被动受害者 主动参与肾小球炎症疾病的发病机制
I、系膜细胞的增强 II、分泌合成、降解细胞外基质 III、趋化因子 IV、粘附分子
抑制细胞外基质合成与积聚 途径:抑制纤维细胞活性
抑制：T细胞及吞噬细胞的浸润
粘附分子：T淋巴细胞功能相关抗原LFA-1 细胞间粘附分子ICAM-1
早期进行:
抑制：TGF-β: TGFβ 纤维连接素 胶原
Proteoglycan PAI-1
不同起始原因
肾组织损坏 功能与结构代偿 肾单位进一步毁损 进展至终末期
对肾病及高血压的易感增加 大多时间较长
肾移植的例子
供肾者/独肾：GFR：70% 活肾/尸肾差异：3年肾存活：87%/70% 受肾者，身高/体重
交感神经活性 贫血 抽烟
控制血糖
胰岛素严格治疗：降低肾小球肥大 肾小球高滤过
延缓白蛋白尿出现 已出现明显蛋白尿时无保护作用？
实验性治疗
高磷 性别 种族 交感神经活性
相关因素
糖尿病 药物：肾毒性 肥胖 尿道梗阻/返流 妊娠
肾脏疾病（原发和继发） 肾单位破坏 肾脏的代偿（结构与功能）
肾小球血流动力学的代偿变化
高灌注 高滤过 球囊内高压 为SNGFR的改变，RA/RE及kf
结构代偿：肾脏肥大
生化改变 细胞生长/肥大 肾脏重量增加
安慰剂 同时用：CCB，β-block， loop利尿 终点： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析 结果： 3年后，ACEI减一半
在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关
血管紧张素II受体阻滞剂：
AII：许多重要生理作用： 血压与肾功能
病理：高血压、血管病、心肌肥厚 心衰、进行性肾功能衰竭
需要进一步临床资料#
RENAAL 总结 (I)
对于2型糖尿病肾病病人:
– 科素亚延缓首要综合终点(血清肌酐加倍/终末 期肾病/死亡)的发生、延缓 ESRD 的进展
– 科素亚能减少蛋白尿、延缓肾功能恶化的进 展 (1/sCr 斜率).
– 科素亚减少因心衰所致的住院. – 所有这些益处都不依赖其降压作用.
Data on file, MSD
抗高血压作用：
与其它降压药基本相似 与双克合用效果更明显 重的高血压与其它药合用 降压起步较慢 无提高心率作用 需长时间的研究
CCBA： 与其它血管扩张剂比：无水钠潴留 与ACEI比：无高钾
CCBA： 双氢吡啶 Phenylalklamines（异博定） benzothiazepins（diltiazem）
滤过蛋白对小管的影响
内饮→代谢→过量→溶酶体破裂 蛋白的毒性：间质炎症硬化 抗原提取
小管细胞激活：
炎症因子：补体，TNF-α，IL-1α mcp-1 单核细胞、T淋巴细胞
TGF-β1：ECM积聚
小管细胞分化为纤维母细胞
小鼠小管上皮细胞 转染FSP-1 纤维母细胞
FSP反义寡核苷
抑制转化
醛固酮
心肌细胞胶原合成/纤维化 安体舒通可抑制 抵消RAS阻断的肾脏保护作用
醛固酮的传统认识
调节水盐代谢 血压
Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume 18(10).October 2003.1984-1992
蛋白尿
肾小球基底膜通透性 免疫反应与炎症反应/肾单位丧失 detachment：内皮细胞/上皮细胞 AII可使通透性增加：血流动力学/非血流动力学
1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高 2、脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质 3、脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰NO 4、OX-LDL破坏血管内皮功能NO减少 5、血粘度增高 血流减慢
高血脂肾损害的特征
肾小球内巨噬细胞积聚 肾小球肥大 系膜区肥大 PGc增高
临床上：
饮食/药物抑制 不同结果 缺大系列RCT材料
小管上皮细胞参与：
证据：肾小球病变与小管间质改变密切 相关（60年代末）
小管间质病变可预测肾功能下降
机制
小球基底膜通透性增加→大分子物质→小管毒 性
小球血流动力学改变→肾灌注下降→小管缺血 免疫机制 炎症介质及细胞生长因子：从小球→小管 代谢机制 小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞
降蛋白尿 降低肾小球硬化/肾功能减退 防止甲旁亢 与限蛋白饮食有叠加效应
性别/种族
男性>女性
慢性肾炎/ADPKD 高血压/蛋白摄入/脂质异常 雄激素
黑人/白人：发生率高，程度严重
基因：社会经济状态 糖尿病/高血压发生
肾单位的数目
平均：60万/肾，标准差：20万 肾单位少：
基因遗传 先天发育：环境，营养，药物等 （低出生儿）
广泛应用与肾脏疾病 降压作用快、效果好 不引起GFR下降 主要为在降压基础上对肾脏保护作用 大多有降蛋白尿作用，部分效果较好 特别适合应用于缺血性肾脏疾病 与RAS阻断药合用可达到最好效果
高磷的影响
钙-磷沉积：线粒体损伤，氧化损伤 PTH的作用：心血管系统
糖耐受 脂代谢
降磷：限磷饮食/磷结合剂
3、糖尿病患者 4、肥胖Zucker大鼠 5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔
机制： 1、ROS：reactive oxygen species
2、炎症过程 3、刺激JG的肾素分泌 4、内皮细胞功能损害：抑制NO所致扩血管 5、凋亡作用 6、APOB脂蛋白：与甘油三脂有关 7、有原发肾脏病变
血流动力学机制
百度文库
小管细胞 宿主纤母细胞 肌纤母细胞
ECM产生
间质纤维形成
TGF生物功能
促进细胞外基质合成 促进ECM基因生成 促进PAI-I生成 抑制MMP 促进TIMP 促进1整合素表达 促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近 端肾小管细胞）
AII的非血流动力学作用
NFkB：细胞粘附因子 细胞因子
醛固酮
肾小球肥大
RNA/DNA增加 蛋白/DNA增加 小球容积增加
小球容积增加
上皮细胞 系膜区基质增加 小球毛细血管长度
肾脏肥大
直接致肾小球硬化 增加毛细血管壁张力：
内皮细胞 上皮细胞 系膜细胞
血流动力学改变所致损害
上皮细胞改变 系膜细胞/基质区改变 小管间质改变
肾小球损害硬化
PGC上升
肾小球毛细血管机械张力增加
内皮细胞：剥离，基底膜暴露
血小板聚集，血栓形成
上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连
固有细胞向成纤维细胞转型
毒物 炎症 免疫 机械
影响足突细胞
足突细胞代偿 肥大 形成多核巨细胞
受损后
早期：正常形态改变，足突消失 中期：胞体变小，假足形成 晚期：与GBM分离形成闭塞