吡柔比星：乳腺癌临床研究
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25.8 61.2 26.2
P值
NS NS 0.069
25.3 63.3 20.0
辅助：CPF vs. CEF – RFS的分层分析
• 每3周CPF方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗
P 年龄 年轻 年老 绝经前 绝经后 ≤2cm >2cm 0.748 0.388 0.332 0.811 0.646 0.604 0.953 0.297 0.289 0.763 0.872 0.447 0.520 0.926 0.961 0.489 0.562 HR 1.228 0.809 0.753 1.092 0.857 0.850 0.982 0.706 0.717 1.106 1.055 0.789 0.843 0.958 1.021 0.810 0.876 95% CI [0.551,2.291] [0.499,1.310] [0.425,1.336] [0.553,2.234] [0.444,1.656] [0.459,1.573] [0.532,1.810] [0.367,1.358] [0.388,1.325] [0.575,2.127] [0.548,2.034] [0.428,1.454] [0.502,1.417] [0.388,2.366] [0.451,2.310] [0.446,1.472] [0.561,1.369]
辅助：FPC vs. FEC – 不良事件
毒性 (%) 白细胞减少 血小板减少 恶心,呕吐 腹泻 便秘 口腔溃疡 脱发 ALT升高 AST升高 FPC 1级 8.9 13.7 8.2 9.2 12.0 11.3 11.6 11.3 11.3 2级 12.7 1.7 6.5 1.0 0.3 0.7 0.3 3.1 2.4 3级 16.4 1.4 7.9 4.8 0 0.7 0.3 1.0 1.4 4级 6.2 0.3 1.7 0.3 0 0 0 0.3 0 1级 6.6 11.6 7.7 8.8 9.1 8.5 8.5 10.5 10.5 2级 15.2 1.7 11.6 3.9 0.3 0.6 2.2 1.4 0.8 FEC 3级 20.7 3.9 18.5 2.5 0 0.6 2.2 1.4 0.8 4级 9.9 0.3 3.6 0.3 0 0 1.9 0 0
吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行 吡柔比星在日本的剂量通常为40mg/m2，在欧美的剂量通常为60-70mg/m2
Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.
主要发现
较阿霉素改善白血病疗效(老鼠模型)，急性心脏毒性更少 心脏毒性与脱发的发生率少于柔红霉素、多柔比星和表柔比 星 对白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和结肠腺癌38的作用与 多柔比星相当或更有效 吸收快速，并在细胞核聚集，抑制DNA合成 抑制DNA聚合酶的反应 (体外试验) 在弗兰德白血病细胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，与 细胞毒性相关
• 其他不良事件的总体发生率轻微
– 血小板减少
– 贫血 – 厌食
推荐的II期研究给药方案 35-50mg/m2 q3w
– 恶心
– 呕吐 – 脱发
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
吡柔比星：II期临床结果 – 乳腺癌
BC
Abe 1986 Kleeberg 1990
Tapiero
1984
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
主要内容
药物介绍
临床前研究
临床研究
1
2
3
吡柔比星：I期临床结果汇总
• 最大耐受剂量 55-66.6mg/m2 • 剂量限制性毒性：白细胞减少
– 发生时间：d14
– 缓解时间：治疗后21天
月经
肿瘤大小
淋巴结
阴性 阳性
阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 三阴性 Luminal A 全组
雌激素受体
孕激素受体
Her-2 亚型
Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.
CEF更好
0
0.5 1.0
1.5
2.0
CPF更好
辅助：CPF vs. CEF – RFS & OS (中位随访41个月)
O NH2
CH3 表柔比星 HO 分子式：C27H29NO11 分子量：579.98
O NH2
吡柔比星
分子式：C32H37NO12 分子量：664.10
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
吡柔比星的药理作用
• 半合成蒽环类抗癌药 • 进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间
辅助：FPC vs. FEC – OS (中位随访71个月)
1.00
0.75 0.50 0.25 FPC (n=322)：5年 88.7% FEC (n=363)：5年 85.7% P=0.6148 0 1000 2000 3000 时间 (天) 4000 5000
OS
0.00
Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.
Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.
FEC (n=363) 48 (25-65) 64/36 73/27 3/45/52 85/15 3.0 (0.5-7.0) 53/47
48 (26-77) 61/39 78/22 2/51/47 79/21 2.5 (0.5-6.0) 62/38
吡柔比星：相关研究介绍
• 乳腺癌 – 早期乳腺癌 • 辅助 • 新辅助
– 转移性乳腺癌
辅助：CPF vs. CEF
• 研究设计
CPF • 病理学诊断为非转移性 原发浸润性乳腺癌 • 未接受新辅助治疗 • ECOG PS1 手术后 R CEF
• • • • 环磷酰胺：500mg/m2 吡柔比星：40mg/m2 5-FU：500mg/m2 q3w×6
RFS
1.0 0.8 RFS OS 0.6 0.4 0.2 0 0 12 24 36 48 60 72 时间 (月) P=0.561 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 12 24 36 48 时间 (月) 60 72 P=0.783 CPF (n=233) CEF (n=623)
OS
CPF (n=233) CEF (n=623)
吡柔比星：相关研究介绍
• 乳腺癌 – 早期乳腺癌 • 辅助 • 新辅助
– 转移性乳腺癌
新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星
• 研究设计
手术 • II-III期乳腺癌 • 就诊前未接受过化疗、放疗 及内分泌治疗 • 排除合并心、脑血管、肝肾 和造血系统等严重疾病 • KPS70
无效
换方案
DE/DP
疗效与多柔 比星相似， 至少非劣效
阿霉素的 四氢吡喃 衍生物
Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.
吡柔比星的化学结构式
共同的母环
O O O O
OH CH3O O OH
O
CH3 多柔比星 分子式：C27H29O11N 分子量：579.98 HO
研究结论
每3周CPF的疗效与标准CEF相似， 可用于乳腺癌辅助治疗
Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.
辅助：FPC vs. FEC
• 研究设计
FPC • 术后病理学诊断为乳腺癌 • KPS70 • 肝肾、器官功能正常 • 无转移 R 主要终点：OS FEC
– 干扰转录过程 – 阻止mRNA合成 – 抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶II的活性 – 干扰DNA合成
• 因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进 入G1期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，具有较强的抗癌 活性。
依比路产品说明书
吡柔比星的药代动力学特点
• 静注后迅速吸收1，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素1 • 组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低1
• • • • • • • • 氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1 吡柔比星：40mg/m2，d1 环磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d×6 氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1 表柔比星：50mg/m2，d1 环磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d×6
• 基线特征
FPC (n=322) 中位年龄 (范围) (岁) 绝经：前/后 (%) 浸润性：导管癌/小叶癌 (%) 分级：I/II/III (%) 血管侵犯：+/- (%) 病理大小 (cm) 淋巴结：+/- (%)
• 环磷酰胺：500mg/m2 表柔比星：75-100mg/m2 • 5-FU：500mg/m2 • q3w×6
• 基线特征
CPF (n=233)
淋巴结阳性率 (%) ER阳性率 (%) HER2阳性率
Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.
