细胞衰老的遗传机制

P53
损伤积累学说 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ16
自由基学说
P21
线粒体DNA突变学说
端粒学说 MORF4
sirt家族
神经内分泌免疫调节学说
衰老相关基因---p16
1994年美国冷泉实验室Kamb等发现的 有人把它比作细胞周期中的刹车装置， 新抗癌基因 一旦失灵则会导致细胞恶性增殖，导致恶性 这是一种细胞周期中的基本基因，直 肿瘤发生.P16基因已经在肺癌、乳腺癌、脑 接参予细胞周期的调控，负调节细胞增殖 肿瘤、骨肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、肾癌、卵 及分裂，在人类50%肿瘤细胞株纯发现有纯 巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中发现纯合子缺失 合子缺失，突变，认为P16是比P53更重要 以及无义，错义及移码突变，表明P16基因以 的一种新型抗癌基因. 缺失，突变方式广泛参予肿瘤形成
衰老相关基因---p21
• p21 是细胞周期抑制子家族重要成员之一, 此家族还有p27 和p57。研究发现细胞周期 抑制子通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶 (CDKs) ,诱导细胞生长停滞。它们通常不 是单独发挥作用,而是几个基因共同调控信 号传导,构成不同的抑制细胞增殖周期的信 号通路。p53 等抑癌基因对细胞周期停滞 的诱导就是通过诱导表达p21 实现的。p21 诱导细胞衰老还可能与活性氧簇(ROS) 有 关。
P16基因
8.5kb，3个外显子和2个内含子
E1 内含子 E2 内含子 E3
转录翻译
16kDa的 蛋白质
P16蛋白：是作 用于细胞分裂周 期关键酶之一的 CDK4抑制因子， 它的缺失与大部 分肿瘤有关。
我国童坦君院士领导的研究团队发现p16在人 体细胞衰老过程中的表达持续增高，甚至较 年轻细胞高10-20倍。
• 综上所述,现有的对衰老相关基因的研究在细胞水 平基因的鉴定及其表达产物的功能方面已取得一 定成果。 • 通过对主导细胞衰老基因的调控, 为延缓衰老、 延长人类寿命的实践开拓了广阔前景。 • 研究细胞衰老有助于肿瘤治疗的研究。
• 随着研究的深入，细胞衰老的有关基因指 标及生物标记物将来可应用到临床作为肿 瘤的诊断及治疗标志物，为肿瘤防治、诊 断、预后和疗效预测等提供新的思路和方 法。所以，研究细胞衰老相关基因的作用 机制，具有很好的发展潜力
衰老相关基因---p53
• 如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足 人体抑癌基因 p53蛋白具有特异的转录激活作用。在DNA损 伤时，细胞的主要反应之一便是p53蛋白的增 • 够的时间使损伤DNA修复； 该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质， 加。 如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡; 命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起 如果p53基因的两个拷贝都发生了突变，对 P53蛋白主要集中于核仁区，能与DNA特异结 重要作用。 合，其活性受磷酸化调控。 • 细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。 正常P53的生物功能好似“基因组卫士 （guardian of the genome）”，在G1期 检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。
衰老相关基因---MORF4
• MORF4(mortality factor 4) 位于染色体 4q33-34.1 ,属于人体基因组中6 个MORF 相关基因(MRG) 家族。MORF4 可能通过负 性途径抑制了MRG15 的作用,使细胞增殖减 少而开始衰老。
衰老相关基因---Sirt基因家族
• Sirt1 通过抑制PPAR-γ，以及参与P53 和 FOXO3α信号通路可影响哺乳动物细胞的寿 命。 • 哺乳动物有7 个Sirt 基因，目前对Sirt1 研究得较多，Sirt2 与细胞分裂有关， Sirt3 是线粒体蛋白，其他几个Sirt 基因 的功能目前还不了解。
细胞器：核膜内陷， 线粒体老化，粗面内 质网量减少，溶酶体 老年斑：溶 活性降低
酶体活性降 低，对各种 外来物不能 及时消化分 解，使之蓄 积在细胞内， 形成衰老色 斑。
细胞 骨架 的改 变
细胞 衰老
关于细胞衰老的假说
遗传学说
衰老基因及衰老相关基因 抗衰老基因或长寿基因 代谢废物积累学说
细 胞 衰 老 的 假 说
细胞衰老的遗传机制
---制作人 郝美玲
细胞衰老的概念
• 是细胞内部结构的衰变而导致的细胞生理 功能出现衰退性 • 在正常情况下随着年龄的增加，机能减退， 内环境稳定性降低，细胞的生理功能减退 或是丧失，细胞趋向死亡，机体衰老死亡。 这是一个不可逆的过程。
细胞衰老的特征 细胞外基质大分子 交联增加 膜流动性减小，选 择透性降低，最后 细胞膜崩解 细胞水分减少， 体积缩小 细胞内生化 改变 致密体 的生成
P53与P21之间的关系
• p21是转录因子p53的下游产物，p53是著名的肿瘤 抑制因子，通过诱导细胞凋亡或生长停止，避免 细胞因为DNA的损伤而发生癌变。DNA的损伤会诱 导p53的表达。研究发现端粒的缩短（可视做DNA 的一种损伤）也会使细胞中的p53含量明显增加。 因此推测p53通过识别失去功能的端粒，继而诱导 p21的表达，抑制CDK（细胞周期重要调控因子— —cyclin依赖性的激酶）的活化，使得Rb不能被 磷酸化，E2F处于持续失活状态，最终引发细胞衰 老。实验证明在培养的人成纤维细胞接近衰老时， 确实表现出p53的活化。
导入
细胞衰老加快
抑制表达
细胞增殖力增强，增 强DNA损伤修复力与 减慢端粒缩短速度， 衰老表征延迟出现
检测P16基因的临床意义
• P16基因参予了各种组织的肿瘤形成.因此 检测P16基因的突变与缺失，是判断肿瘤的 性质及预后的一项重要指标. • P16基因是一个新发现的基因，它如何参予 肿瘤发生发展，以及与肿瘤的分期，分级 相关性如何目前尚不清楚.P16基因体积小， 只有P53的1/10，用于基因诊疗、更易操作， 对临床肿瘤治疗更具有现实意义，研究P16 基因正是目前及今后一段时期的热