细胞衰老理论

细胞衰老理论

*氧化功能损伤理论

细胞新陈代谢产生的活性氧类分子（ROSs）如超氧化物阴离子、过氧化氢和羟基化物等对细胞都有积累性损伤。大部分的活性氧类分子都产生于线粒体中，如携带编码抗氧化剂基因的转基因果蝇寿命更长。一般认为谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶SOD（SOD）可清除ROSs，但是在某些情况下经诱变的缺乏谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶（SOD）SOD1 SOD2和SOD3的鼠并没有明显的衰老现象出现，这些鼠中有些出现了严重的寿命缩短现象。超氧化物歧化酶是一种酶，它使两个超氧阴离子变成过氧化氢和氧气。最近发现缺少编码p66shc蛋白基因的鼠对一些产生氧化损伤的作用物有高度的抗性，这种鼠存活时间延长了30%。p66shc是p52shc/p46shc的异构体，是p52shc/p46shc选择性剪切形成的。p52shc/p46shc 是细胞质内的物质，参与细胞表面受体到Ras的促细胞分裂信号的传导。这些结果表明氧化损伤是引起细胞衰老和老化的一个重要因素。

*基因组不稳定理论

遗传基因改变的积累是衰老的原因，如点突变、DNA重复序列的丢失（核糖体DNA,、染色体缺失或重组）。事实上突变积累已在鼠中发现。在一些研究中，转基因的lacZ报告基因作为标记基因整合入质粒，这种转基因对肝脏（有丝分裂旺盛）的影响比对大脑（有丝分裂较慢）的影响要大，大部分的突变是基因的重组。对鼠的研究证实了DNA损伤对细胞老化的影响。XPD 基因的突变导致细胞的过早衰老和鼠寿命的缩短，这表明基因突变对细胞衰老有重要影响。XPD 基因编码DNA解旋酶，具有DNA修复和转录的功能。这种影响是否由DNA缺陷直接产生的还是由DNA缺陷间接引起的现在仍然不清楚。

出芽酵母出芽后母细胞出现老化，核糖体DNA改变，最初出现100-200个串联拷贝。在细胞生长期里核糖体DNA从染色体上脱离并保持染色体外的环状拷贝（染色体外的rDNA环，ECRs），这些拷贝大多分布在DNA复制后的母细胞中。ECRs数量增多，导致在rDNA转录处的核仁碎片出现。遗传学数据表明ECRs对酵母老化起重要作用。酵母细胞sgs1`基因的突变使ECRs更快地积累，导致细胞生命期的缩短。通过人为的遗传操作产生ECRs也可缩短细胞的生命期。sgs1基因编码DNA解旋酶（解开DNA双链）。人类与sgs1项对应的是Werner's综合征（WS）相关基因，WRN基因突变导致Werner's综合征，其症状与早衰相似。

*染色体外的基因组不稳定理论

线粒体DNA突变的积累可能导致衰老已经引起重视，线粒体DNA的突变率是核DNA突变率的10-20倍，这一事实证明了这种可能性。但是，已证实在人肌肉细胞中基因突变部分必须至少达到50-80%以上才能对细胞产生危害。随着年龄增长线粒体突变的多样性增加，并且个体细胞中DNA相当大一部分都有突变。另外，在线粒体DNA复制的调控区有高频的点突变发生。随年龄增长线粒体电子转运功能也逐渐衰退。骨骼肌纤维细胞缺乏细胞色素C氧化酶导致高水平的线粒体电子转运功能缺失。缺乏电子转运的功能导致一些次级效应，如自由基的积累。

*染色体末端的不完全复制

首次有文献资料证明细胞衰老发生的是染色体复制衰老理论：经过多次分裂后，大多数正常人体细胞其增殖能力逐渐下降。最近又研究表明人体细胞的复制衰老是由于端粒的缩短。端粒是染色体末端帽状重复的DNA序列，可防止染色体的融合并保证基因组的稳定性，是染色体的必须结构。端粒酶可将端粒的重复序列加到端粒末端，在缺少端粒酶的情况下，每一轮的DNA复制都留下50-200bp的未复制的DNA 3'末端。大多体细胞中缺乏端粒酶，DNA合成的这种特点导致细胞的复制衰老理论，当细胞具有一个或多个短的端粒时就导致它的衰老。

图10-1 老化的过程中端粒脱帽打开

在端粒末端的核蛋白结构可能形成一个保护帽，这一结构可能由T环(a)构成，它是由一条单链侵入端粒的双链上游区域并悬于双链上，这一结构可保护端粒结合蛋白如TRF1,TRF2和POT1。当细胞临近复制衰老时，端粒的双链部分缩短，悬于其上的单链被损坏（b）这样导致端粒帽的瓦解和端粒末端暴露。这时被DNA损坏机制察觉就会导致衰老程序的激活（c）。TERT端粒酶激活后，除了可保持所有端粒的长度，还可以防止悬于双链上的单链被降解来保护端粒帽，端粒酶以此来避免衰老的发生（d）。

*负面多效性假说（Pay Later 理论）

在生命的早期基因选择性表达是对自身健康有益的，但在生命后期却出现了有害性。随着年龄增长，机体的这种选择能力下降，导致有害的基因不能被选择掉。例如，一个有利于健康的基因在某人20岁达到生殖高峰时将被传给下一代。但是如果同一个基因在生命后期是有害基因，比如它使人在生命后期患癌症的危险增加，那么当他达到生殖低谷或不具有生殖能力的时候，这种选择性表达无力再把该基因选择掉。一些生物进化学家支持这一理论。

*错误积累理论

个体突变理论——一些突变使其功能丧失，最终导致个体死亡。

错误成灾理论——携带有错误的蛋白分子最终会被正确的拷贝清除并替代。但是如果涉及遗传装置的蛋白被错误合成，那么这个最初的错误就会在一串体系中产生错误的分子，这种错误分子会产生更多错误的蛋白。