CEF (n=623)
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
48
60
72
主要内容
药物介绍
临床前研究
临床研究
1
2
3
吡柔比星：最初的临床前研究发现
作者
Umezawa Dantchev Tsuruo Kunimoto Tanaka
年份
1979 1979 1982 1983 1983
N
56 32
既往化疗 (阿霉素)
38 (16) 9
ORR (%)
23 25
Scheithauer 1990
Lenk 1990 Dittrich 1989 Mathe 1986 Kerbrat 1988
71
14 19 32 37
30 (17)
14 NR 29 (16) (10)
31
21 47 28 43
吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线
4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者 血浆和组织细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度
吡柔比星醇 (血浆) 吡柔比星 (细胞) 阿霉素 (血浆) 阿霉素 (细胞) 吡柔比星 (血浆) 阿霉素醇 (血浆)
2000 1000
浓度 (ng/ml()
100
10
1 0 12 24 36 时间 (小时)
• 消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍3
• 有选择性作用于瘤细胞的作用1 • 人静注30mg/m2后血浆浓度迅速减少，6-8h后为11ng/ml左右1 • 6小时和9小时后代谢产物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度3 • 主要经胆道从粪便排出2
1. 依比路产品说明书. 2. 新编药物学第17版, 人民卫生出版社2011年1月第17版PP743. 3. Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
• • • •
2周期
有效
多西他赛：75mg/m2 表柔比星：70-80mg/m2 吡柔比星：50mg/m2 q21d×2-6周期
继续wenku.baidu.com化疗
手术
• 研究结果
N=160 中位年龄 (范围) (岁) 分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB ER&PR：+/DE/DP 47 (22-66) 17/62/43/18/20 102/58 N=160 完成周期数：2/3/4/5/6 接受手术 (%) 手术：保乳/改良根治术 DE/DP 48/81/23/2/6 100 27/133
BUN升高
Cr升高
12.7
12.7
2.4
3.1
0
0
0
0
10.7
9.9
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
研究结论
FPC方案安全，长期生存率优于FEC， 可推荐作为中国乳腺癌患者的术后辅助化疗方案
Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.
依比路（吡柔比星） 产品特性与重要临床研究
主要内容
药物介绍
临床前研究
临床研究
1
2
3
蒽环类抗肿瘤药物的发展简史
1950s
1960s
19601970s
1979
放线菌素D
柔红霉素/多柔比星
表柔比星 伊达比星
吡柔比星
首个证实有 抗肿瘤活性的 抗生素
多柔比星有效治疗 一系列实体瘤和 白血病，但心脏 毒性与脱发较明显
P值
NS NS 0.069
25.3 63.3 20.0
辅助：CPF vs. CEF – RFS的分层分析
• 每3周CPF方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗
P 年龄 年轻 年老 绝经前 绝经后 ≤2cm >2cm 0.748 0.388 0.332 0.811 0.646 0.604 0.953 0.297 0.289 0.763 0.872 0.447 0.520 0.926 0.961 0.489 0.562 HR 1.228 0.809 0.753 1.092 0.857 0.850 0.982 0.706 0.717 1.106 1.055 0.789 0.843 0.958 1.021 0.810 0.876 95% CI [0.551,2.291] [0.499,1.310] [0.425,1.336] [0.553,2.234] [0.444,1.656] [0.459,1.573] [0.532,1.810] [0.367,1.358] [0.388,1.325] [0.575,2.127] [0.548,2.034] [0.428,1.454] [0.502,1.417] [0.388,2.366] [0.451,2.310] [0.446,1.472] [0.561,1.369]
辅助：FPC vs. FEC – 不良事件
毒性 (%) 白细胞减少 血小板减少 恶心,呕吐 腹泻 便秘 口腔溃疡 脱发 ALT升高 AST升高 FPC 1级 8.9 13.7 8.2 9.2 12.0 11.3 11.6 11.3 11.3 2级 12.7 1.7 6.5 1.0 0.3 0.7 0.3 3.1 2.4 3级 16.4 1.4 7.9 4.8 0 0.7 0.3 1.0 1.4 4级 6.2 0.3 1.7 0.3 0 0 0 0.3 0 1级 6.6 11.6 7.7 8.8 9.1 8.5 8.5 10.5 10.5 2级 15.2 1.7 11.6 3.9 0.3 0.6 2.2 1.4 0.8 FEC 3级 20.7 3.9 18.5 2.5 0 0.6 2.2 1.4 0.8 4级 9.9 0.3 3.6 0.3 0 0 1.9 0 0
吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行 吡柔比星在日本的剂量通常为40mg/m2，在欧美的剂量通常为60-70mg/m2
Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.
主要发现
较阿霉素改善白血病疗效(老鼠模型)，急性心脏毒性更少 心脏毒性与脱发的发生率少于柔红霉素、多柔比星和表柔比 星 对白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和结肠腺癌38的作用与 多柔比星相当或更有效 吸收快速，并在细胞核聚集，抑制DNA合成 抑制DNA聚合酶的反应 (体外试验) 在弗兰德白血病细胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，与 细胞毒性相关
• 其他不良事件的总体发生率轻微
– 血小板减少
– 贫血 – 厌食
推荐的II期研究给药方案 35-50mg/m2 q3w
– 恶心
– 呕吐 – 脱发
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
吡柔比星：II期临床结果 – 乳腺癌
BC
Abe 1986 Kleeberg 1990
Tapiero
1984
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
主要内容
药物介绍
临床前研究
临床研究
1
2
3
吡柔比星：I期临床结果汇总
• 最大耐受剂量 55-66.6mg/m2 • 剂量限制性毒性：白细胞减少
– 发生时间：d14
– 缓解时间：治疗后21天
月经
肿瘤大小
淋巴结
阴性 阳性
阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 三阴性 Luminal A 全组
雌激素受体
孕激素受体
Her-2 亚型
Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.
CEF更好
0
0.5 1.0
1.5
2.0
CPF更好
辅助：CPF vs. CEF – RFS & OS (中位随访41个月)
O NH2
CH3 表柔比星 HO 分子式：C27H29NO11 分子量：579.98
O NH2
吡柔比星
分子式：C32H37NO12 分子量：664.10
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
吡柔比星的药理作用
• 半合成蒽环类抗癌药 • 进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间
辅助：FPC vs. FEC – OS (中位随访71个月)
1.00
0.75 0.50 0.25 FPC (n=322)：5年 88.7% FEC (n=363)：5年 85.7% P=0.6148 0 1000 2000 3000 时间 (天) 4000 5000
OS
0.00
Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.
Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.
FEC (n=363) 48 (25-65) 64/36 73/27 3/45/52 85/15 3.0 (0.5-7.0) 53/47
48 (26-77) 61/39 78/22 2/51/47 79/21 2.5 (0.5-6.0) 62/38
吡柔比星：相关研究介绍
• 乳腺癌 – 早期乳腺癌 • 辅助 • 新辅助
– 转移性乳腺癌
辅助：CPF vs. CEF
• 研究设计
CPF • 病理学诊断为非转移性 原发浸润性乳腺癌 • 未接受新辅助治疗 • ECOG PS1 手术后 R CEF
• • • • 环磷酰胺：500mg/m2 吡柔比星：40mg/m2 5-FU：500mg/m2 q3w×6
RFS
1.0 0.8 RFS OS 0.6 0.4 0.2 0 0 12 24 36 48 60 72 时间 (月) P=0.561 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 12 24 36 48 时间 (月) 60 72 P=0.783 CPF (n=233) CEF (n=623)
OS
CPF (n=233) CEF (n=623)
吡柔比星：相关研究介绍
• 乳腺癌 – 早期乳腺癌 • 辅助 • 新辅助
– 转移性乳腺癌
新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星
• 研究设计
手术 • II-III期乳腺癌 • 就诊前未接受过化疗、放疗 及内分泌治疗 • 排除合并心、脑血管、肝肾 和造血系统等严重疾病 • KPS70
无效
换方案
DE/DP
疗效与多柔 比星相似， 至少非劣效
阿霉素的 四氢吡喃 衍生物
Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.
吡柔比星的化学结构式
共同的母环
O O O O
OH CH3O O OH
O
CH3 多柔比星 分子式：C27H29O11N 分子量：579.98 HO
研究结论
每3周CPF的疗效与标准CEF相似， 可用于乳腺癌辅助治疗
Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.
辅助：FPC vs. FEC
• 研究设计
FPC • 术后病理学诊断为乳腺癌 • KPS70 • 肝肾、器官功能正常 • 无转移 R 主要终点：OS FEC
– 干扰转录过程 – 阻止mRNA合成 – 抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶II的活性 – 干扰DNA合成
• 因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进 入G1期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，具有较强的抗癌 活性。
依比路产品说明书
吡柔比星的药代动力学特点
• 静注后迅速吸收1，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素1 • 组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低1
• • • • • • • • 氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1 吡柔比星：40mg/m2，d1 环磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d×6 氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1 表柔比星：50mg/m2，d1 环磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d×6
• 基线特征
FPC (n=322) 中位年龄 (范围) (岁) 绝经：前/后 (%) 浸润性：导管癌/小叶癌 (%) 分级：I/II/III (%) 血管侵犯：+/- (%) 病理大小 (cm) 淋巴结：+/- (%)
• 环磷酰胺：500mg/m2 表柔比星：75-100mg/m2 • 5-FU：500mg/m2 • q3w×6
• 基线特征
CPF (n=233)
淋巴结阳性率 (%) ER阳性率 (%) HER2阳性率
Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.
CEF (n=623)
Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
48
60
72
主要内容
药物介绍
临床前研究
临床研究
1
2
3
吡柔比星：最初的临床前研究发现
作者
Umezawa Dantchev Tsuruo Kunimoto Tanaka
年份
1979 1979 1982 1983 1983
N
56 32
既往化疗 (阿霉素)
38 (16) 9
ORR (%)
23 25
Scheithauer 1990
Lenk 1990 Dittrich 1989 Mathe 1986 Kerbrat 1988
71
14 19 32 37
30 (17)
14 NR 29 (16) (10)
31
21 47 28 43
吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线
4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者 血浆和组织细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度
吡柔比星醇 (血浆) 吡柔比星 (细胞) 阿霉素 (血浆) 阿霉素 (细胞) 吡柔比星 (血浆) 阿霉素醇 (血浆)
2000 1000
浓度 (ng/ml()
100
10
1 0 12 24 36 时间 (小时)
• 消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍3
• 有选择性作用于瘤细胞的作用1 • 人静注30mg/m2后血浆浓度迅速减少，6-8h后为11ng/ml左右1 • 6小时和9小时后代谢产物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度3 • 主要经胆道从粪便排出2
1. 依比路产品说明书. 2. 新编药物学第17版, 人民卫生出版社2011年1月第17版PP743. 3. Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.
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2周期
有效
多西他赛：75mg/m2 表柔比星：70-80mg/m2 吡柔比星：50mg/m2 q21d×2-6周期
继续wenku.baidu.com化疗
手术
• 研究结果
N=160 中位年龄 (范围) (岁) 分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB ER&PR：+/DE/DP 47 (22-66) 17/62/43/18/20 102/58 N=160 完成周期数：2/3/4/5/6 接受手术 (%) 手术：保乳/改良根治术 DE/DP 48/81/23/2/6 100 27/133
BUN升高
Cr升高
12.7
12.7
2.4
3.1
0
0
0
0
10.7
9.9
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
研究结论
FPC方案安全，长期生存率优于FEC， 可推荐作为中国乳腺癌患者的术后辅助化疗方案
Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.
依比路（吡柔比星） 产品特性与重要临床研究
主要内容
药物介绍
临床前研究
临床研究
1
2
3
蒽环类抗肿瘤药物的发展简史
1950s
1960s
19601970s
1979
放线菌素D
柔红霉素/多柔比星
表柔比星 伊达比星
吡柔比星
首个证实有 抗肿瘤活性的 抗生素
多柔比星有效治疗 一系列实体瘤和 白血病，但心脏 毒性与脱发较明显